Bula do Glypressin

Glypressin^® e Glypressin^® Pronto para Uso estão destinados ao tratamento de urgência decorrente de sangramento das varizes esofágicas (hemorragia digestiva alta varicosa) e ao tratamento da síndrome hepatorrenal tipo 1 (SHR-1, insuficiência renal aguda em pacientes com cirrose avançada e ascite).

Glypressin^® e Glypressin^® Pronto para Uso são medicamentos semelhantes à vasopressina (um hormônio natural do corpo) que devem ser administrados pela veia do paciente. Agem na diminuição da pressão sanguínea portal (veias do fígado) nos pacientes que apresentam hipertensão portal. Esta redução ocorre devido a uma vasoconstrição (redução do calibre dos vasos sanguíneos por contração da musculatura dos mesmos) no território esplâncnico (região das vísceras).

Sua presença no sangue é detectável em 30 min., e o seu efeito máximo ocorre entre 60 e 120 min. após a sua aplicação.

Glypressin^® e Glypressin^® Pronto para Uso não devem ser utilizados nos seguintes casos:

• Gravidez;
• Hipersensibilidade (alergia) à terlipressina ou a algum outo componente da fórmula;
• Em pacientes em choque séptico com baixo débito cardíaco;
• Em pacientes que apresentaram doença cardiovascular isquêmica (como, por exemplo, infarto do coração, derrame) dentro dos últimos 3 meses.

A terlipressina pode causar abortos espontâneos (causa contrações uterinas, aumenta a pressão intrauterina e pode diminuir o fluxo sanguíneo uterino). Este medicamento pode apresentar efeitos nocivos à gravidez e ao feto. Tem sido relatada malformação do feto nos estudos em coelhas e, portanto, não pode ser excluída a possibilidade de malformações em humanos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação.

Para Glypressin^®:

1. Abra a ampola do diluente.
2. Com o auxílio de uma agulha e seringa esterilizada aspire todo o conteúdo (5 mL) e transfira para o frasco com o pó liofilizado de Glypressin^®.

A concentração de Glypressin^® após a reconstituição com a ampola de diluente é de 0,2 mg de acetato de terlipressina / mL e o volume final da solução reconstituída é de cerca de 5 mL.

A reconstituição deve ser feita utilizando o líquido diluente que acompanha a embalagem.

Pode-se realizar uma diluição adicional de até 10 mL com solução de cloreto de sódio isotônica estéril.

Para evitar necrose no local da injeção, Glypressin^® deve ser administrado por via intravenosa.

Glypressin^® não deve ser administrado por bomba de infusão.

Para Glypressin^® Pronto para Uso

Glypressin^® Pronto para Uso deve ser inspecionado visualmente antes da administração, para detectar se existe qualquer variação do aspecto físico.

A administração deve ser realizada pela via intravenosa.

Glypressin^® Pronto para Uso não deve ser administrado por bomba de infusão.

Posologia do Glypressin

Para o tratamento de urgência da hemorragia digestiva por varizes esofágicas

Inicialmente uma dose intravenosa por injeção em bolus de 1,0 a 2,0 mg de Glypressin^® é administrada lentamente e com o controle da pressão sanguínea e da frequência cardíaca.

A dose de manutenção é de 1,0 a 2,0 mg de Glypressin^®, de acordo com a variação do peso do paciente:

• 1,0 mg de Glypressin^® para pacientes com até 50 kg; 1,5 mg para pacientes entre 50 e 70 kg ou 2,0 mg para pacientes com mais de 70 kg.

O valor padrão da dose diária máxima de Glypressin^® é de 120 a 150 mcg/kg do peso corpóreo.

Para uma pessoa adulta de 70 kg de peso corpóreo, isto corresponde a uma dose de 8 a 9 frascos por dia, para ser administrada em intervalos de 4 horas.

O tratamento é mantido até que o sangramento tenha sido controlado por 24 h e a duração do tratamento poderá estender-se por 2 a 3 dias, se necessário.

Para o tratamento de urgência da síndrome hepatorrenal

Antes de iniciar o tratamento com Glypressin^® assegurar-se que a insuficiência renal aguda do paciente é devido à falência renal funcional e que o paciente não responde a um tratamento de reposição de volume plasmático apropriado.

Injeção em bolus de 0,5 a 2,0 mg de Glypressin® a cada 4 h, administrada por via intravenosa em velocidade lenta.

A suspensão do uso de Glypressin^® pode ser considerada se, ao final de 3 dias de tratamento, não ocorrer a diminuição da creatinina sérica (um componente da urina presente no sangue). Para as demais situações, o tratamento com Glypressin^® deverá continuar até obtenção da creatinina sérica inferior a 133 mcmol/L (< 1,5 mg/dL) ou de uma diminuição de pelo menos 30 % da creatinina sérica em relação ao valor medido no momento do diagnóstico da SHR-1. Em média, o tratamento tem a duração de 10 dias.

