Glibenclamida + Cloridrato de Metformina

Glibenclamida + Cloridrato de Metformina 500 mg/2,5 mg e Glibenclamida + Cloridrato de Metformina 500 mg/5 mg são indicados como terapia de segunda linha, em adultos portadores de diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM ou diabetes tipo 2), quando não se obtém um controle glicêmico adequado com dieta, exercícios e tratamento inicial com uma sulfonilureia ou metformina.

Em substituição ao tratamento anterior com metformina e glibenclamida em adultos cuja glicemia é estável e bem controlada.

Glibenclamida + Cloridrato de Metformina é contraindicado em pacientes com:

• Hipersensibilidade ao cloridrato de metformina, à glibenclamida ou à outra sulfonilureia e sulfonamidas, ou ainda a qualquer outro componente de sua formulação;
• Qualquer tipo de acidose metabólica (como acidose láctica, cetoacidose diabética);
• Pré-coma diabético;
• Distúrbios (especialmente doenças agudas ou agravamento de doenças crônicas) capazes de provocar hipóxia tecidual, tais como insuficiência cardíaca congestiva instável ou insuficiência respiratória, infarto recente de miocárdio, colapso cardiovascular ou choque;
• Insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 ml/min ou Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] inferior a 30 ml/min/1,73m²);
• Condições agudas com potencial para alterar a função renal, tais como desidratação, infecção grave, colapso cardiovascular (choque);
• Insuficiência hepática, intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo;
• Porfiria;
• Lactação;
• Em associação com miconazol.

A administração intravascular de meios de contraste iodados durante exames radiodiagnósticos pode levar à insuficiência renal. Isto pode induzir ao acúmulo de metformina e ocasionar acidose láctica. Desta forma, dependendo da condição da função renal, o emprego do Glibenclamida + Cloridrato de Metformina deve ser descontinuado 48 horas antes do exame ou no momento do exame, e a retomada do uso não deve se dar antes de 48 horas, somente ocorrendo após a função renal ter sido reavaliada e não ter se deteriorado posteriormente.

Metformina deve ser descontinuada 48h antes de cirurgias eletivas de grande porte, com a retomada do uso não devendo se dar antes de 48 horas, ocorrendo somente após a função renal ter sido reavaliada e não ter se deteriorado posteriormente.

Glibenclamida + Cloridrato de Metformina deve ser administrado junto às refeições e iniciado com uma dose baixa, que deve ser aumentada gradualmente, objetivando-se evitar a ocorrência de hipoglicemia (principalmente devida à glibenclamida), reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais (principalmente devidos à metformina) e permitir a determinação da dose mínima efetiva para o controle adequado da glicemia, considerando-se a individualidade de cada paciente. Ao início do tratamento e durante o ajuste da dose, recomenda-se monitoramento apropriado da glicemia com vistas à determinação da resposta terapêutica a Glibenclamida + Cloridrato de Metformina e identificação da dose mínima eficaz para o paciente. Em seguida, para acessar a efetividade do tratamento, a HbA1c (hemoglobina glicada) deve ser medida a intervalos de 3 meses, aproximadamente (este parâmetro é um melhor indicador do controle glicêmico a longo prazo que a glicemia).

O objetivo terapêutico em todos os pacientes com diabetes tipo 2 é reduzir a FPG (glicemia plasmática de jejum), PPG (glicemia plasmática pós-prandial) e a HbA1c a níveis normais ou tão próximos do normal quanto possível.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Uso em pacientes previamente tratados (terapia de segunda linha)

Em pacientes não adequadamente controlados com glibenclamida (ou outra sulfonilureia) ou metformina, administradas isoladamente, a dose inicial recomendada é de um comprimido de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina 500 mg/2,5 mg ou de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina 500 mg/5 mg uma vez ao dia, junto ao café da manhã. Para evitar hipoglicemia, deve-se observar que a dose inicial de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina não contenha quantidade superior de glibenclamida (ou dose equivalente de outra sulfonilureia) ou metformina àquela previamente em uso pelo paciente. Os aumentos da dose diária não devem exceder ao equivalente a 500 mg de cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia a cada 2 semanas, até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da glicemia, ou até a dose máxima diária de 2.000 mg de cloridrato de metformina/ 20 mg de glibenclamida.

