Bula do Gonapeptyl Daily

Gonapeptyl^® Daily é destinado para uso em técnicas de reprodução assistida (FIV e/ou ICSI). Nestes procedimentos, a ocorrência da ovulação antes do previsto reduz a possibilidade de ocorrer a gestação.

Gonapeptyl^® Daily impede o aumento repentino de LH (que pode causar a liberação prematura de óvulos) prevenindo a ovulação prematura.

A triptorrelina, componente ativo do Gonapeptyl^® Daily, é uma substância sintética que possui função semelhante (análoga) ao hormônio natural de liberação de gonadotropina (GnRH). A injeção de Gonapeptyl^® Daily resulta inicialmente na estimulação da liberação de LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo estimulante) pela hipófise. O aumento dos níveis de LH e de FSH nas mulheres leva, a princípio, ao aumento da concentração de estrógeno (hormônio sexual feminino) no sangue. A administração contínua de agonista de GnRH resulta na inibição da hipófise em secretar LH e FSH, o que leva a queda na concentração de estradiol (hormônio sexual produzido pelos folículos ovarianos) no sangue.

Estes efeitos são reversíveis, isto é, o bloqueio deixa de existir se o medicamento for descontinuado.

O uso de Gonapeptyl^® Daily pode prevenir o aumento repentino de LH e desta forma prevenir a ovulação prematura.

Não use Gonapeptyl^® Daily se você:

• Apresentar alergia (hipersensibilidade) à triptorrelina, a qualquer outro componente da fórmula, ao hormônio liberador de gonatropina (GnRH) ou a outros análogos de GnRH (medicamentos similares ao Gonapeptyl^® Daily);
• Estiver grávida ou amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens. 

A primeira injeção deste medicamento deve ser feita sob supervisão médica.

Caso o seu médico tenha recomendado que você mesma administre as demais injeções do medicamento, siga corretamente as instruções que receber e considere os seguintes cuidados:

1. Remova a película de proteção da embalagem e retire a seringa do seu leito;
2. Mantenha a seringa com a ponta de proteção para cima;
3. Remova a ponta protetora;
4. Com cuidado e devagar, empurre o êmbolo até que a primeira gota apareça na ponta da agulha;
5. Faça a assepsia do local onde será feita a aplicação com um algodão ou gaze embebido em álcool;
6. Levante uma prega de pele da parede inferior do abdômen entre o polegar e o dedo indicador;
7. Insira toda a agulha e aperte o êmbolo da seringa lentamente para injetar todo o seu conteúdo líquido;
8. Retire a seringa com a agulha e libere a prega de pele abrindo os seus dedos;
9. É aconselhado variar o local da injeção;
10. Após a administração de Gonapeptyl^® Daily a seringa não deve ser reutilizada.

Gonapeptyl^® Daily 0,1 mg deve ser aplicado por via subcutânea e administrado uma vez ao dia na parte inferior do abdômen.

Após a primeira injeção, recomenda-se que a paciente permaneça sob supervisão médica por 30 minutos para garantir que não ocorra reação alérgica ou pseudorreação alérgica. As injeções podem ser administradas pela própria paciente contanto que a mesma esteja ciente dos sintomas que indicam hipersensibilidade, as consequências de tal reação e a necessidade de intervenção médica. O local de injeção deve variar para evitar a ocorrência de lipoatrofia (perda do tecido subcutâneo).

Para a indicação de tratamento de supressão dos níveis de gonadotropinas endógenas em medicina reprodutiva, deve-se aplicar Gonapeptyl^® Daily, por via subcutânea, na dose de 0,1 mg diária, cinco a sete dias antes da menstruação. É necessária a confirmação da supressão da hipófise (downregulation) através da mensuração dos níveis de estradiol circulantes.

A extensão da supressão na forma de hipogonadismo é determinada com base nos níveis de estrógenos circulantes. Quando os níveis de estradiol estiverem abaixo de 50 pg/mL, a estimulação com gonadotropinas exógenas (por exemplo, Menopur^®) pode ser iniciada.

