Bula do Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida

Hipertensão arterial.

Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida é contraindicado em pacientes com:

• Hipersensibilidade ao bisoprolol, à hidroclorotiazida, outras tiazidas, sulfonamidas ou a qualquer dos excipientes;
• Insuficiência cardíaca aguda ou durante episódios de descompensação da insuficiência cardíaca que requeiram terapêutica inotrópica intravenosa;
• Choque cardiogênico;
• Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau (sem marca-passo);
• Síndrome do nó sinusal;
• Bloqueio sinoatrial;
• Bradicardia sintomática;
• Asma brônquica grave;
• Formas graves da Síndrome de Raynaud ou formas graves de doença arterial oclusiva periférica;
• Feocromocitoma não tratado;
• Insuficiência renal grave (clearance da creatinina < 30 mL/min);
• Insuficiência hepática grave;
• Acidose metabólica;
• Hipopotassemia refratária .

Este medicamento é contraindicado em crianças de qualquer faixa etária.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com algum líquido, pela manhã, com ou sem alimento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A dose inicial usual é de um comprimido de Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida 2,5/6,25 mg uma vez ao dia. Se o efeito anti-hipertensivo for insuficiente, pode-se aumentar a dose para um comprimido de Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida 5/6,25 mg uma vez ao dia.

Duração do tratamento

O tratamento com Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida é geralmente de longa duração. Recomenda-se a descontinuação gradativa do tratamento com bisoprolol, pois a interrupção abrupta do bisoprolol pode ocasionar deterioração aguda da condição do paciente, em particular naqueles com doença cardíaca isquêmica.

Doses perdidas

Caso uma tomada seja esquecida, esta deve ser realizada tão logo possível no mesmo dia. Caso contrário, tomar a próxima dose no dia seguinte, no horário habitual.

Uso em presença de insuficiência renal ou hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou insuficiência renal leve à moderada (clearance de creatinina > 30mL/min).

Uso em idosos

Normalmente não é necessário ajuste de dose em idosos.

Uso pediátrico

A experiência com Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida em uso pediátrico é limitada; desta forma, o emprego em crianças não pode ser recomendado.

Sintomas

Os sinais mais comuns esperados com uma superdose de betabloqueador são bradicardia, hipotensão, broncoespasmo, insuficiência cardíaca aguda e hipoglicemia. A experiência com superdose de bisoprolol é limitada, com apenas alguns casos tendo sido reportados.

Bradicardia e/ou hipotensão foram observadas. Todos os pacientes se recuperaram. Há uma ampla variação interindividual na sensibilidade a uma única dose alta de bisoprolol, e os pacientes com insuficiência cardíaca são provavelmente muito sensíveis.

O quadro clínico de superdose aguda ou crônica com hidroclorotiazida é caracterizado pela extensão da perda de fluidos e eletrólitos.

Os sinais mais comuns são:

• Vertigens, náusea, sonolência, hipovolemia, hipotensão e hipopotassemia.

Conduta

Em geral, se ocorrer superdose, recomenda-se descontinuação do tratamento com Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida e tratamento de suporte e sintomático.

Dados limitados sugerem que o bisoprolol é dificilmente dialisável. O grau em que a hidroclorotiazida é removida por hemodiálise não foi estabelecido.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Associações não recomendadas

• Lítio: Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida pode intensificar os efeitos cardiotóxico e neurotóxico do lítio através da redução da excreção do mesmo.
• Antagonistas de cálcio do tipo verapamil e, num menor grau, do tipo diltiazem: influência negativa na contratilidade e na condução atrioventricular. A administração intravenosa de verapamil em pacientes sob tratamento com betabloqueadores pode levar à hipotensão profunda e bloqueio atrioventricular.
• Agentes anti-hipertensivos com ação central (como clonidina, metildopa, moxonodina, rilmenidina): o uso concomitante pode levar a uma redução da frequência cardíaca e do débito cardíaco, assim como à vasodilatação. A retirada abrupta, especialmente se anterior à descontinuação do betabloqueador, pode aumentar o risco de “hipertensão de rebote”.

