Bula do Halaven

Halaven^® é um medicamento sob prescrição médica usado para tratar pessoas com:

Câncer de mama

• Que esteja localmente avançado;
• Que tenha se espalhado para outras partes do seu corpo;
• Que já receberam certos tipos de medicamentos anticâncer após seu câncer de mama ter se espalhado.

Sarcoma de tecidos moles

• Que não pode ser tratado com cirurgia ou que tenha se espalhado para outras partes do corpo;
• Tenham recebido tratamento com um certo tipo de medicamento anticâncer.

A eribulina inibe a fase de crescimento dos microtúbulos (uma estrutura da célula) levando ao bloqueio da divisão celular que por último provoca a morte da célula.

Até este momento, não há contraindicação descrita para este medicamento.

Crianças e adolescentes

Não administre este medicamento a crianças com idades compreendidas entre os 0 e os 18 anos de idade porque não tem efeito.

Halaven^® é injetado diretamente na sua veia.

Halaven^® é dado em “ciclos” de tratamento, com cada ciclo durando 21 dias.

Você receberá uma injeção uma vez a cada semana por duas semanas em uma fila (dia 1 e dia 8 de um ciclo de tratamento).

Seu médico pode precisar diminuir sua dose de Halaven^® ou alterar a frequência de recebimento, dependendo dos resultados do seu teste sanguíneo.

Halaven^® será administrado por um profissional de saúde qualificado sob a forma de uma injeção numa veia durante um período de 2 a 5 minutos. A dose que será administrada se baseia na sua área de superfície corporal (expressa em metros quadrados ou m² ) que é calculada a partir do seu peso e altura. A dose habitual de Halaven^® é de 1,23 mg/m² , mas esta pode ser ajustada pelo seu médico em função dos resultados das análises ao sangue ou de outros fatores. Para assegurar que a dose completa de Halaven^® é administrada, recomenda-se a irrigação da veia com uma solução de soro fisiológico após a administração de Halaven^®.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como este medicamento será administrado em um hospital ou clínica, por favor, preste atenção ao esquema semanal de doses. Se você pular uma dose ligue para seu médico imediatamente para remarcar sua próxima dose.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Seu médico deverá testar regularmente seu sangue para verificar as suas contagens sanguíneas antes de você receber cada dose de Halaven^®.

Halaven^® pode causar uma diminuição na contagem de células brancas do sangue (neutropenia).

Isto pode levar você a contrair infecções graves que podem levar à morte. Você pode precisar de tratamento em um hospital com medicamentos antibióticos.

Ligue para seu médico imediatamente se você desenvolver qualquer um destes sintomas de infecção enquanto estiver recebendo Halaven^®:

• Febre (temperatura acima de 38°C).
• Calafrios.
• Tosse.
• Queimação ou dor quando você urinar.

Halaven^® pode causar dormência, formigamento, ou queimação em suas mãos e pés (neuropatia). Diga a seu médico se você tiver quaisquer destes sintomas.

O que eu devo contar para meu médico antes de receber Halaven^®?

Antes de você receber Halaven^®, diga para seu médico se você:

• Tem problemas de fígado ou rins.
• Tem problemas do coração, incluindo um problema chamado “síndrome congênita do QT longo”.
• Está grávida ou planeja ficar grávida. Halaven^® pode causar dano ao seu feto. Converse com seu médico sobre os métodos de controle de natalidade para prevenir gravidez enquanto você receber Halaven^®. Diga a seu médico imediatamente se você ficar grávida enquanto estiver recebendo Halaven^®.
• Está amamentando ou planejando amamentar. Não se sabe se Halaven^® passa para seu leite. Você e seu médico devem decidir se você tomará Halaven^® ou amamentará. Você não deve fazer os dois.

Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe seu médico imediatamente em caso de suspeita de gravidez.

Halaven^® pode causar graves efeitos colaterais, incluindo:

• Halaven^® pode causar uma diminuição na contagem de células brancas do sangue (neutropenia). Isto pode fazer você contrair infecções graves que podem levar à morte. Você pode precisar de tratamento em um hospital com medicamentos antibióticos.

Ligue para seu médico imediatamente se você desenvolver qualquer um destes sintomas de infecção enquanto estiver recebendo Halaven^®:

• Febre (temperatura acima de 38°C).
• Calafrios.
• Tosse.
• Queimação ou dor quando você urinar.

