Bula do Gestodeno + Etinilestradiol

Gestodeno + Etinilestradiol está indicado para contracepção contínua.

Os COCs não devem ser utilizados por mulheres que apresentem qualquer uma das seguintes condições: trombose venosa profunda (história anterior ou atual), tromboembolismo (história anterior ou atual), doença cerebrovascular ou arterial-coronariana, valvulopatias trombogênicas, distúrbios trombogênicos, trombofilias hereditárias ou adquiridas, cefaleia com sintomas neurológicos focais tais como aura, diabetes com alterações vasculares, hipertensão não controlada, carcinoma da mama conhecido ou suspeito ou outra neoplasia estrogênio dependente conhecida ou suspeita; adenomas ou carcinomas hepáticos ou doença hepática ativa, desde que a função hepática não tenha retornado ao normal, sangramento vaginal de etiologia a esclarecer, pancreatite associada à hipertrigliceridemia severa (historia anterior ou atual), gravidez confirmada ou suspeita e hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Gestodeno + Etinilestradiol.

Gravidez - categoria de risco X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Gestodeno + Etinilestradiol é contraindicado para uso com o regime combinado dos medicamentos para o vírus da hepatite C ritonavir/ombitasvir/veruprevir, com ou sem dasabuvir.

A cartela de Gestodeno + Etinilestradiol contém 28 comprimidos revestidos. O tratamento deve ser iniciado no primeiro dia da menstruação, ingerindo-se um comprimido ao dia, sempre no mesmo horário. A cartela seguinte deve ser iniciada após o término da cartela anterior e o tratamento deve ser mantido de forma ininterrupta. A pausa é a critério médico. Gestodeno + Etinilestradiol é eficaz a partir do primeiro dia de tratamento se os comprimidos forem tomados a partir do primeiro dia do ciclo, como descrito.

Como começar a tomar Gestodeno + Etinilestradiol

Sem uso anterior de contraceptivo hormonal (no mês anterior)

O primeiro comprimido deve ser tomado no primeiro dia do ciclo natural (ou seja, no primeiro dia de sangramento menstrual). Pode-se iniciar o tratamento entre o segundo e o sétimo dia, mas recomenda-se a utilização de método contraceptivo não hormonal (como preservativo e espermicida) nos primeiros sete dias de administração durante o primeiro ciclo.

Quando se passa a usar Gestodeno + Etinilestradiol no lugar de outro contraceptivo oral

Deve-se começar a tomar Gestodeno + Etinilestradiol de preferência no dia seguinte ao último comprimido ativo do COC anterior ter sido ingerido ou, no máximo, no dia seguinte ao intervalo habitual sem comprimido ou com comprimido inerte do COC anterior.

Quando se passa a usar Gestodeno + Etinilestradiol no lugar de outro método com apenas progestagênio (minipílulas, injetável, implante)

Pode-se interromper a minipílula em qualquer dia e deve-se começar a tomar Gestodeno + Etinilestradiol no dia seguinte.

Deve-se tomar Gestodeno + Etinilestradiol no dia da remoção do implante ou, no caso de utilização de contraceptivo injetável, deve-se esperar o dia programado para a próxima injeção. Em todas essas situações, a paciente deve ser orientada a utilizar outro método não hormonal de contracepção durante os sete primeiros dias de administração dos comprimidos.

Após aborto no primeiro trimestre

Pode-se começar a tomar Gestodeno + Etinilestradiol imediatamente. Não são necessários outros métodos contraceptivos.

Após parto ou aborto no segundo trimestre

Como o pós-parto imediato está associado ao aumento do risco de tromboembolismo, o tratamento com COCs deve começar três a seis semanas após o parto em mães não lactantes ou após aborto no segundo trimestre. Deve-se orientar a paciente a utilizar outro método não hormonal de contracepção durante os sete primeiros dias de administração dos comprimidos. Entretanto, se tiver ocorrido relação sexual, a possibilidade de gravidez antes do início da utilização do COC deverá ser descartada ou deve-se esperar pelo primeiro período menstrual espontâneo.