Associações a serem empregadas com cautela

• Antagonistas de cálcio do tipo di-hidropiridinas (como nifedipino, anlodipino): o uso concomitante pode aumentar o risco de hipotensão. Não se pode excluir um aumento do risco de deterioração da função de bombeamento ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca.
• Agentes anti-hipertensivos: o uso concomitante com medicamentos anti-hipertensivos, bem como com outros fármacos com potencial para redução da pressão arterial (como antidepressivos tricíclicos, barbitúricos, fenotiazinas), pode aumentar o risco de hipotensão.
• Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) (como captopril, enalapril), antagonistas de angiotensina II: risco de queda acentuada da pressão arterial e/ou insuficiência renal aguda durante o início de tratamento com inibidores da ECA em pacientes com depleção de sódio pré-existente (particularmente em pacientes com estenose da artéria renal). Caso a terapia diurética anterior tenha produzido depleção de sódio, deve-se interromper o diurético três dias antes de se iniciar o tratamento com inibidores da ECA ou iniciar o tratamento com inibidores da ECA em baixas doses.
• Antiarrítmicos classe I (como quinidina, disopiramida, lidocaína, fenitoína, flecainida, propafenona): o efeito sobre o tempo de condução atrioventricular pode ser potencializado e o efeito inotrópico negativo aumentado.
• Agentes antiarrítmicos classe III (como amiodarona): o efeito sobre o tempo de condução atrioventricular pode ser potencializado.
• Agentes antiarrítmicos que podem induzir torsade de pointes (Classe IA, como quinidina, hidroquinidina, disopiramida, e Classe III, como. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida): a hipopotassemia pode facilitar a ocorrência de torsade de pointes.
• Agentes não antiarrítmicos que podem induzir torsade de pointes (como astemizol, eritromicina iv, halofantrina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina): a hipopotassemia pode facilitar a ocorrência de torsade de pointes.
• Agentes parassimpatomiméticos: o uso concomitante pode aumentar o efeito sobre o tempo de condução atrioventricular e o risco de bradicardia.
• Betabloqueadores tópicos (como colírios para tratamento de glaucoma): podem aumentar os efeitos sistêmicos do bisoprolol.
• Insulina e antidiabéticos orais: aumento do efeito hipoglicemiante. O bloqueio dos beta-adrenoreceptores pode mascarar os sintomas de hipoglicemia.
• Anestésicos: atenuação da taquicardia reflexa e aumento do risco de hipotensão
• Glicosídeos cardíacos (digitálicos): aumento no tempo de condução atrioventricular, redução da freqüência cardíaca. Se ocorrer hipopotassemia e/ou hipomagnesemia durante o tratamento com Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida, o miocárdio pode demonstrar sensibilidade aumentada aos glicosídeos cardíacos, levando a um efeito aumentado e a eventos adversos dos glicosídeos.
• Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): podem reduzir o efeito hipotensor. Em pacientes que desenvolvem hipovolemia, a administração concomitante de AINEs pode desencadear insuficiência renal aguda.
• Agentes beta-simpatomiméticos como isoprenalina, dobutamina): a associação com o bisoprolol pode reduzir o efeito de ambos os fármacos.
• Agentes simpaticomiméticos que ativam adrenorreceptores alfa e beta (como norepinefrina, epinefrina): a associação de bisoprolol pode desmascarar os efeitos vasoconstritores mediados pelos alfa-adrenorreceptores destes medicamentos, ocasionando aumento da pressão arterial e exacerbação da claudicação intermitente. Tais interações são consideradas mais prováveis com betabloqueadores não seletivos.
• Medicamentos espoliadores de potássio (ex.: corticosteroides, ACTH-hormônio adrenocorticotrópico, carbenoxolona, anfotericina B, furosemida, laxantes): o uso concomitante pode resultar no aumento da perda de potássio.
• Metildopa: hemólise devido à formação de anticorpos para hidroclorotiazida foi descrita em casos isolados.
• Agentes redutores de ácido úrico: seus efeitos podem ser atenuados com administração concomitante de Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida.
• Colestiramina, colestipol: reduzem a absorção da hidroclorotiazida.