Halaven^® pode causar dormência, formigamento, ou queimação em suas mãos e pés (neuropatia). Diga a seu médico se você tiver quaisquer destes sintomas.

Halaven^® pode causar alterações na sua frequência cardíaca (chamado prolongamento QTc). Isto pode causar batimentos cardíacos irregulares que podem levar você à morte. Seu médico decidirá se você vai precisar de monitoramento cardíaco (eletrocardiograma ou ECG), ou testes de sangue durante seu tratamento com Halaven^® para verificar este problema.

Os efeitos colaterais mais comuns de Halaven^® incluem:

• Contagem baixa de células brancas do sangue (neutropenia).
• Contagem baixa de células vermelhas do sangue (anemia).
• Fraqueza ou cansaço.
• Perda de cabelo.
• Náusea.
• Constipação.
• Dor de estômago.
• Febre.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu Serviço de Atendimento (SAC).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável 0,5mg/mL

Cartucho contendo 1 frasco de uso único de mesilato de eribulina para injeção, 1 mg/2 mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Halaven^® é uma solução límpida, incolor, estéril para administração intravenosa.

Cada frasco contém:

1 mg de mesilato de eribulina, equivalente a 0,88 mg de eribulina, como uma solução 0,5 mg/mL em etanol:água (5:95).

Superdose de Halaven^® foi relatada em aproximadamente 4 vezes a dose recomendada, que resultou em neutropenia de Grau 3 durando sete dias e uma reação de hipersensibilidade de Grau 3 durando apenas um dia.

Não existe antídoto conhecido para superdose de Halaven^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Conte para seu médico sobre todos os medicamentos que você toma, incluindo medicamentos de prescrição e não prescrição, vitaminas e suplementos herbais.

Saiba os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista dos seus medicamentos para mostrar ao seu médico ou farmacêutico quando você receber a prescrição de um novo medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

A eribulina é uma droga de administração IV, portanto, não existe interação eribulina-alimento.

Resultados de Eficácia

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Câncer de mama

A eficácia do mesilato de eribulina no câncer de mama é apoiada por dois estudos de Fase 2 de braço único em 403 pacientes e dois estudos comparativos de Fase 3 randomizados em 1864 pacientes.

Os 762 pacientes no estudo pivotal Fase 3 Embrace (estudo 305) tinham câncer de mama localmente recorrente ou metastático, e tinham recebido previamente pelo menos dois e no máximo cinco regimes quimioterápicos, incluindo uma antraciclina e um taxano (a menos que contraindicado). Os pacientes tinham que ter progredido dentro de 6 meses de seu último regime quimioterápico.

O status HER2 dos pacientes foi:

• 16,1% positivo, 74,2% negativo e 9,7% desconhecido, enquanto 18,9% dos pacientes eram triplo-negativo. Eles foram randomizados 2:1 para receber Mesilato de Eribulina, ou tratamento de escolha do médico (TPC - treatment of physician’s choice) que consistiu de 97% quimioterapia (26% vinorelbina, 18% gencitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% outra quimioterapia), e 3% terapia hormonal.

O estudo 305 atingiu seu desfecho primário com um resultado de sobrevida global que foi significativamente melhor estatisticamente no grupo eribulina comparado com o grupo TPC em 55% dos eventos. Este resultado foi consistente com aquele obtido por uma análise atualizada de sobrevida global feita em 77% dos eventos.

Figura 1. Estudo 305 – Análise Atualizada de Sobrevida Global (População Intenção de Tratar)

Parâmetro de Eficácia	Mesilato de Eribulina	TPC
Sobrevida Global	---
Número de eventos	365	203
Mediana (meses)	13,2	10,5
Taxa de Risco (95%)a	0,805 (0,677 - 0,958)
Valor-p Nominal (log-rank)	0,014b

^a (Dano proporcional Cox).
^b Estratificado por região geográfica, situação HER2/neu e terapia anterior com capecitabina.

Por revisão independente, a mediana da sobrevida livre de progressão foi de 3,7 meses para o grupo Mesilato de Eribulina, comparado com 2,2 meses para o grupo TPC (HR 0.865, 95% CI: 0.714, 1.048, p=0.137). A taxa de resposta objetiva pelo critério Recist foi 12,2% (IC 95%: 9,4% - 15,5%) por revisão independente para o grupo Mesilato de Eribulina, comparado com 4,7% (IC 95%: 2,3% - 8,4%) para o grupo TPC. A duração da resposta média por revisão independente foi de 4,2 meses ((95% IC: 3,8, 5,0 meses).