Esquecimento de dose

Se a paciente esquecer de tomar um comprimido no horário habitual, mas o atraso for menor do que 12 horas, deverá tomá-lo assim que se lembrar. Os comprimidos seguintes devem ser tomados no horário habitual.

Nos casos em que houver transcorrido mais de 12 horas ou se tiverem sido esquecidos mais de um comprimido, a proteção contraceptiva poderá estar reduzida. O comprimido esquecido deverá ser tomado tão logo seja lembrado, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos em um único dia. Os comprimidos seguintes deverão ser tomados no horário habitual. Adicionalmente, devem ser empregados métodos contraceptivos de barreira (por exemplo, diafragma ou preservativo masculino) por sete dias. Não devem ser utilizados os métodos da tabelinha ou da temperatura.

Orientação em caso de vômitos e/ou diarreia

Se ocorrerem vômitos ou diarreia severa dentro de quatro horas após a ingestão de Gestodeno + Etinilestradiol, as substâncias ativas poderão não ser absorvidas adequadamente. A paciente deve ser orientada a ingerir um comprimido adicional de Gestodeno + Etinilestradiol e continuar o tratamento a fim de evitar sangramento prematuro por privação; utilizando adicionalmente um método contraceptivo não hormonal, com exceção dos métodos de ritmo (tabelinha) e da temperatura, durante os próximos sete dias.

Proteção contraceptiva adicional

Quando for necessária a utilização de proteção contraceptiva adicional, devem ser utilizados métodos contraceptivos de barreira (por exemplo, diafragma ou preservativo masculino). Não devem ser utilizados os métodos da tabelinha ou da temperatura como proteção contraceptiva adicional, pois os contraceptivos orais modificam as variações de temperatura e do muco cervical.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

A superdosagem pode causar náuseas e vômitos e, em algumas mulheres, pode ocorrer sangramento por supressão. Podese considerar que os procedimentos usuais de lavagem gástrica e os tratamentos de suporte sejam adequados para os casos de superdosagem. Não têm sido relatados efeitos graves na ingestão aguda de grandes doses orais por crianças.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações entre etinilestradiol e outras substâncias podem diminuir ou aumentar as concentrações séricas de etinilestradiol.

Concentrações séricas mais baixas de etinilestradiol podem causar maior incidência de sangramento de escape e irregularidades menstruais e, possivelmente, podem reduzir a eficácia do contraceptivo oral combinado.

Durante o uso concomitante de outros medicamentos que contenham etinilestradiol e substâncias que podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol, recomenda-se que um método anticoncepcional não hormonal (como preservativos e espermicidas) seja utilizado além da ingestão regular de Gestodeno + Etinilestradiol. No caso de uso prolongado dessas substâncias, os COCs não devem ser considerados os contraceptivos primários.

Após a descontinuação das substâncias que podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol, recomenda-se o uso de um método anticoncepcional não hormonal por, no mínimo, 7 dias. Aconselha-se o uso prolongado do método alternativo após a descontinuação das substâncias que resultaram na indução das enzimas microssomais hepáticas, levando a uma diminuição das concentrações séricas de etinilestradiol. Às vezes, pode levar várias semanas até a indução enzimática desaparecer completamente, dependendo da dose, duração do uso e taxa de eliminação da substância indutora.

A seguir, alguns exemplos das substâncias que podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol:

• Qualquer substância que reduza o tempo do trânsito gastrintestinal e, portanto, a absorção do etinilestradiol.
• Substâncias indutoras das enzimas microssomais hepáticas, como rifampicina, rifabutina, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, fenitoína, dexametasona, griseofulvina, topiramato, oxcarbazepina, carbamazepina, modafinila.
• Hypericum perforatum, também conhecido como erva-de-são-joão, e ritonavir (possivelmente por indução das enzimas microssomais hepáticas), pois, apesar de o ritonavir ser um inibidor do citocromo P450 3A4, diminui as concentrações de etinilestradiol.
• Alguns inibidores de protease, antibióticos (por exemplo, ampicilina e outras penicilinas, tetraciclinas e cloranfenicol), por diminuição da circulação êntero-hepática de estrogênios.