Associações a serem consideradas

• Mefloquina: aumento do risco de bradicardia.
• Inibidores de monoamina oxidase (exceto inibidores MAO-B): podem potencializar o efeito hipotensivo dos betabloqueadores, mas também o risco de crise hipertensiva.
• Corticosteroides: efeito anti-hipertensivo reduzido (retenção de água e sódio induzida por corticosteroides).
• Rifampicina: redução leve da meia-vida do bisoprolol possivelmente devida à indução de enzimas hepáticas que metabolizam o medicamento. Normalmente não há necessidade de ajuste da dose.
• Derivados da ergotamina: exacerbação dos distúrbios circulatórios periféricos.
• Salicilatos: na administração de altas doses de salicilatos, o efeito tóxico dos salicilatos no sistema nervoso central pode ser intensificado.

Resultados de Eficácia

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Os efeitos de bisoprolol e hidroclorotiazida foram aditivos no que diz respeito às reduções das pressões diastólica e sistólica.

A dose de hidroclorotiazida de 6,25 mg/dia produziu significativamente menos hipopotassemia e menores aumentos do ácido úrico que a dose de 25 mg/dia. A combinação de baixa dose de bisoprolol e hidroclorotiazida reduziu a pressão arterial diastólica a níveis inferiores a 90 mmHg em 61% dos pacientes e demonstrou um perfil de segurança comparável ao placebo.

Não foram observadas alterações significativas nos níveis de glicose, cálcio, colesterol ou triglicerídeos com bisoprolol, hidroclorotiazida ou a combinação dos dois fármacos.

Referência Bibliográfica:

A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Treatment with bisoprolol and hydrochlorothiazide. Frishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR, DeQuattro VL, Vlachakis ND, Mroczek WJ, Dukart G, Goldberg JD, Alemayehu D, Koury K. Arch Intern Med. 1994 Jul 11;154(13):1461-8.

Características Farmacológicas

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Hemifumarato de Bisoprolol + Hidroclorotiazida consiste na associação do bisoprolol, um betabloqueador beta-1 seletivo, com a hidroclorotiazida, um diurético tiazídico. Estudos clínicos demonstraram os efeitos anti-hipertensivos aditivos destes dois fármacos, bem como a eficácia da menor dose (2,5 mg / 6,25 mg) no tratamento da hipertensão de leve a moderada. Os efeitos farmacodinâmicos, incluindo hipopotassemia (hidroclorotiazida), bradicardia, astenia e cefaleia (bisoprolol) são dose-dependentes. A combinação dos dois fármacos objetiva reduzir estes efeitos.

Farmacodinâmica

Bisoprolol

O bisoprolol é um bloqueador adrenérgico beta-1 altamente seletivo sem atividade simpáticomimética intrínseca e sem atividade estabilizadora de membrana significativa. Assim como outros bloqueadores adrenérgicos beta-1, o mecanismo da ação anti-hipertensiva do bisoprolol ainda não foi completamente estabelecido. Entretanto, foi demonstrado que o bisoprolol produz redução marcante da renina plasmática e redução do ritmo cardíaco.

