Bula do Hagivan

Hagivan é indicado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (OMS - grupo I) em pacientes com a classe funcional II, III e IV de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) para melhorar a capacidade física e diminuir a taxa de agravamento clínico.

Hagivan também é indicado para a redução do número de novas úlceras nos dedos (úlceras digitais), que muitas vezes surgem em pessoas com uma doença chamada esclerodermia.

Como o Hagivan funciona?

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O medicamento Hagivan é indicado para Hipertensão Arterial Pulmonar (aumento da pressão sanguínea nos vasos sanguíneos arteriais dos pulmões). Hagivan reduz a pressão arterial, dilatando os vasos sanguíneos arteriais. Hagivan também atua reduzindo o aparecimento de novas úlceras nos dedos (úlceras digitais), que muitas vezes surgem em pessoas com uma doença chamada esclerodermia.

Você não deve tomar Hagivan:

• Se você é alérgico (hipersensível) à bosentana ou qualquer componente da fórmula;
• Se você tiver problemas de fígado (esclarecer com o seu médico);
• Se estiver tomando ciclosporina A (usada após transplante de órgãos ou tratamento da psoríase);
• Se você estiver grávida;
• Se você é uma mulher em idade fértil que não usa métodos contraceptivos confiáveis (o uso de contraceptivos hormonais exclusivamente para a contracepção não é eficaz no tratamento com Hagivan).

Este medicamento é contraindicado para menores de 3 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral.

Hagivan deve ser tomado pela manhã e à noite, com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia do Hagivan

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O tratamento com Hagivan deve ser iniciado a uma dose de dois comprimidos de 62,5 mg por dia durante 4 semanas e dois comprimidos de 125 mg por dia como manutenção.

Para os pacientes pediátricos e pacientes com baixo peso corporal considerar a tabela de peso corporal x dose:

Peso Corporal	Dose Inicial (4 semanas)	Dose de Manutenção
10 ≤ x ≤ 20	31,25 mg (1 x dia)	31,25 mg (2 x dia)
20 < x ≤ 40	31,25 mg (2 x dia)	62,5 mg (2 x dia)
>40	62,5 mg (2 x dia)	125 mg (2 x dia)

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Hagivan?

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Se você esquecer de tomar Hagivan, tome a dose logo que se lembrar, e em seguida, continue a tomar os comprimidos subsequentes de acordo com a orientação inicial de seu médico. Não tome uma dose dupla para compensar os comprimidos que foram esquecidos. A interrupção súbita do tratamento com Hagivan pode resultar em agravamento dos sintomas. Não pare de tomar Hagivan a menos que seu médico tenha pedido. O seu médico pode pedir-lhe para reduzir a dose durante alguns dias antes de parar completamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O medicamento deve ser administrado por via oral.

Teste de gravidez para mulheres em idade fértil

Devido ao risco de falha na contracepção hormonal durante o tratamento com Hagivan e risco de grave e piora rápida da doença em pacientes com hipertensão arterial pulmonar, testes de gravidez mensais são recomendados antes e durante o tratamento com Hagivan.

Como todos os medicamentos, Hagivan pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas as apresentem.

Se você notar:

• Náuseas (vontade de vomitar);
• Vômitos;
• Febre (temperatura elevada);
• Dor no estômago (abdômen);
• Icterícia (amarelamento da pele ou branqueamento de seus olhos);
• Urina de cor escura;
• Coceira na pele;
• Letargia ou fadiga (cansaço ou exaustão incomum);
• Síndrome gripal (dor nas articulações e dor muscular com febre).

Consulte imediatamente o seu médico, pois isso pode estar relacionado com alterações da função hepática.

As reações adversas ao medicamento mais frequentemente relatadas (ocorrem em pelo menos 1% dos pacientes tratados com bosentana e com uma frequência de pelo menos 0,5% a mais do que com o placebo) são dor de cabeça (11,5% vs 9,8%) edema/retenção de líquidos (13,2% vs 10,9%), teste de função hepática (10,9% vs 4,6%) e anemia/diminuição da hemoglobina (9,9% vs 4,9%).

Estes efeitos secundários ocorrem em determinadas frequências, que são definidas como se segue:

• Muito comuns - afetam mais de 1 usuário em 10;
• Comuns - afetam 1 a 10 pacientes em cada 100;
• Pouco comuns - afetam 1 a 10 pacientes em 1000;
• Raros - afetam 1 a 10 pacientes em 10.000;
• Muito raros - afetam menos de 1 em 10.000.