Gonapeptyl^® Daily, por via subcutânea, na dose de 0,1 mg diária, deve continuar sendo aplicado, associado ao uso das gonadotropinas exógenas até que se obtenham três ou mais folículos maiores ou iguais a 17 mm de diâmetro.

Monitoramento terapêutico

Testes regulares de níveis hormonais incluindo estradiol e exames de ultrassom são aconselhados durante o tratamento de reprodução assistida. No caso de estimulação excessiva do ovário, a administração de gonadotropinas deve ser reduzida ou interrompida.

O limite máximo diário de administração é de 0,1 mg/dia em dose única ou a critério médico.

Interrupção do tratamento

Não interrompa o tratamento sem a orientação do seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso ocorra esquecimento de administração, entrar em contato com o médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Deve-se ter cautela quando Gonapeptyl^® Daily é administrado concomitantemente a medicamentos que afetam a secreção de gonadotropinas (LH e FSH) pela hipófise. O médico deverá monitorar a dosagem hormonal da paciente.

O uso de agonistas de GnRH pode causar uma redução de densidade óssea. Em homens, dados preliminares sugerem que o uso de biofosfonatos podem neutralizar efetivamente agonistas de GnRH induzindo perda mineral óssea. Cuidados especiais devem ser adotados para pacientes que apresentam fatores de risco para osteoporose (por exemplo: abuso crônico de álcool, tabagismo, terapia de longo prazo com medicamentos que reduzem a densidade mineral óssea, anticonvulsivantes ou corticoides, histórico familiar de osteoporose ou desnutrição).

Raramente, o tratamento com agonistas de GnRH pode revelar a presença prévia de um adenoma não diagnosticado das células da hipófise. Estas pacientes podem apresentar apoplexia da hipófise caracterizada por súbita dor de cabeça, vômitos, deficiência visual e oftalmoplegia.

Existe um risco aumentado de depressão em pacientes em tratamento com agonistas de GnRH, como a triptorrelina. Alterações de humor, incluindo depressão foram relatadas. As pacientes com depressão conhecida devem ser informadas e tratadas adequadamente conforme o surgimento dos monitoradas durante o tratamento.

Deve ser confirmado se a paciente potencialmente fértil não está grávida antes de iniciar o tratamento com Gonapeptyl^® Daily.

Redução da densidade óssea

O uso de agonistas de GnRH pode causar redução na densidade óssea em média 1% ao mês durante o período de tratamento de 6 meses. Cada 10% de redução na densidade óssea está associada a um aumento, de duas a três vezes, no risco de ocorrência de fraturas ósseas. Por essa razão, o tratamento sem terapia de reposição não deve exceder o período de 6 meses de duração. Na maioria das mulheres, é conhecido que a reposição da perda óssea decorrente do tratamento ocorre entre 6 – 9 meses após o seu término.

Não há dados específicos para pacientes com osteoporose ou com fatores de risco para osteoporose (por exemplo: abuso crônico de álcool, tabagismo, terapia de longo prazo com medicamentos que reduzem a densidade mineral óssea, como anticonvulsivantes ou corticoides, histórico familiar de osteoporose ou desnutrição, tal como anorexia nervosa). Uma vez que a redução da densidade óssea pode ser prejudicial a estas pacientes, o tratamento com triptorrelina pode ser avaliado individualmente de acordo com a paciente e deve ser iniciado apenas se os benefícios do tratamento sobrepuserem os riscos, após avaliação médica cuidadosa. Deve-se considerar, a critério médico, a adoção de medidas adicionais para inibir a perda mineral óssea.