Estudos clínicos comprovaram que o tratamento da SHR-1 possui uma resposta mais adequada quando Glypressin^® é administrado concomitantemente com a albumina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Glypressin^® e Glypressin^® Pronto para Uso serão administrados por um profissional de saúde, portanto, acredita-se que não ocorra esquecimento da administração. Se ocorrer qualquer falha na administração, comunique imediatamente o profissional de saúde responsável pelo seu tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Apenas para a SHR-1

Antes do tratamento da síndrome hepatorrenal

O médico deve assegurar-se que a insuficiência renal aguda do paciente é devida à falência renal funcional e que o paciente não responde ao tratamento de reposição de volume plasmático apropriado.

Insuficiência renal

O acetato de terlipressina deve ser evitado em pacientes com disfunção renal avançada, por exemplo, creatinina basal no soro ≥ 442 mcmol/L (5,0 mg/dL), o uso de acetato de terlipressina para o tratamento de SHR-1 deve ser feito quando for avaliado pelo médico assistente que o benefício sobrepõe os riscos.

Redução da eficácia na reversão da SHR-1, aumento do risco de eventos adversos e aumento da mortalidade nesse grupo de pacientes foram observados em estudos clínicos.

Insuficiência hepática

O acetato de terlipressina deve ser evitado em pacientes com doenças hepáticas graves definidas como casos agudos em doença hepática crônica (ACLF – Acute on Chronic Liver Failure) grau 3 e/ou escore de modelo de estágio final de doença hepática (MELD – Model for End-stage Liver Disease) ≥ 39, o uso de acetato de terlipressina para o tratamento da SHR-1 deve ser feito quando for avaliado pelo médico assistente que o benefício sobrepõe os riscos. Redução da eficácia na reversão da SHR-1, aumento do risco de falência respiratória, e aumento da mortalidade nos pacientes deste grupo foram observados em estudos clínicos.

Eventos respiratórios

Casos fatais de insuficiência respiratória, incluindo insuficiência respiratória devido ao excesso de fluido, foram relatados em pacientes tratados com acetato de terlipressina para a SHR-1.Pacientes com novos episódios de dificuldade respiratória ou piora da doença respiratória devem ser estabilizados antes de receber a primeira dose de acetato de terlipressina.

Deve-se tomar cuidado quando o acetato de terlipressina for administrado com a albumina humana como parte do tratamento padrão da SHR-1. No caso de sinais ou sintomas de insuficiência respiratória ou excesso de fluidos, a redução da dose de albumina humana deve ser considerada. Se os sintomas forem graves ou não resolvidos, o tratamento com acetato de terlipressina deve ser descontinuado.

Sepse/Choque séptico

Casos de sepse/choque séptico, incluindo casos fatais, foram relatados em pacientes com SHR-1. A associação causal com acetato de terlipressina não foi estabelecida. Pacientes devem ser monitorados diariamente para qualquer sinal ou sintoma sugestivo de infecção.

Para todas as indicações

Monitoramento durante o tratamento

Durante o tratamento, a pressão sanguínea, ECG (eletrocardiograma) ou frequência cardíaca, saturação de oxigênio e o balanço de líquidos, incluindo os níveis de sódio e potássio, devem ser monitorados.

Pacientes com doenças cardiovasculares e pulmonares

Deve-se ter um cuidado particular em pacientes com doenças cardiovasculares, cardiovasculares isquêmicas pulmonares, pois a terlipressina pode induzir isquemia e congestão pulmonar vascular.

Também deve-se tomar cuidado no tratamento de pacientes que possuem pressão alta.

Pacientes com choque séptico

Em pacientes com choque séptico com baixo débito cardíaco, o acetato de terlipressina não deve ser utilizado.

Reação no local da aplicação

Para evitar a necrose no local da injeção, deve-se administrar por via intravenosa.

Necrose tecidual

Durante a experiência pós-mercado com acetato de terlipressina, vários casos de isquemia cutânea e necrose não relacionada ao local de aplicação foram relatados. Pacientes com diabetes mellitus e obesidade parecem ter maior tendência a esta reação. Logo, deve-se ter atenção ao administrar acetato de terlipressina nestes pacientes.

Torção de Pontas

Durante os ensaios clínicos e experiência pós-comercialização, foram notificados vários casos de prolongamento do intervalo QT (no eletrocardiograma) e arritmias ventriculares, incluindo Torção de Pontas.