A seguir, alguns exemplos de substâncias que podem aumentar as concentrações séricas de etinilestradiol:

• Atorvastatina.
• Inibidores competitivos de sulfatações na parede gastrintestinal, como o ácido ascórbico (vitamina C) e o paracetamol (acetaminofeno).
• Substâncias que inibem as isoenzimas 3A4 do citocromo P450, como indinavir, fluconazol e troleandomicina. A troleandomicina pode aumentar o risco de colestase intra-hepática durante a administração concomitante com COCs.

A seguir, alguns exemplos de substâncias que podem ter as concentrações séricas alteradas por causa da presença de COCs:

• O etinilestradiol pode interferir no metabolismo de outros fármacos por inibição das enzimas microssomais hepáticas ou indução da conjugação hepática do fármaco, sobretudo a glicuronização. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e teciduais podem aumentar (por exemplo, ciclosporina, teofilina, corticosteroide) ou diminuir (por exemplo, a lamotrigina).
• Os estrogênios podem aumentar os efeitos dos glicocorticoides.
• Em pacientes tratadas com flunarizina, relatou-se que o uso de contraceptivos orais aumenta o risco de galactorreia.
• Os anticoagulantes (por exemplo, hidroxicumarínicos) podem ter seu efeito reduzido com a administração de COCs.
• Os antidepressivos tricíclicos (por exemplo, a imipramina e desmetilimipramina) podem ter seu metabolismo inibido, elevando as concentrações plasmáticas e causando o acúmulo destas.
• Alterações no metabolismo oxidativo do diazepam e clordiazepóxido, resultando no acúmulo plasmático do fármaco inalterado. Mulheres em tratamento com esses benzodiazepínicos durante longos períodos devem ser monitoradas devido ao aumento dos efeitos sedativos.

As bulas dos medicamentos usados concomitantemente devem ser consultadas para identificar possíveis interações.

Durante os ensaios clínicos com o regime combinado dos medicamentos para o vírus da hepatite C ritonavir/ombitasvir/veruprevir, com ou sem dasabuvir, elevações da ALT para valores acima de 5 vezes o limite superior da normalidade foram significativamente mais frequentes em mulheres em uso de medicamentos que contêm etinilestradiol, como os Anticoncepcionais Hormonais Combinados Orais (AHCOs).

Deve-se realizar a troca dos anticoncepcionais contendo etinilestradiol por medicamentos contraceptivos apresentando apenas progestágeno ou métodos de contracepção não hormonais duas semanas antes de se iniciar terapia com o regime combinado dos medicamentos ritonavir/ombitasvir/veruprevir, com ou sem dasabuvir.

Gestodeno + Etinilestradiol pode ser reiniciado aproximadamente duas semanas após o término do tratamento deste regime combinado de medicamentos.

Resultados de Eficácia

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Embora, até o momento estudos comparativos não tenham demonstrado aumento da eficácia contraceptiva com o regime de uso contínuo ou de ciclo estendido, estes regimes diferenciados podem aumentar a eficácia contraceptiva. ^1,2 Esta teoria encontra respaldo nos estudos de avaliação da atividade ovariana. Evidências sugerem que no regime convencional com pausa a atividade ovariana pode não ser adequadamente suprimida, o que pode aumentar o risco de desenvolvimento folicular e determinar escape ovulatório. ^3,4 Os regimes diferenciados com extensão do uso de pílulas ativas determinam maior supressão ovariana em comparação ao regime convencional com pausa. ^5-7 Um estudo retrospectivo preliminar demostrou menor taxa de gravidez em usuárias do regime de ciclo estendido em comparação à utilização convencional com pausa.⁸