Durante as técnicas de reprodução assistida

Maior cuidado (utilizando monitoramento clínico e ultrassonográfico) deve ser tomado aos primeiros sinais de estimulação ovariana, principalmente se a manifestação for induzida usando-se gonadotropinas exógenas. Sinais clínicos de estimulação ovariana moderada e grave incluem hipovolemia (diminuição do volume sanguíneo), taquicardia (aumento da frequência cardíaca), hipotensão (diminuição da pressão arterial), oligúria (diminuição do volume da urina), desidratação, ascite (acúmulo de líquido no abdômen), efusão pleural (líquido na pleura) e comprometimentos da função renal e da coagulação, o que, dependendo da gravidade, pode levar a hospitalização.

Recomenda-se o monitoramento por ultrassonografia, que deve ser realizada durante o período da gravidez (dentro das primeiras 4 semanas).

O uso de Técnicas de Reprodução Assistida (TRA) está associado ao aumento no risco de ocorrência de múltiplas gestações, abortos, gravidez ectópica (gravidez que ocorre fora do útero) e malformação congênita. Estes riscos também são possíveis quando Gonapeptyl^® Daily é utilizado como complemento na terapia de estimulação ovariana controlada, podendo também aumentar o risco de síndrome de estimulação ovariana - SHEO (resposta exagerada dos ovários formando múltiplos cistos ovarianos associados a certos sinais e sintomas) e de cistos ovarianos.

O recrutamento folicular induzido pelo uso gonadotropinas seguido de tratamento com agonistas de GnRH pode estar aumentado em uma minoria de pacientes predispostas, especialmente em casos de síndrome do ovário policístico.

Assim como outros análogos de GnRH, existem relatos de síndrome do ovário policístico associados com o uso de triptorrelina em combinação com gonadotropinas.

Síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO)

A SHEO é uma situação distinta do aumento ovariano não complicado. É uma síndrome que pode se manifestar com graus crescentes de severidade, compreendendo o aumento do ovário, dos níveis de esteroides sexuais no sangue e da permeabilidade vascular, que pode resultar no acúmulo de líquidos peritonial, pleural e raramente no pericárdio.

Os seguintes sintomas podem ser observados em casos severos de SHEO:

• Dor abdominal, distensão abdominal, alargamento ovariano severo, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais incluindo náusea, vômito e diarreia. A avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio hidro-eletrolítico, ascite, hemoperitôneo, derrame pleural, desconforto respiratório agudo e eventos tromboembólicos.

Resposta ovariana excessiva ao tratamento com gonadotropinas raramente origina uma SHEO, ao menos que o hCG seja administrado para induzir a ovulação. Portanto, em casos de SHEO é recomendado não administrar hCG e recomendar à paciente que não tenha relações sexuais ou utilize método contraceptivo de barreira durante pelo menos 4 dias. A SHEO pode progredir rapidamente (de 24 horas a alguns dias) para se tornar um evento clínico grave, portanto, as pacientes devem ser monitoradas por pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

A SHEO pode ser mais severa e prolongada se ocorrer gravidez. Na maioria dos casos, a SHEO ocorre depois de tratamentos hormonais descontinuados e atinge sua gravidade máxima por volta de 7 a 10 dias após o tratamento. Normalmente, a SHEO regride espontaneamente com o início da menstruação.

Se ocorrer SHEO severa, o tratamento com gonadotropina deve ser interrompido se estiver em andamento, caso persistir, a paciente deve ser hospitalizada e terapia específica para SHEO deve ser iniciada, por exemplo, com infusões intravenosas de soluções eletrolíticas ou de coloides e heparina.

Esta síndrome apresenta alta incidência em pacientes com ovário policístico.

O risco de SHEO é aumentado com o uso de agonistas de GnRH em combinação com gonatropinas.

Cistos ovarianos

Podem ocorrer cistos ovarianos durante a fase inicial do tratamento com o agonista do GnRH. Normalmente, os cistos são assintomáticos e não funcionais.

Fertilidade

Mulheres com potencial gravidez/contracepção em homens e mulheres

Com a exceção do uso de triptorrelina para tratamentos de infertilidade, métodos de contracepção nãohormonais devem ser utilizados durante a terapia até o retorno da menstruação.