Na maioria dos casos, os pacientes apresentaram fatores predisponentes, como prolongamento basal do intervalo QT, anormalidades eletrolíticas (potássio baixo, magnésio baixo) ou medicamentos com efeito concomitante no prolongamento QT. Portanto, deve-se ter extremo cuidado no uso de terlipressina em pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT, anormalidades eletrolíticas ou medicamentos concomitantes que podem prolongar o intervalo QT.

Crianças e idosos

Deve-se ter cautela no tratamento de crianças e idosos, visto que a experiência nesse grupo é limitada.

Não há dados disponíveis a respeito de doses recomendadas para população idosa e/ou pediátrica.

Fertilidade

Não existem dados em humanos disponíveis sobre os efeitos da terlipressina na fertilidade. Estudos em animais não indicam efeitos nocivos da terlipressina na fertilidade masculina.

Estudos em coelhas demonstraram a ocorrência de abortos espontâneos e malformação após o tratamento com Glypressin^® ou Glypressin^® Pronto para Uso.

Qualquer informação sobre a transferência de Glypressin^® e Glypressin^® Pronto para Uso para o leite materno é insuficiente, embora a possibilidade de aleitamento materno seja pouco provável em vista da condição médica da paciente.

A excreção pelo leite ainda não foi estudada em animais, porém não se pode excluir a possibilidade de risco para a criança amamentada. A decisão de continuar/descontinuar a amamentação ou continuar/descontinuar o tratamento com Glypressin^® ou Glypressin^® Pronto para Uso deve ser tomada analisando o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mãe.

Atenção: Uma ampola de Glypressin^® Pronto para Uso contém 30,7 mg de sódio, equivalente a 1,5% do consumo diário máximo recomendado pela OMS (2 g de sódio por adulto). Isso deve ser levado em consideração para pacientes em dietas com restrição de sódio (sal).

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não foram feitos estudos para avaliar a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Em razão das condições médicas do paciente, acredita-se que o mesmo não tenha condições de dirigir veículos e operar máquinas.

Os efeitos adversos muito frequentemente reportados nos estudos clínicos são, aumento na pressão arterial, dor abdominal, náusea, diarreia, palidez, dispnéia (falta de ar) (para SHR-1), insuficiência respiratória (para SHR-1), vômitos, dor de cabeça e bradicardia.

O efeito antidiurético da terlipressina pode causar hiponatremia (sódio baixo), a não ser que o balanço de fluidos seja controlado.

Lista de Eventos Adversos

Algumas reações podem aparecer duas vezes na tabela, já que as frequências estimadas podem se diferenciar entre as indicações.

Classificação Sistema Órgão – MedDRA

• Muito Comum (≥1/10);
• Comum (>1/100 e ≤1/10);
• Incomum (>1/1.000 e ≤1/100);
• Frequência desconhecida^a.

Infecções e Infestações

• Comum: sepse/ choque séptico^b,c.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais

• Comum: hiponatremia.

Distúrbios do Sistema Nervoso

• Muito Comum: dor de cabeça.

Distúrbios Cardíacos

• Muito Comum: bradicardia;
• Comum: dor no peito, fibrilação atrial, extra-sístole ventricular^d , taquicardia, infarto do miocárdio, torção de pontas, falência cardíaca.

Distúrbios Vasculares

• Muito Comum: palidez, vasoconstrição, hipertensão, isquemia periférica;
• Comum: cianose e onda de calor.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e no Mediastino

• Muito Comum: rubor, falência respiratória^b , dispneia^b; 
• Comum: dificuldade respiratória^b , edema pulmonar^b e dispneia^e;
• Incomum: dificuldade respiratória^e , falência respiratória^e e edema pulmonar^e .

Distúrbios Gastrointestinais

• Muito Comum: dor abdominal, diarreia;
• Comum: náusea, vômito, isquemia intestinal.

Distúrbios Cutâneos e Subcutâneos

• Comum: necrose epitelial;
• Incomum: necrose epitelial (não relacionada ao local de aplicação)^c,d .

Condições de Gravidez, Puerpério e Perinatal

• Comum: hipertonia uterina, isquemia uterina.

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas

• Frequência desconhecida: isquemia uterina.

Distúrbios Gerais e Condições em Local de administração

• Muito Comum: eventos adversos no local de administração;
• Comum: necrose no local da injeção, dor no peito.

^a Frequências desses eventos adversos não podem ser estimadas com os dados disponíveis.
^b Aplicável para SHR-1. Frequências e cálculos são baseados nas informações de segurança de estudos clínicos e referências literárias.
^c Veja item de interação medicamentosa para mais informações.
^d Reações adversas pós-comercialização são apresesentdas por categoria de frequencia com base em frequencia teórica calculada se não foi observada em estudos clínicos.
^e Aplicável para hemorragia de varizes esofágicas.