Nos pacientes previamente tratados com terapia combinada de glibenclamida (ou outra sulfonilureia) e metformina, se trocada para Glibenclamida + Cloridrato de Metformina, a dose inicial não deve exceder a dose diária de glibenclamida (ou a dose equivalente de outra sulfonilureia) e de metformina previamente em uso pelo paciente. Em seguida a esta troca, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia e, para os aumentos de dose com vistas ao alcance do controle adequado da glicemia, deve-se proceder como descrito imediatamente acima. O aumento da dosagem não deve exceder ao equivalente a 500 mg de cloridrato de metformina e 5 mg de glibenclamida por dia a cada 2 semanas até o alcance da dose mínima efetiva para um controle adequado da glicemia. Pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para sinais e sintomas de hipoglicemia.

Dose máxima

A dose máxima é de 2.000 mg de cloridrato de metformina / 20 mg de glibenclamida por dia.

Idosos

A dosagem deve ser ajustada dependendo dos parâmetros da função renal.

Administração

Os comprimidos devem ser administrados com uma refeição. O regime de dosagem deve ser ajustado de acordo com os hábitos alimentares de cada indivíduo. No entanto, qualquer administração deverá ser seguida por uma refeição com níveis de carboidratos suficientes para prevenir a hipoglicemia. Pacientes devem evitar álcool quando fizerem uso de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina.

Ingestão de comprimidos:

• Uma vez ao dia, pela manhã (café da manhã) se for administrado 1 comprimido por dia;
• Duas vezes ao dia, pela manhã (café da manhã) e à noite (jantar) se forem administrados 2 ou 4 comprimidos por dia;
• Três vezes ao dia, pela manhã (café da manhã), tarde (almoço) e noite (jantar), se forem administrados 3 comprimidos ao dia.

Quando Glibenclamida + Cloridrato de Metformina tiver que ser coadministrado com colesevelam, recomenda-se que a tomada de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina seja feita pelo menos 4 horas antes do colesevelam, a fim de minimizar o risco de redução da absorção.

Pacientes com insuficiência renal

Metformina pode ser empregada em pacientes com insuficiência renal moderada estágio 3 (depuração de creatinina entre 30 e 59 mL/min ou Taxa de Filtração Glomerular estimada [TFGe] entre 30 e 59 mL/min/1,73 m²) somente na ausência de outras condições que possam aumentar o risco de acidose láctica e com os seguintes ajustes na posologia: a dose inicial recomendada é de 500 mg ou 850 mg de cloridrato de metformina ao dia. A dose máxima diária recomendada é de 1.000 mg.

A função renal deve ser rigorosamente monitorada a cada 3-6 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73m² e a cada 3 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73m² .

Não é recomendável iniciar tratamento com Glibenclamida + Cloridrato de Metformina em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 44 ml/min ou TFGe entre 30 e 44 ml/min/1,73m² , porém Glibenclamida + Cloridrato de Metformina pode ser mantido em pacientes já sob tratamento, desde que a dose máxima diária de metformina não seja superior a 1.000 mg.

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 45 mL/min ou 45 mL/min/1,73m² respectivamente, devem ser avaliados os benefícios e os riscos da continuidade do tratamento com metformina.

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73m² respectivamente, o tratamento com metformina deve ser interrompido imediatamente.

Doses perdidas

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima dose normalmente.

Superdose pode desencadear hipoglicemia devido à presença da sulfonilureia.

Superdose elevada ou a existência concomitante de fatores de risco podem conduzir a acidose láctica devido à presença da metformina. A acidose láctica é uma emergência médica que deve ser tratada em ambiente hospitalar. O método mais eficaz para eliminar o lactato e a metformina é a hemodiálise. A depuração plasmática da glibenclamida pode estar prolongada em doentes com distúrbios hepáticos.

Como a glibenclamida se liga extensivamente às proteínas não é eliminada através de diálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Associações contraindicadas

Relacionadas com a glibenclamida

Miconazol (via sistêmica ou gel oral)

Aumento do efeito hipoglicemiante com possível aparecimento de manifestações hipoglicêmicas, ou mesmo coma.