O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes refratários ao taxano e não-refratários ao taxano. Na atualização de sobrevida global, a taxa de risco para eribulina versus TPC foi 0,90 (IC 95%: 0,71 - 1,14) em favor da eribulina para pacientes refratários ao taxano e 0,73 (IC 95%%: 0,56 - 0,96) para pacientes não refratários ao taxano.

O efeito positivo na sobrevida global foi observado em ambos os grupos de pacientes:

• Aqueles não submetidos a tratamento prévio com capecitabina e aqueles pré-tratados com capecitabina. A análise atualizada de sobrevida global mostrou um benefício de sobrevida para o grupo eribulina comparado ao grupo TPC em ambos os pacientes pré-tratados com capecitabina com uma taxa de risco de 0,787 (IC 95%: 0,645 - 0,961), e para os pacientes não submetidos a tratamento prévio com capecitabina com uma taxa de risco de 0,865 (IC 95%: 0,606 - 1,233).

O segundo estudo Fase 3 (Estudo 301) em câncer de mama metastático de linha mais precoce, Estudo 301, foi um estudo aberto, randomizado, em pacientes (n=1102) com câncer de mama localmente avançado ou metastático para investigar a eficácia da monoterapia com Mesilato de Eribulina comparado à monoterapia com capecitabina em termos de sobrevida global e doença livre de progressão como pontos finais primários. Os pacientes tinham recebido previamente até três regimes quimioterápicos, incluindo uma antraciclina e um taxano, e um máximo de dois para doença avançada, com a porcentagem que recebeu 0, 1 ou 2 tratamentos quimioterápicos prévios para câncer de mama metastático sendo 20,0%, 52,0% ou 27,2% respectivamente.

O status HER2 dos pacientes foi:

• 15,3% positivo, 68,5% negativo e 16,2% desconhecido, enquanto 25,8% dos pacientes eram triplo negativos.

Figura 2 - Estudo 301 – Sobrevida Global (População Intenção para Tratar):

O resultado da análise de sobrevida livre de progressão, conduzida por revisão independente, entre a eribulina e a capecitabina foi similar, com medianas de 4,1 meses vs. 4,2 meses (taxa de risco 1,08; [IC 95%: 0,932 – 1,250]), respectivamente.

A taxa de resposta objetiva conduzida por revisão independente também se mostrou similar entre a eribulina e a capecitabina:

• 11,0% (IC 95%: 8,5 -13,9) no grupo eribulina, e 11,5% (IC 95%: 8,9 - 14,5) no grupo capecitabina. Terapêutica anti-HER2 concomitante não foi incluída no Estudo 305 e no Estudo 301.

A sobrevida global em pacientes HER2 negativo e pacientes HER2 positivo nos grupos eribulina e controle no Estudo 305 e Estudo 301 é mostrada abaixo:

Estudo 305 Sobrevida Global Atualizada População ITT Population:

Parâmetro de Eficácia	HER2 Negativo		HER2 Positivo
---	Mesilato de Eribulina (n = 373)	TPC (n = 192)	Mesilato de Eribulina (n = 83)	TPC(n = 40)
Número de eventos	285	151	66	37
Meses (mediana)	13,4	10,5	11,8	8,9
Razão de risco (95% CI)	0,849 (0,695, 1,036)		0,594 (0,389, 0,907)
Valor-p (log rank)	0,106		0,015

Estudo 301 Sobrevida Global Atualizada População ITT:

Parâmetro de Eficácia	HER2 Negativo		HER2 Positivo
---	Mesilato de Eribulina (n = 375)	Capecitabina (n = 380)	Mesilato de Eribulina (n = 86)	Capecitabina (n = 83)
Número de eventos	296	316	73	73
Meses (mediana)	15,9	13,5	14,3	17,1
Razão de risco (95% CI)	0,838 (0,715, 0,983)		0.965 (0,688, 1,355)
Valor-p (log rank)	0,030		0,837

Nota: Terapia anti-HER2 concomitante não foi incluída nos Estudos 305 e 301.

Sarcoma de tecidos moles

A eficácia do mesilato de eribulina em sarcoma é suportada por dois estudos de braço único Fase 2 (estudos 207 e 217) e 1 estudo randomizado Fase 3.