Estudos epidemiológicos de contraceptivos orais combinados (COCs) confirmam outros benefícios não contraceptivos: diminuição da incidência de fibroadenomas e de doença fibrocística da mama; diminuição da incidência de doença inflamatória pélvica aguda; diminuição da incidência de câncer endometrial; diminuição da incidência de câncer de ovário; diminuição da gravidade de acne; diminuição de cistos ovarianos funcionais; redução da anemia decorrente da deficiência de ferro, e dismenorreia.

Quando utilizados em regime contínuo, os anticoncepcionais orais melhoram os sintomas relacionados à menstruação, como dismenorreia, enxaqueca, alteração do humor, inchaço e sensibilidade nas mamas e síndrome pré-menstrual. A frequência de sangramento inesperado com o regime contínuo de COCs é semelhante à do regime cíclico e diminui com o prolongamento do uso. ^9,10-13 O estudo clínico com Gestodeno + Etinilestradiol mostrou perfil de sangramento aceitável, com taxa de amenorreia crescente, atingindo 81% após seis meses de uso. ¹³

Evidências disponíveis mostram que em mulheres com endometriose os COCs administrados, preferencialmente, no regime contínuo são eficazes na redução da frequência e intensidade dos sintomas de dor associados à doença, assim como na diminuição da taxa de recorrência de endometriomas após o tratamento cirúrgico. ^14,15

Os dados disponíveis na atualidade demonstram que o uso em regime contínuo de COCs apresenta perfil de segurança e tolerabilidade comparável ao regime convencional. ^1,2

Referências Bibliográficas

1. Edelman, A.B. et al. Continuous versus cyclic use of combined oral contraceptives for contraception: systematic Cochrane review of randomized controlled trials. Hum Reprod. v.21, p.573–8, 2006.
2. Guilbert, E. et al. Canadian Consensus Guideline on Continuous and Extended Hormonal Contraception, 2007. SOGC clinical practice guideline, n.195, July 2007. J Obstet Gynaecol. Can., v.29, 7 suppl.2, p.S1-32, 2007.
3. Baerwald, A.R. et al. Ovarian follicular development is initiated during the hormone-free interval of oral contraceptive use. Contraception, v.70, p.371–7, 2004.
4. Schlaff, W.D. et al. Manipulation of the pill-free interval in oral contraceptive pill users: the effect on follicular suppression. Am. J. Obstet. Gynecol., v.190, n.4, p.943-51, 2004.
5. Vandever, M.A. et al. Evaluation of pituitary-ovarian axis suppression with three oral contraceptive regimens. Contraception, v.77, p.162–70, 2008.
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7. Archer, D.F. et al. Ovarian activity and safety of a novel levonorgestrel/ethinyl estradiol continuous oral contraceptive regimen. Contraception. v.80, n.3, p. 245-53, 2009.
8. Howard, B. et al. Comparison of pregnancy rates in users of extended and cyclic combined oral contraceptive (COC) regimens in the United States: a brief report. Contraception, v.89, n.1, p.25-7, 2014.
9. Anderson, F.D.; HAIT, H. A multicenter, randomized study of an extended cycle oral contraceptive. Contraception, v.68, n.2, p.89-96, 2003.
10. Miller, L. & Hughes, J.P. Continuous combination oral contraceptive pills to eliminate withdrawal bleeding: a randomized trial. Obstet Gynecol.;v.101, p.653–61, 2003.
11. Miller, L. & Notter, K.M. Menstrual reduction with extended use of combination oral contraceptive pills: randomized controlled trial. Obstet Gynecol. v.98, p.771–8, 2001.
12. Kwiecien, M. et al. Bleeding patterns and patient acceptability of standard or continuous dosing regimens of a low-dose oral contraceptive: a randomized trial. Contraception. v.67, p.9–13, 2003.
13. Machado, R.B. et al. Clinical and metabolic aspects of the continuous use of a contraceptive association of ethinyl estradiol (30 microg) and gestodene (75 microg). Contraception. v.70, n.5, p.365-70, 2004.
14. Johnson, N.P. & Hummelshoj, L. Consensus on current management of endometriosis. Hum Reprod. v.28, n.6, p.1552-68, 2013.
15. Leyland, N. et al. Endometriosis: diagnosis and management. J Obstet Gynaecol Can. v.32, n.7 (Suppl 2), p.S1-32, 2010.