Frequência dos Efeitos Adversos	Parâmetros
> 1/10 (> 10%)	Muito comum
≥ 1/100 até >1/10 (≥ 1% até 10%)	Comum (frequente)
> 1/1.000 até < 1/100 (≥ 0,1% até 1%)	Incomum (infrequente)
≥ 1/10.000 até <1,000 (≥ 0.01% até 0.1%)	Raro
< 1/10.000 (≤ 0.01%)	Muito raro

Quando bosentana foi administrado em estudos clínicos, as seguintes reações adversas ocorreram:

Reações adversas muito comuns

• Dor de cabeça;
• Testes da função hepática anormais;
• Edema (inchaço das pernas e tornozelos ou outros sinais de retenção de líquidos).

Reações adversas comuns

• Anemia (baixo número de células vermelhas do sangue) ou diminuição da hemoglobina;
• Aparência ruborizada;
• Reações de hipersensibilidade (incluindo inflamação da pele, prurido e exantema);
• Doença do refluxo gastroesofágico (refluxo ácido);
• Diarreia;
• Vermelhidão da pele.

As seguintes reações adversas ocorreram durante o uso com bosentana no mercado:

Comum

• Síncope (desmaio);
• Palpitações (batimento cardíaco rápido ou irregular);
• Pressão arterial baixa;
• Congestão nasal.

Incomum

• Trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas no sangue);
• Neutropenia/leucopenia (baixa contagem de células brancas do sangue);
• Testes de função hepática elevados com hepatite (inflamação do fígado) e/ou icterícia (amarelamento da pele ou branco dos olhos).

Raro

• Anafilaxia (reação alérgica geral), angioedema (inchaço, geralmente ao redor dos olhos, lábios, língua ou garganta);
• Cirrose hepática (scarning), insuficiência hepática (grave perturbação da função hepática);
• Anemia (número baixo de glóbulos vermelhos) ou diminuição da hemoglobina necessitando de transfusão de sangue.

Desconhecido (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Se qualquer uma dessas reações adversas se tornar mais grave ou se você detectar quaisquer reações adversas não mencionadas nesta bula ou sinais de reação alérgica (por exemplo: edema inflamatório da face ou língua, exantema, prurido), enquanto toma bosentana, ou se quaisquer reações adversas mencionadas acima lhe dizem respeito, por favor, consulte o seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez

Antes de iniciar o tratamento e a cada mês durante o tratamento com Hagivan, é necessário que o médico peça um exame de sangue para avaliar o funcionamento do fígado e se há anemia. Para as mulheres em idade fértil, um teste de gravidez também deve ser realizado.

Os médicos devem discutir com os seus pacientes a importância do monitoramento mensal de transaminases séricas e do teste de gravidez por sangue ou urina e sobre os cuidados para evitar a gravidez.

No caso de pacientes do sexo feminino, o médico deve orientar a escolha de um método de contracepção eficaz para prevenir a gravidez.

Pode-se recorrer à ajuda de ginecologistas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Informe o seu médico se ficar grávida ou pretende engravidar.

Você não deve tomar Hagivan se você está grávida e não deve engravidar durante o tratamento com bosentana. A possibilidade de que Hagivan seja perigoso para o feto não pode ser excluída.

Se você é uma mulher em idade fértil, o seu médico ou ginecologista irá recomendar métodos contraceptivos seguros durante o tratamento com Hagivan. Devido à possibilidade de Hagivan inativar os contraceptivos hormonais (por exemplo, por via oral, injetável, implante ou adesivos), este método contraceptivo por si só não é seguro. Portanto, se você estiver usando contraceptivos hormonais, você também deve usar um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo feminino, diafragma, esponja contraceptiva ou o seu parceiro também deve usar preservativos). Testes de gravidez mensais são recomendados enquanto estiver tomando Hagivan e apresentar potencial para engravidar.

Informe ao seu médico se estiver amamentando. Você vai ser aconselhada a interromper a amamentação se você estiver sendo tratada com Hagivan, uma vez que não se sabe se este medicamento passa para o leite materno de mulheres tratadas com bosentana.

Dirigir e operar máquinas

Os efeitos de Hagivan sobre a capacidade de dirigir e/ou operar máquinas não foram estudados, mas deve-se levar em conta que a tontura pode ocorrer com a administração de bosentana.

Apresentação

Embalagens contendo 60 comprimidos revestidos de 62,5 mg ou 125 mg.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 3 anos.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência. 

Composição

Cada comprimido revestido de 62,5 mg contém:

64,541 mg* de Bosentana monoidratada.

*Equivalente a 62,5 mg de bosentana.

Excipientes: amido, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, povidona, beenato de glicerila, estearato de magnésio e opadry amarelo.

Cada comprimido revestido de 125 mg contém:

129,082 mg* de Bosentana monoidratada.

*Equivalente a 125 mg de bosentana.

Excipientes: amido, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, povidona, beenato de glicerila, estearato de magnésio e opadry amarelo.