Relacionadas com a metformina

Meios de contraste iodados

Dependendo da função renal, Glibenclamida + Cloridrato de Metformina tem que ser interrompido 48 horas antes do exame ou no momento da administração intravascular do meio de contraste iodado.

Associações não recomendadas

Relacionadas com sulfonilureias

Álcool

Síndrome antabuse (intolerância ao álcool) tem ocorrido muito raramente após o uso concomitante de álcool e glibenclamida. A ingestão de álcool pode aumentar a ação hipoglicemiante (via inibição de reações de compensação ou retardando sua inativação metabólica), o que pode facilitar o aparecimento de coma hipoglicêmico. Evitar o consumo de álcool e medicamentos contendo álcool.

Fenilbutazona (via sistêmica)

Aumento do efeito hipoglicemiante das sulfonilureias (deslocamento da sulfonilureias dos locais de ligação às proteínas e/ou diminuição da sua eliminação). Recomenda-se o uso de outro agente anti-inflamatório com menos interações, ou então advertir o paciente e aumentar o automonitoramento; se necessário, a dose poderá ser ajustada durante o tratamento com o anti-inflamatório e após sua interrupção.

Relacionadas com a glibenclamida

Bosentana

Risco aumentado de hepatotoxicidade caso a bosentana seja administrada com a glibenclamida, recomendando-se que seu uso seja evitado; o efeito hipoglicêmico da glibenclamida também pode ser reduzido.

Relacionadas com a metformina

Álcool

Aumento do risco de acidose láctica no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em situações de jejum ou má nutrição e falência hepatocelular. Evitar o consumo de bebidas alcoólicas e de medicamentos contendo álcool.

Associações a serem empregadas com cautela

Relacionadas com todos os agentes antidiabéticos

Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias sistêmica e local), agonistas beta-2, danazol, clorpromazina em altas doses de 100 mg ao dia, diuréticos:

Pode ser necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente no início do tratamento. Caso necessário, ajustar a dose de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina durante tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção.

Relacionadas com a metformina

Diuréticos, especialmente os de alça, podem aumentar o risco de:

Acidose láctica devido ao seu potencial para diminuir a função renal (além do seu efeito hiperglicêmico intrínseco, conforme descrito acima).

Transportadores de cátions orgânicos (OCT):

A metformina é um substrato tanto de transportadores OCT1 quanto de OCT2. A coadministração de metformina com:

• Substratos/inibidores de OCT1 (como verapamil) podem reduzir a eficácia de metformina.
• Indutores do OCT1 (como a rifampicina) podem aumentar a absorção gastrointestinal e a eficácia.
• Substratos/inibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, crizotinibe, olaparibe, daclatasvir, vandetanibe) podem diminuir a eliminação renal da metformina e assim levar a uma concentração aumentada de metformina no plasma.

Portanto, recomenda-se cautela quando estes fármacos são coadministrados com metformina e um ajuste de dose pode ser considerado, particularmente em pacientes com insuficiência renal.

Relacionadas com a glibenclamida

Betabloqueadores

Todos os betabloqueadores mascaram alguns dos sintomas da hipoglicemia: palpitações e taquicardia. A maioria dos betabloqueadores não cardiosseletivos aumenta a incidência e gravidade da hipoglicemia. Advertir o paciente e aumentar o automonitoramento da glicemia, principalmente no início do tratamento.

Clonidina, reserpina, guanetidina ou agentes simpaticomiméticos

Podem mascarar os sintomas de advertência de uma crise hipoglicêmica. Advertir o paciente e aumentar o automonitoramento da glicemia, principalmente no início do tratamento.

Fluconazol

Aumento do tempo de meia-vida da sulfonilureia com possível início de manifestações hipoglicêmicas. Advertir o paciente e aumentar o automonitoramento da glicemia, e se necessário ajustar a dose do antidiabético durante o tratamento com fluconazol e após sua interrupção.

Desmopressina

Redução da atividade antidiurética.