Descrição de reações adversas selecionadas

Segurança relacionada ao método de administração

Baseado nos resultados de um estudo dedicado randomizado controlado, a administração de terlipressina como infusão contínua IV pode estar associada a taxas mais baixas de eventos adversos graves do que a administração IV em bolus.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Glypressin^®

Solução injetável de 1 mg de acetato de terlipressina disponível em embalagens com 1 frasco-ampola de pó liofilizado e 1 ampola com diluente de 5 mL.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Glypressin^® Pronto para Uso

Solução injetável de 0,12 mg/mL de acetato de terlipressina disponível em embalagem com 1 ampola com 8,5 mL de solução.

Via intravenosa.

Uso adulto.

Glypressin^®

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém:

1,0 mg de acetato de terlipressina (equivalente a 0,86 mg de terlipressina).

Excipientes: manitol e ácido clorídrico.

Cada ampola de diluente de 5 mL contém cloreto de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

A concentração da solução reconstituída de Glypressin^® é 0,2 mg/mL.

Glypressin^® Pronto para Uso

Cada mL de solução injetável contém:

0,12 mg de acetato de terlipressina (equivalente a 0,1 mg de terlipressina base livre).

Excipientes: cloreto de sódio, ácido acético, acetato de sódio triidratado e água para injetáveis.

Cada ampola de 8,5 mL contém 1 mg de acetato de terlipressina (equivalente a 0,85 mg de terlipressina).

A dose recomendada de Glypressin^® e Glypressin^® Pronto para Uso para a população de paciente específica não deve ser excedida, com riscos sérios de efeitos adversos circulatórios, que dependem da dose.

Pacientes que possuam hipertensão conhecida que apresentarem pressão sanguínea elevada podem tê-la controlada com a administração de 150 mcg de clonidina intravenosa.

Bradicardias que requerem tratamento devem ser manejadas com atropina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O tratamento concomitante com medicamentos que são conhecidos por reduzirem o batimento cardíaco (indutores de bradicardia) como, por exemplo, propofol e sufentanil, poderá causar bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) severa e diminuição do débito cardíaco.

O efeito hipotensor dos betabloqueadores não seletivos sobre a veia porta (veia do fígado) é aumentado pela terlipressina.

Informe imediatamente o seu médico se você tomar algum dos seguintes medicamentos:

Medicamentos que posam desencadear batimentos cardíacos irregulares (arritmia), como os seguintes:

• Medicamentos antiarrítmicos conhecidos como Classe IA (quinidina, procainamida, disopiramida) e Classe III (amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida);
• Eritromicina (antibiótico);
• Anti-histamínicos (usados principalmente para tratar alergias, mas também encontrados em certos remédios para tosse e resfriado);
• Antidepressivos tricíclicos usados para tratar a depressão;
• Medicamentos que podem alterar o nível de sal ou eletrólitos no sangue, particularmente diuréticos (usados para tratar a pressão alta e a insuficiência cardíaca).

Interações com alimentos e álcool

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Glypressin^® e Glypressin^® Pronto para Uso com alimentos e álcool.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Glypressin^® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC) e em local seco, em sua embalagem original.

Glypressin^® Pronto para Uso deve ser armazenado em temperatura refrigerada (entre 2°C e 8°C) e em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Para Glypressin^®

Caraterísticas físicas e organolépticas

• Pó liofilizado: branco ou quase branco em frasco-ampola incolor.
• Diluente: líquido transparente e incolor em ampola incolor.
• A solução reconstituída deve ser clara e livre de material não dissolvido.
• Após preparo, a solução reconstituída deve ser usada imediatamente.

Para Glypressin^® Pronto para Uso

Caraterísticas físicas e organolépticas

• Solução límpida e incolor.
• Conserve sob refrigeração (2ºC a 8ºC). As ampolas são acondicionadas em cartucho de modo a proteger da luz.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

MS – 1.2876.0006

Farm. Resp.:
Silvia Takahashi Viana
CRF/SP 38.932

Importado por:
Laboratórios Ferring Ltda.
Praça São Marcos, 624 - São Paulo –SP
05455-050
CNPJ: 74.232.034/0001-48

Glypressin^®
Fabricado por (pó):
Ferring GmbH.
Kiel, Alemanha
Fabricado por (diluente):
Haupt Pharma Wülfing GmbH.
Gronau, Alemanha
Embalado por:
Ferring International Center SA.
FICSA - St. Prex, Suíça

Glypressin^® Pronto para Uso
Fabricado por:
Rechon Life Science AB.
Limhamn, Suécia
Embalado por:
Ferring International Center SA.
FICSA - St. Prex, Suíça
Ou
Ferring Léciva AS – FLAS
Vestec, República Tcheca.

SAC
0800 772 4656

Venda sob prescrição médica.