Se você tomar uma maior dose deste medicamento acidentalmente, deve procurar um médico ou centro de intoxicação imediatamente. O suporte médico imediato é fundamental para adultos e crianças, mesmo se os sinais e sintomas de intoxicação não estiverem presentes. Bosentana foi administrada como uma dose única de até 2400 mg em pacientes saudáveis e superior a 2000 mg por dia durante 2 meses em pacientes afetados por outras doenças diferentes de hipertensão arterial pulmonar. A reação adversa mais comum foi cefaleia (dor de cabeça), de intensidade leve a moderada.

A superdosagem maciça pode resultar em hipotensão pronunciada, exigindo um suporte cardiovascular ativo.

Nota: Hagivan não é removido por diálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É especialmente importante informar ao seu médico se você está tomando:

• Contraceptivos hormonais (uma vez que estes não são eficazes como único método contraceptivo quando você toma bosentana). O seu médico e/ou ginecologista estabelecerão a contracepção adequada para você;
• Glibenclamida (para a diabetes) (uma vez que esta combinação pode aumentar o risco de efeitos colaterais);
• Ciclosporina A (um medicamento utilizado depois de transplantes e para o tratamento de psoríase) ou qualquer outro medicamento utilizado para evitar a rejeição de órgãos transplantados (uma vez que estes medicamentos podem aumentar a concentração de bosentana no sangue);
• Fluconazol (para micose) (uma vez que este medicamento pode aumentar as concentrações de bosentana no sangue);
• Rifampicina (para a tuberculose) (uma vez que este medicamento pode reduzir a eficácia da bosentana);
• Medicamentos para o tratamento da infecção por HIV.

Hagivan não deve ser administrado concomitantemente com ciclosporina A. Uma vez que os contraceptivos hormonais não são eficazes como o único método contraceptivo quando se administra Hagivan, o seu médico e/ou ginecologista estabelecerão a contracepção adequada para você. Por favor, consulte o seu médico sobre interações medicamentosas com ciclosporina A, glibenclamida, varfarina, sinvastatina, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, ritonavir, voriconazol, contraceptivos hormonais, tacrolimus, sirolimus, rifampicina, epoprostenol, sildenafila, digoxina, nimodipina, losartana, lopinavir + ritonavir e medicamentos para o tratamento da infecção pelo HIV.

A ingestão concomitante de alimentos não interfere com a absorção de medicamentos.

Testes que seu médico pode pedir durante o tratamento

Alguns pacientes tratados com bosentana mostraram alterações nos testes de função hepática e anemia (baixo nível de hemoglobina).

Durante o tratamento com Hagivan, o seu médico irá agendar exames de sangue regulares para verificar a função hepática e alterações no nível de hemoglobina.

Exames de sangue para avaliar a função hepática

Estes exames serão realizados antes do início do tratamento com Hagivan e então, mensalmente, durante o tratamento com Hagivan. Após cada aumento da dose, um exame de sangue adicional deve ser realizado após 2 semanas.

Exame de sangue para avaliar a anemia

Estes testes serão realizados antes do início do tratamento com Hagivan e então, mensalmente, durante os primeiros 4 meses de tratamento. Após este período, estes testes deverão ser realizados trimestralmente. Se os resultados forem alterados, o seu médico pode reduzir a dose ou interromper o tratamento com Hagivan e realizar testes adicionais para encontrar a causa.

Para sua própria segurança, é muito importante que você faça exames de sangue para anemia e função hepática regularmente.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Você deve manter Hagivan à temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Os frascos de Hagivan têm dessecante com sílica gel, que não deve ser removido do frasco ou engolido.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

O prazo de validade está na embalagem externa do produto.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Hagivan 62,5 mg

É um comprimido redondo, de coloração amarela, biconvexo, revestido, apresentando a inscrição “III” em um lado e “A” na face oposta.

Hagivan 125 mg

É um comprimido em forma de cápsula, de coloração amarela, biconvexo, revestido, apresentando a inscrição “II7” em um lado e “A” na face oposta.

Se você notar qualquer alteração no aspecto do medicamento que ainda está dentro do período de validade, consulte o seu médico ou farmacêutico para saber se você pode usá-lo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS. nº 1.0492.0237

Farm. Resp.:
Luis Carlos de Oliveira
CRF-RJ nº 7796

Fabricado por:
Watson Pharma Private Limited.
Goa Índia.

Importado por:
Actavis Farmacêutica Ltda.
Rua Barão de Petrópolis 311
Rio de Janeiro RJ 20251-061
CNPJ 33.150.764/0001-12
Indústria Brasileira

Comercializado por:
Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.
Extrema MG

SAC
0800 970 8180

Venda sob prescrição médica.