Colesevelam

Quando coadministrado simultaneamente, a concentração plasmática de glibenclamida é reduzida, o que pode levar a uma diminuição do efeito hipoglicemiante. Este efeito não foi observado quando a administração da glibenclamida respeitar certo intervalo de tempo. É recomendado que Glibenclamida + Cloridrato de Metformina seja administrado pelo menos 4 horas antes de colesevelam, a fim de minimizar o risco de absorção reduzida.

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (como captopril e enalapril)

Inibidores da ECA podem reduzir os níveis de glicose sanguínea Caso necessário, ajustar a dose de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina durante tratamento com inibidor da ECA e após sua descontinuação.

Outras interações que devem ser levadas em consideração Ciprofloxacino:

Uma possível interação entre glibenclamida e ciprofloxacino, um antibiótico do grupo das fluoroquinolonas, tem sido reportada, resultando em uma potencialização da ação hipoglicêmica da glibenclamida. O mecanismo desta interação não é conhecido.

Resultados de Eficácia

A eficácia, segurança e tolerabilidade da associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina foi comparada ao tratamento com glibenclamida ou metformina em monoterapia durante 16 semanas, demonstrando redução dos níveis de HbA1c 1,7% superior no grupo em uso da associação fixa versus o grupo em uso de glibenclamida em monoterapia e 1,9% superior no grupo em uso da associação fixa versus o grupo em uso de metformina em monoterapia.⁽¹⁾

Um estudo multicêntrico, duplo-cego analisou pacientes com diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado (HbA1c>7% e <12%) com apenas dieta e exercício e comparou os benefícios de uma terapia inicial com associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina versus monoterapia de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina durante 16 semanas. A associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina ocasionou uma redução da HbA1c na linha de base (-2,27%) versus metformina (-1,53%) e glibenclamida (-1,90%). A associação fixa reduziu significativamente a glicemia de jejum e pós-prandial de 2 horas comparado com a monoterapia.⁽²⁾

Um estudo retrospectivo que comparou as alterações na HbA1c de pacientes diabéticos tipo 2 novos à associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina versus glibenclamida coadministrada com metformina (associação livre), demonstrou que o grupo tratado com associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina obteve uma redução média na HbA1c 0,5% superior ao grupo em uso da Glibenclamida + Cloridrato de Metformina em associação livre. A associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina melhora significativamente o controle glicêmico em comparação à associação livre da Glibenclamida + Cloridrato de Metformina em pacientes diabéticos tipo 2 novos à terapia combinada. ⁽³⁾

Um estudo avaliou a eficácia e segurança de duas dosagens da associação fixa de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina , comparada às suas respectivas monoterapias em pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com o tratamento com metformina em monoterapia. O estudo demonstrou maiores reduções da HbA1c e da glicemia de jejum em pacientes que fizeram uso da associação fixa em comparação à monoterapia. ⁽⁴⁾

Referências Bibliográficas:

⁽¹⁾ Blonde L et al - Glyburide/metformin combination product is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes failing sulphonylurea therapy. Diabetes, Obesity and Metabolism, 4, 2002, 368-375
⁽²⁾ Garber et al - Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes - J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 3598-3604
⁽³⁾ Blonde L et al - Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide/metformin tablets as compared to glyburide/metformin tablets as compared to glyburide co-administered wit metformin - Diabetes, Obesity and Metabolism 2003; 5: 424- 431.
⁽⁴⁾ Marre M et al - Improved glycaemic control with metformin-glibenclamide combined tablet therapy (Glucovance^®) in type 2 diabetic patients inadequately controlled on metformin – Diabetic Medicine, 2002; 19: 673-680.

Características Farmacológicas

Glibenclamida + Cloridrato de Metformina contém em sua formulação Glibenclamida + Cloridrato de Metformina, dois agentes com mecanismos de ação diferentes e complementares, usados no controle glicêmico em pacientes com diabetes do tipo 2.

Mecanismo de ação

A metformina é uma biguanida com efeito anti-hiperglicémico que permite reduzir a glicose plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, por isso, não produz hipoglicemia.

A metformina pode atuar através de 3 mecanismos:

• Redução da produção de glicose hepática, por inibição da gliconeogênese e da glicogenólise;
• No músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de glicose periférica;
• Retardando a absorção de glicose no intestino.