Hidroclorotiazida

Câncer de pele não-melanoma (CPNM)

• Com base nos dados disponíveis de estudos epidemiológicos, observou-se uma associação entre hidroclorotiazida e CPNM, dependente da dose cumulativa. Um estudo incluiu população constituída por 71.533 casos de pacientes com carcinoma basocelular (CBC) e por 8.629 casos de pacientes com carcinoma de células escamosas (CCE), em 1.430.833 e 172.462 controles, respetivamente, da população em estudo. Uma utilização elevada de hidroclorotiazida (≥50.000 mg cumulativos) foi associada a uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 1,29 (95 % IC: 1,23-1,35) para CBC e 3,98 (95 % IC: 3,68-4,31) para CCE.
• Observou-se uma clara relação da resposta à dose cumulativa para CBC e CCE. Outro estudo revelou uma possível associação entre CCE do lábio e a exposição à hidroclorotiazida: 633 casos de CCE de lábio foram identificados em 63.067 controles da população, com base numa estratégia de amostragem em função do risco. Foi demonstrada uma associação dose-resposta cumulativa com uma taxa de probabilidade (OR) ajustada de 2,1 (95 % IC: 1,7-2,6), aumentando OR para 3,9 (95 % IC: 3,0-4,9) para uma utilização elevada (25.000 mg de hidroclorotiazida) e para OR de 7,7 (95 % IC: 5,7-10,5) para a dose cumulativa mais elevada (aproximadamente.100.000 mg de hidroclorotiazida).

A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico com atividade anti-hipertensiva. Seu efeito diurético deve-se à inibição do transporte ativo de Na+ dos túbulos renais para o sangue, afetando a reabsorção de Na+.

Farmacocinética

Bisoprolol

Absorção

Tmax varia de 1-4 horas. A biodisponibilidade é elevada (88%), com efeito de primeira passagem hepático muito baixo. A absorção não é afetada pela presença de alimentos; A cinética é linear para doses de 5-40 mg.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de 30% e o volume de distribuição é elevado (aproximadamente 3 L/kg).

Biotransformação

40% da dose do bisoprolol é metabolizada no fígado. Os metabólitos são inativos.

Eliminação

A meia-vida de eliminação plasmática é de 11 horas. As depurações renal e hepática (clearance) são aproximadamente comparáveis e metade da dose (inalterada), assim como seus metabólitos, é excretada na urina. O clearance total é de aproximadamente 15 L/h.

Hidroclorotiazida

Absorção

A biodisponibilidade da hidroclorotiazida mostra variabilidade interindividual, variando de 60-80%. Tmax varia de 1,5-5 horas (média de aproximadamente 4 horas).

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de 40%.

Eliminação

A hidroclorotiazida não é metabolizada, sendo quase completamente eliminada na forma inalterada por filtração glomerular e secreção tubular ativa. A meia-vida terminal da hidroclorotiazida é de aproximadamente 8 horas. O clearance renal da hidroclorotiazida é reduzido e a meia-vida de eliminação prolongada em pacientes com insuficiência renal e/ou cardíaca. O mesmo se aplica aos pacientes idosos, os quais também demonstram um aumento na Cmax. A hidroclorotiazida atravessa a barreira hematoencefálica e é excretada no leite humano.

Dados de segurança pré-clínica

O bisoprolol e a hidroclorotiazida não demonstraram ser prejudiciais em humanos de acordo com os testes padrão de toxicidade pré-clínica (testes de toxicidade a longo prazo, de mutagenicidade, de genotoxicidade e de carcinogenicidade). Tal como outros betabloqueadores, o bisoprolol em doses elevadas demonstrou, em modelos animais, causar efeitos tóxicos na mãe (diminuição da ingestão de alimentos e aumento de peso corporal) e no embrião/feto (aumento da reabsorção tardia, diminuição do peso ao nascimento, atraso no desenvolvimento físico até ao fim do aleitamento). No entanto, tanto o bisoprolol como a hidroclorotiazida não foram teratogênicos. Não houve aumento na toxicidade quando ambos os fármacos foram dados em associação.

A ingestão com alimentos não prejudica a absorção do bisoprolol. O medicamento não deve ser tomado com bebidas alcoólicas.

• Bula do Profissional do Medicamento Biconcor^®.

Hipertensão, Hipertensão Arterial, Pressão Alta