Gravidez

Este medicamento está classificado na categoria D conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A triptorrelina não deve ser utilizada durante a gravidez porque o uso concomitante deste tipo de medicação (agonistas de GnRH) está associado a um risco teórico de abortamento ou anormalidades fetais. Dados limitados sobre uso de triptorrelina durante a gravidez não demonstram um risco aumentado de más-formações congênitas. No entanto, estudos de acompanhamento de longo prazo para avaliar o desenvolvimento são limitados. Dados de animais não indicam efeitos diretos ou indiretos com respeito à gravidez ou ao desenvolvimento pós-natal, porém há indícios de retardo no desenvolvimento do feto e do parto. Baseado em efeitos farmacológicos indesejáveis, problemas na gravidez e com o feto não podem ser excluídos, sendo assim, Gonapeptyl^® Daily não deve ser utilizado durante a gravidez.

Quando a triptorrelina é usada no tratamento de infertilidade, não há evidências clínicas que sugiram uma relação causal entre o seu uso e a ocorrência de anormalidades no desenvolvimento dos óvulos ou no desfecho da gravidez.

Caso a paciente fique grávida, o tratamento com Gonapeptyl^® Daily deve ser interrompido imediatamente.

Lactação

Não existem informações a respeito da excreção de triptorrelina no leite materno. Por conta do potencial de reações adversas pela triptorrelina em lactentes, a amamentação deve ser suspensa antes e durante seu uso.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de dirigir e de usar máquinas. No entanto, devido ao perfil farmacológico de Gonapeptyl^® Daily é provável que não ocorra nenhuma influência ou que esta seja insignificante na habilidade de dirigir e operar máquinas.

Como todo medicamento, Gonapeptyl^® Daily poderá causar eventos adversos, embora nem todas as pacientes apresentem queixas.

Os eventos adversos mais frequentemente relatados durante a fase inicial do tratamento foram dor de cabeça, eritema (vermelhidão) no local da injeção e cistos ovarianos. A formação de cistos ovarianos foi reportada durante a fase inicial do tratamento com Gonapeptyl^® Daily. Quando usado para o tratamento de infertilidade podem ser observadas síndrome da hiperestimulação ovariana, aumento dos ovários, dispneia (falta de ar), dores abdominais e pélvicas (na parte inferior do abdômen).

Não foram observadas reações anafiláticas (reações alérgicas sistêmicas graves) nos estudos clínicos, somente muito poucos casos de hipersensibilidade foram relatados no período pós-comercialização.

Se você mesma for administrar as injeções, deve estar ciente que podem ocorrer reações alérgicas (coceira, reação cutânea, febre).

Resumo das reações adversas de acordo com o Sistema de classificação por órgãos do MedDRA, baseado nas frequências de reações adversas relatadas em estudos clínicos com Gonapeptyl^® Daily em mulheres para downregulation e prevenção de picos prematuros de LH (N=2.155).

Reação Comum (≥1/100 a <1/10)

• Desordens do sistema nervoso: dor de cabeça.
• Desordens do sistema reprodutivo e mamário: ovário policístico*.
• Desordens gerais e nos locais de administração: eritema (vermelhidão) no local da injeção.

Reação Incomum (≥1/1000 até <1/100)

• Desordens do sistema imune: hipersensibilidade.
• Desordens psiquiátricas: humor alterado** e depressão**.
• Desordens vasculares: ondas de calor.
• Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais: dispneia.
• Desordens gastrointestinais: náusea e dor abdominal.
• Desordens da pele e do tecido subcutâneo: hiperidrose (transpiração aumentada) e erupção cutânea.
• Desordens musculoesqueléticas e de tecidos conectivos: dor músculo esquelética.
• Desordens do sistema reprodutivo e mamário: síndrome de hiperestimulação ovariana e dor na mama.
• Desordens gerais e nos locais de administração: dor e inflamação no local da injeção e fadiga.