A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando ao nível da glicogêniosintetase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUT).

No ser humano, independentemente da sua ação sobre a glicemia, a metformina exerce efeitos favoráveis sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito foi demonstrado com doses terapêuticas em ensaios clínicos controlados, a médio e a longo prazo: a metformina reduz o colesterol total, o colesterol LDL e os níveis de triglicerídeos. Até o momento, estes efeitos favoráveis no metabolismo lipídico ainda não foram demonstrados em ensaios clínicos conduzidos com a associação da Glibenclamida + Cloridrato de Metformina.

A glibenclamida é uma sulfonilureia de segunda geração com uma meia-vida mediana: causa uma queda acentuada da glicemia por estimulação da liberação de insulina pelo pâncreas, sendo este efeito dependente da presença de células beta funcionais nas ilhotas de Langerhans. A estimulação da secreção de insulina pela glibenclamida, em resposta à ingestão de uma refeição, tem grande importância.

A administração de glibenclamida em diabéticos induz um aumento da resposta pós-prandial estimulada pela insulina. Este aumento das respostas pós-prandiais à secreção de insulina e de peptídeo-C persistem após pelo menos 6 meses de tratamento.

A metformina e a glibenclamida têm mecanismos e locais de atuação diferentes, porém suas ações são complementares. A glibenclamida estimula o pâncreas a secretar insulina, enquanto que a metformina reduz a resistência das células à insulina atuando a nível periférico (músculo esquelético) e na sensibilidade hepática à insulina.

De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico randomizado que acompanhou por cerca de 10 anos mais de 7000 pacientes submetidos a diversos tratamentos para controle do diabetes Tipo 2, a metformina reduziu, de maneira significativa, as complicações e mortalidade associadas com a doença.

Estudos clínicos duplo-cegos e randomizados com Glibenclamida + Cloridrato de Metformina 500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, envolvendo pacientes portadores de diabetes tipo 2 [(a) não satisfatoriamente controlados somente com dieta e exercícios, (b) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose máxima de uma sulfonilureia, e (c) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose próxima da máxima de metformina], evidenciaram o efeito aditivo sinérgico da glibenclamida e da metformina quando administradas conjuntamente, numa formulação em dose-fixa como Glibenclamida + Cloridrato de Metformina: este tratamento proporcionou maiores reduções na HbA1c (hemoglobina glicosilada) FPG (glicemia de jejum) e PPG (glicemia pós-prandial), quando comparado com a administração isolada de Glibenclamida + Cloridrato de Metformina .

Farmacocinética

Relacionadas com a associação

A biodisponibilidade da associação da metformina com a glibenclamida é semelhante à observada quando um comprimido de metformina e um comprimido de glibenclamida são tomados simultaneamente. A biodisponibilidade da metformina na associação não é alterada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade da glibenclamida na associação não é alterada pela ingestão de alimentos, mas a sua velocidade de absorção aumenta.

Relacionadas com a metformina

Absorção

Após uma dose oral de cloridrato de metformina, T_max é alcançado em 2,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de um comprimido de 500 mg ou 850 mg de metformina é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-30%.

Após administração oral, a absorção do cloridrato de metformina é saturável e incompleta. Presume-se que a farmacocinética da absorção do cloridrato de metformina é não-linear. Nas doses e esquemas de dosagem habituais do cloridrato de metformina, as concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas e são geralmente inferiores a 1 μg/ml. Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos máximos do cloridrato de metformina (C_max) não excederam 4 μg/ml, mesmo com as doses máximas.

Distribuição

A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é desprezível. O cloridrato de metformina distribuise pelos eritrócitos. O pico sanguíneo é mais baixo do que o pico plasmático e ocorrem aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio, Vd, situou-se entre 63 a 276 l.

Metabolismo

A metformina é excretada na urina, sob a forma inalterada. Não foram identificados quaisquer metabolitos em seres humanos.

Eliminação

A depuração renal do cloridrato de metformina é > 400 ml/min, o que indica que o cloridrato de metformina é eliminado por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. No caso de insuficiência renal, a depuração renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, o que dá origem a níveis mais elevados de cloridrato de metformina no plasma.