Os pacientes (n=452) no estudo pivotal Fase 3 de sarcoma (Estudo 309) tinham sarcoma de tecidos moles localmente recorrente ou metastático de 1 de 2 subtipos – leiomiossarcoma ou lipossarcoma. Os pacientes tinham recebido pelo menos 2 regimes quimioterápicos prévios, 1 dos quais tinha que ter sido uma antraciclina (a menos que contraindicado). Os pacientes tinham que ter progredido dentro de 6 meses do seu último regime quimioterápico. Eles foram randomizados 1:1 para receber mesilato de eribulina 1,4 mg/m² nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias ou dacarbazina 850 mg/m², 1000 mg/m² ou 1200 mg/m² (dose determinada pelo investigador antes da randomização), a cada 21 dias.

No Estudo 309, uma melhora estatisticamente significante na sobrevida global foi observada nos pacientes randomizados para o braço mesilato de eribulina comparado ao braço dacarbazina. Isto se traduziu em uma melhora de 2 meses na sobrevida global mediana (13,5 meses para pacientes tratados com eribulina vs. 11,5 meses para pacientes tratados com dacarbazina), com um HR de 0,768 (CI 0,618, 0,954) e um valor-p estatisticamente significante de 0,0169.

Figura 3 - Estudo 309 – Análise de Sobrevida Global (População Intenção de Tratar):

Os pontos finais secundários de sobrevida livre de progressão (2,6 meses mediana de cada braço, HR 0,877, p=0,229) e taxa de resposta global (3,9 % para pacientes tratados com eribulina vs. 4,9% para indivíduos tratados com dacarbazina) não mostraram diferenças significantes entre os dois grupos de tratamento.

O Estudo 207 foi um estudo Fase 2, multicêntrico, aberto, não randomizado para avaliar a eficácia e segurança de eribulina em 128 indivíduos com sarcoma de tecidos moles avançado que tinham falhado na quimioterapia padrão.

Indivíduos elegíveis foram aqueles com sarcoma de tecidos moles avançado ou metastático histologicamente confirmado e mensurável pelo critério RECIST das seguintes variantes:

• Leiomiosarcoma (LMS), sarcoma de tecidos moles adipocítico (ADI), sarcoma sinovial (SYN), ou outros tipos de sarcoma (OTH), com mais que um regime combinado prévio ou dois tratamentos com agentes citotóxicos únicos para doença metastática. Sobrevida livre de progressão foi avaliada ao final do estudo. No último acompanhamento, somente 1 indivíduo (no estrato LMS) na população EES foi observado estar livre de progressão. A sobrevida livre de progressão mediana (95% CI) foi similar para cada um dos quatro estratos (82 [44, 175] dias, 88 [69, 114] dias, 81 [43, 101] dias, e 72 [42, 87] dias para os estratos ADI, LMS, SYN, e OTH, respectivamente). Houve pouca diferença entre os estratos para a taxa de resposta global (3%, 5%, 5%, e 4% para os estratos ADI, LMS, SYN, e OTH, respectivamente).

O Estudo 217 foi um estudo Fase 2, aberto, multicêntrico avaliando a eficácia e segurança da eribulina em indivíduos Japoneses com sarcoma de tecidos moles avançado previamente tratados, um de dois grupos (ADI ou LMS), ou OTH (outros além de ADI ou LMS). A sobrevida livre de progressão mediana foi 4,07 meses (95% CI: 2,56, 5,55) na população geral. A taxa de resposta global (por avaliação por Comitê de Revisão Independente) foi 0% (0/51 indivíduos; 95% CI: 0,0, 7,0) no total.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O mesilato de eribulina é o primeiro da classe halicondrina B dos inibidores da dinâmica dos microtúbulos pertencente à classe de agentes antineoplásicos halicondrina. É um análogo sintético estruturalmente simplificado da halichondrina B, um produto natural isolado da esponja marinha Halicondria okadai.

A eribulina inibe a fase de crescimento dos microtúbulos sem afetar a fase de encurtamento e sequestra a tubulina em agregados não produtivos. A eribulina exerce seus efeitos via um mecanismo antimitótico baseado na tubulina levando ao bloqueio do ciclo celular G2/M, ruptura dos fusos mitóticos, e, por fim, morte celular por apoptose após bloqueio mitótico prolongado e irreversível. O mesilato de eribulina também afeta o microambiente do tumor e o fenótipo do tumor por mecanismos que não estão associados aos seus efeitos antimitóticos.