Reação Rara (≥1/10.000 a <1/1.000)

• Desordens psiquiátricas: medo.
• Desordens da pele e do tecido subcutâneo: prurido (coceira) e bolha.
• Desordens do sistema reprodutivo e mamário: dores pélvicas e corrimento vaginal.
• Desordens gerais e nos locais de administração: descoloração e irritação no local de injeção e cisto.

Reação com frequência desconhecida***

• Desordens oculares: visão embaçada e deficiência visual.
• Desordens gastrointestinais: desconforto abdominal.
• Desordens da pele e do tecido subcutâneo: urticária e angioedema (inchaço sob a pele). Desordens do sistema reprodutivo e mamário: ovário aumentado.
• Desordens gerais e nos locais de administração: reações no local de injeção (HLT) ¹ .

* Cistos ovarianos podem ocorrer durante a fase inicial do tratamento com agonistas de GnRH. São geralmente assintomáticos e não funcionais.
** Essa frequência é baseada na periodicidade de efeitos comuns da classe de agonistas de GnRH.
*** As frequências destes eventos adversos não podem ser estimadas com os dados disponíveis.
¹ As reações no local de injeção com termo de alto nível (HLT) incluem várias reações no local de aplicação que foram relatadas pós comercialização na avaliação do acetato de triptorrelina.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

No caso das pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, a triptorrelina possui uma meia-vida média de 7 a 8 horas, comparada a 3 a 5 horas nas pacientes sadias. Estudos clínicos indicaram que o risco de acúmulo de triptorrelina é baixo nas pacientes com insuficiências hepática e renal graves. Apesar da exposição prolongada em pacientes com insuficiência renal e hepática grave, espera-se que a triptorrelina não esteja presente na circulação sanguínea no momento da transferência do embrião.

Solução injetável de 0,1 mg/mL

Embalagens contendo 7 seringas com 1 mL cada.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Cada 1 mL de solução injetável contém:

0,1 mg de triptorrelina (na forma de acetato de triptorrelina) (equivalente a 95,6 mcg de triptorrelina base livre).

Excipientes: cloreto de sódio, ácido acético glacial e água para injetáveis.

A superdosagem pode resultar na duração prolongada da ação. Em caso de superdosagem, o tratamento com Gonapeptyl^® Daily deve ser temporariamente interrompido.

Nenhuma reação adversa foi relatada decorrente de superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos formais de interações medicamentosas. Existe a possibilidade de interações medicamentosas com medicamentos comumente utilizados, incluindo fármacos que liberam histamina.

A administração de triptorrelina junto com outros medicamentos que afetam a secreção hipofisária de gonadotropinas deve ser realizada com precaução e recomenda-se o monitoramento dos níveis hormonais da paciente.

Gonapeptyl^® Daily não deve ser misturado a outros medicamentos, pois não foram realizados estudos de compatibilidade.

Interações com alimentos e álcool

Não há dados sobre a interação de Gonapeptyl^® Daily com alimentos e álcool.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Gonapeptyl^® Daily deve ser armazenado sob refrigeração, em temperatura entre 2°C e 8ºC. Armazenar na embalagem original. A seringa disponível deve ser armazenada na embalagem, protegida da luz e umidade.

Prazo de validade

Três anos a partir da data de fabricação impressa no rótulo e no cartucho do produto, nas condições acima mencionadas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após a administração da injeção, a seringa não deverá ser reutilizada.

Características do medicamento

Cada seringa possui solução injetável incolor e transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja segura a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

MS – 1.2876.0014

Farmacêutico Responsável:
Silvia Takahashi Viana
CRF/SP 38.932

Fabricado por:
Ferring GmbH
Kiel, Alemanha

Embalado por:
Ferring International Center SA – FICSA
St. Prex, Suíça
Ou
Ferring Léciva SA - FLAS
Vestec U Prahy, República Tcheca

Importado por:
Laboratórios Ferring Ltda.
Praça São Marcos, 624
05455-050 - São Paulo – SP
CNPJ: 74.232.034/0001-48

SAC
0800 772 4656

Venda sob prescrição médica.