Relacionadas com a glibenclamida

Absorção

A glibenclamida é rapidamente absorvida (> 95%) após administração oral. A concentração plasmática máxima é alcançada em aproximadamente 4 horas.

Distribuição

A glibenclamida liga-se extensivamente à albumina plasmática (99%) sendo a causa de certas interações medicamentosas.

Metabolismo

A glibenclamida é completamente metabolizada no fígado em dois metabolitos. A insuficiência hepatocelular diminui o metabolismo da glibenclamida e reduz significativamente sua excreção.

Eliminação

A glibenclamida é excretada na forma de metabolitos por via biliar (60%) e na urina (40%), com a eliminação sendo completada após 45 a 72 horas. A sua meia-vida de eliminação terminal é de 4 a 11 horas. A excreção biliar dos metabolitos aumenta em casos de insuficiência renal, de acordo com a gravidade de insuficiência renal até uma depuração da creatinina de 30 ml/min. Assim, a eliminação da glibenclamida não é alterada em presença de insuficiência renal desde que a depuração da creatinina permaneça acima de 30 ml/min.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência renal

Não há informação disponível sobre a farmacocinética de glibenclamida em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com função renal diminuída (com base na depuração da creatinina), a meia-vida plasmática e sanguínea do cloridrato de metformina é prolongada e a depuração renal é diminuída em proporção com a diminuição depuração da creatinina.

Insuficiência hepática

Estudos farmacocinéticos não foram conduzidos em pacientes com insuficiência hepática, tanto para glibenclamida quanto para o cloridrato de metformina.

Idosos

Não há informações sobre a farmacocinética de glibenclamida em pacientes idosos. Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados com cloridrato de metformina em idosos saudáveis sugerem que a depuração plasmática total é diminuída, a meia-vida é prolongada e o C_max é aumentado, em comparação com indivíduos jovens saudáveis. Esses dados sugerem que a mudança na farmacocinética do cloridrato de metformina com o envelhecimento é principalmente atribuída a uma alteração na função renal.

Pediatria

Não houve diferenças na farmacocinética da glibenclamida e da metformina entre pacientes pediátricos e adultos saudáveis de igual peso e gênero.

Estudos de interação medicamentosa

Nifedipino

Estudo de interação em dose única metformina-nifedipino em voluntários sadios normais demonstrou que a coadministração destes dois fármacos aumentou o C_max e a AUC da metformina no plasma em 20% e 9% respectivamente, e aumentou a quantidade de metformina excretada na urina. T_max e a meia-vida de metformina não foram afetadas. O nifedipino parece aumentar a absorção de metformina. A metformina acarretou efeitos mínimos sobre a farmacocinética do nifedipino.

Furosemida

Estudo de interação em dose única de metformina-furosemida em indivíduos sadios demonstrou que os parâmetros farmacocinéticos de ambos os fármacos foram afetados pela coadministração. A furosemida aumentou o C_max da metformina no plasma e no sangue em 22% e a AUC no sangue em 15%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da metformina. Quando administrada com metformina, a furosemida apresentou C_max e AUC respectivamente 31% e 12% menores do que quando administrada isoladamente, sendo que a meia-vida terminal foi reduzida em 32%, sem nenhuma alteração significativa na depuração renal da furosemida. Não existem informações disponíveis a respeito da interação entre metformina e furosemida quando administradas de forma crônica.

Antagonistas da vitamina K

Em um estudo de interação farmacocinética, a metformina aumentou a taxa de eliminação da varfarina.

Fármacos catiônicos

Além da interação com substratos/inibidores/indutores de OCT, outros fármacos catiônicos (como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal possuem teoricamente potencial para interagir com a metformina por meio da competição pelos sistemas comuns de transporte tubular renal.

Propranolol

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do propranolol não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única.

Ibuprofeno

Em voluntários sadios, as farmacocinéticas da metformina e do ibuprofeno não foram afetadas quando em coadministração em um estudo de interação com dose única.

Ciclosporina

O uso de glibenclamida com ciclosporina foi associado com um aumento significativo de 57% na concentração plasmática em estado estacionário da ciclosporina.

• Bula do Profissional do Medicamento Glucovance^®.