Características Farmacológicas

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Gestodeno + Etinilestradiol é um contraceptivo oral monofásico, indicado para a prevenção da gravidez (contracepção contínua), que combina o componente estrogênico etinilestradiol com o componente progestagênico gestodeno.

Farmacologia Clínica

Gestodeno + Etinilestradiol age primariamente inibindo a ovulação por supressão da liberação de gonadotrofinas e promove alterações no muco cervical (que aumentam a dificuldade de penetração do esperma no útero). Adicionalmente, alterações no endométrio reduzem a probabilidade de nidação. Quando correta e constantemente ingeridos, a taxa provável de falha dos COCs é de 0,1% por ano, entretanto, a falha durante uso típico é de 5% por ano para todos os tipos de contraceptivos orais. A eficácia da maioria dos métodos de contracepção depende da precisão com que eles são usados. A falha do método é mais comum se os comprimidos de COCs forem esquecidos.

Farmacocinética

Gestodeno

Absorção

O gestodeno é rapida e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. A concentração máxima de 4 ng/mL de gestodeno é atingida aproximadamente uma hora após a ingestão, e sua biodisponibilidade é de aproximadamente 99%.

Biotransformação

O gestodeno é completamente biotransformado por redução do grupo 3-ceto e da dupla ligação delta-4 e por inúmeras hidroxilações. Nenhum metabólito farmacologicamente ativo do gestodeno é conhecido.

Distribuição

O gestodeno associa-se à albumina sérica e às SHBG. Somente uma pequena fração (< 1%) do gestodeno total está presente na forma livre, e 50% a 70% estão ligados às SHBG. O volume de distribuição aparente do gestodeno é de 0,7 L/kg. A farmacocinética do gestodeno é influenciada pelos níveis de SHBG, que aumentam com a coadministração de etinilestradiol.

Excreção

O gestodeno é eliminado em duas fases. A fase de eliminação é caracterizada por uma meia-vida de 16-18 horas. O gestodeno é completamente biotransformado e eliminado pela urina e bile. Os metabólitos de gestodeno são excretados na urina (50%) e nas fezes (33%) com uma meia-vida de eliminação de aproximadamente um dia.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol é rapida e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Após administração única, os níveis de etinilestradiol são alcançados dentro de uma a duas horas.

Biotransformação

Sofre intensa biotransformação de primeira passagem. A biodisponibilidade média está em torno de 45% com significante variação individual. O etinilestradiol é primariamente biotransformado por hidroxilação aromática, mas uma grande variedade de metabólitos hidroxilados e metilados é formada, estando presente como metabólitos livres ou conjugados com glicuronídios e sulfatos. Os metabólitos do etinilestradiol são farmacologicamente ativos, e a meia-vida de eliminação dos metabólitos é de aproximadamente um dia. A curva de disposição mostra duas fases com meias-vidas de uma a três horas e de dez a 20 horas aproximadamente.

Distribuição

O etinilestradiol liga-se fortemente à albumina e induz o aumento da concentração plasmática das globulinas de ligação dos hormônios sexuais (SHBG). Depois de repetida administração oral, a concentração sanguínea do etinilestradiol aumenta em torno de 30%-50%.

Excreção

O etinilestradiol conjugado é excretado pela bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60%, eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 10 horas.

• Bula do Profissional do Medicamento Gestinol^®.