Esses efeitos adicionais da eribulina incluem:

• Remodelação da vasculatura tumoral em que os núcleos tumorais internos se tornam melhor perfundidos e menos hipóxicos, e;
• Promoção de diferenciação de processos celulares resultando em mudanças de fenótipos mais agressivos para menos agressivos, tanto via reversão da transição epitelial-mesenquimal (EMT) em carcinomas ou diferenciação tecido-específicas de sarcomas.

Farmacocinética

Distribuição

A farmacocinética da eribulina é linear com uma meia-vida de eliminação média de aproximadamente 40 horas, um volume de distribuição médio de 43 L/m2 a 114 L/m² e um clearance (depuração) médio de 1,16 L/hr/m² a 2,42 L/hr/m² sobre a faixa de dose de 0,25 mg/m² a 4,0 mg/m². A ligação da eribulina às proteínas plasmáticas humana em concentrações de 100 ng/mL a 1.000 ng/mL varia de 49% a 65%. A exposição à eribulina após múltiplas doses é comparável àquela posterior a uma dose única. Nenhum acúmulo de eribulina foi observado com a administração semanal.

Metabolismo

A eribulina inalterada foi a principal espécie circulante no plasma seguindo a administração de 14C-eribulina a pacientes. As concentrações de metabólito representaram <0,6% do composto parental, confirmando que não há metabólitos importantes da eribulina em humanos.

A metabolização da eribulina in vitro pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) é insignificante

Eliminação

A eribulina é eliminada inalterada, principalmente nas fezes. Após administração de ¹⁴C-eribulina a pacientes, aproximadamente 82% da dose foi eliminada nas fezes e 9% na urina. A eribulina inalterada correspondeu a aproximadamente 88% e 91% da dose nas fezes e urina, respectivamente.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da eribulina foi avaliada em um estudo Fase 1 em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B). Comparada a pacientes com função hepática normal, a exposição à eribulina aumentou 1,75 vezes e 2,79 vezes em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente.

A farmacocinética da eribulina foi avaliada no estudo de Fase 1 em pacientes com a função renal normal (CrCl: > 80 mL/min), com insuficiência renal moderada (CrCl: 30 - 50 mL/min) ou grave (CrCl: 15 - < 30 mL/min). O aumento da dose normalizada no Cmax foi de 1,31 vezes (IC 90%: 0,84 – 2,05) para insuficiência renal moderada e 2,02 vezes (IC 90%: 1,27 – 3,21) para insuficiência renal grave comparada a função renal normal. A insuficiência renal moderada e grave aumentou a média da dose normalizada pela AUC (0 – inf) 1,49 vezes (IC 90%: 0,9 – 2,45) comparada à função renal normal. A gravidade da insuficiência renal não teve efeito incremental na exposição da eribulina.

Efeitos de Idade, Sexo e Raça

Baseado na análise de farmacocinética da população com dados coletados de 340 pacientes, sexo, raça e idade não têm efeito clinicamente significante na farmacocinética de eribulina.

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito do Mesilato de Eribulina no intervalo QTc foi avaliado em um estudo dedicado ao QT, aberto, não controlado, multicêntrico, de braço único. Um total de 26 pacientes com tumores sólidos receberam 1,4 mg/m² de Mesilato de Eribulina nos Dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Um prolongamento atrasado do QTc foi observado no Dia 8, sem prolongamento observado no Dia 1. A alteração média máxima da linha de base para QTcF (95% do intervalo de confiança superior) foi 11,4 (19,5) ms.

Armazenar em temperatura ambiente (15° – 30° C). Não congelar. Armazenar os frascos em suas embalagens originais.

Prazo de validade: 24 meses.

Armazenar Halaven^® não diluído na seringa por até 4 horas em temperatura ambiente ou por até 24 horas sob refrigeração (2°- 8°C). Armazenar soluções diluídas de Halaven^® por até 4 horas em temperatura ambiente ou até 24 horas sob refrigeração.

Descartar porções não usadas do frasco.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Halaven^® é uma solução límpida, incolor, estéril para administração intravenosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.2576.0026.001-3

Farmacêutico Responsável:
Gladys Tiemi Morishita Silva
CRF/SP: 48.054

Fabricado por:
BSP Pharmaceuticals S.p.A.
Via Appia. Km 65.561, Latina, Itália

Embalado por:
Eisai Manufacturing Limited
Hertfordshire, Reino Unido

Importado e Distribuído por:
United Medical Ltda.
Av. dos Imarés, 401
São Paulo, SP, CEP 04085-000
CNPJ: 68.949.239/0001-46

SAC
0800-770-5180

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.