Bula do Gentuzumabe Ozogamicina

Gentuzumabe Ozogamicina é indicado para:

Leucemia mieloide aguda (LMA) recém diagnosticada (terapia de combinação)

Terapia de combinação com daunorrubicina (DNR) e citarabina (Ara C) para o tra tamento de pacientes com 15 anos de idade ou mais, com LMA primária CD33-positivo não tratados previamente, com exceção de leucemia promielocítica aguda (LPA).

Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade a o Gentuzumabe Ozogamicina ou a qualquer outro componente da formulação do produto.

Recomenda-se a pré-medicação com corticosteroide, anti-histamínico e paracetamol com uma hora de antecedência à dosagem de Gentuzumabe Ozogamicina para o alívio dos sintomas relacionados à infusão.

Devem ser tomadas medidas adequadas para ajudar na prevenção do desenvolvimento de hiperuricemia de lise tumoral, como hidratação, administração de anti-hiperuricêmicos ou outros agentes usados no tratamento de hiperuricemia.

Para pacientes que apresentem hiperleucocitose (contagem de leucócitos >30.000/mm³), recomenda-se a citorredução anteriormente à administração do Gentuzumabe Ozogamicina.

O Gentuzumabe Ozogamicina deve ser reconstituído e diluído anteriormente à administração.

LMA primária CD33-positivo recém-diagnosticada (regime de combinação)

O ciclo de tratamento, incluindo o Gentuzumabe Ozogamicina na terapia de combinação para adultos com LMA primária CD33-positivo recém-diagnosticada, consiste em um ciclo de indução e dois ciclos de consolidação.

Indução

A dose recomendada de Gentuzumabe Ozogamicina é de 3 mg/m²/dose (até um máximo de um frasco-ampola de 4,5 mg) através de infusão durante 2 horas nos Dias 1, 4 e 7 em associação com infusão de daunorrubicina (DNR) 60 mg/m²/dia durante 30 minutos nos Dias 1 a 3 e citarabina (AraC) 200 mg/m²/dia por infusão contínua nos Dias 1 a 7.

Caso uma segunda indução seja necessária, o Gentuzumabe Ozogamicina não deverá ser administrado durante o segundo tratamento de indução. Durante o segundo ciclo de indução, devem ser administrados apenas DNR e AraC na seguinte dosagem recomendada: DNR 35 mg/m²/dia nos Dias 1 e 2, e AraC 1 g/m² a cada 12 horas, nos Dias 1 a 3.

Consolidação

Para pacientes que apresentem uma remissão completa (RC) após indução, definida como menos de 5% de blastos numa medula normocelular e uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) superior a 1,0 × 109 células/L com uma contagem de plaquetas igual ou superior a 100 × 109/L no sangue periférico na ausência de transfusão, recomenda-se até 2 ciclos de consolidação de DNR intravenoso (60 mg/m² durante 1 dia [primeiro ciclo] ou 2 dias [segundo ciclo]) em associação com AraC intravenoso (1 g/m² por 12 horas, infusão durante 2 horas nos Dias 1 a 4) com Gentuzumabe Ozogamicina intravenoso (infusão de 3 mg/m²/dose durante 2 horas até a dose máxima de um frasco-ampola de 4,5 mg no Dia 1). A Tabela 4 mostra os regimes posológicos de Gentuzumabe Ozogamicina em associação com quimioterapia.

Tabela 4. Regimes posológicos do Gentuzumabe Ozogamicina em associação com quimioterapia

Ciclo de tratamento	Gentuzumabe Ozogamicina	Daunorrubicina	Citarabina
Induçãoa	3 mg/m2/dose (até o máximo de 4,5 mg/dose) nos Dias 1, 4 e 7	60 mg/m2/dia nos Dias 1-3	200 mg/m2/dia nos Dias 1-7
Segunda indução (se necessária)	Gentuzumabe Ozogamicina não deve ser administrado durante a segunda indução	35 mg/m2/dia nos Dias 1-2	1 g/m2/a cada 12 horas nos Dias 1-3
Ciclo de consolidação 1a,b	3 mg/m2/dose (até o máximo de 4,5 mg/dose) no Dia 1	60 mg/m2/dia no Dia 1	1 g/m2/a cada 12 horas a partir dos Dias 1-4
Ciclo de consolidação 2a,b	3 mg/m2/dose (até o máximo de 4,5 mg/dose) no Dia 1	60 mg/m2/dia nos Dias 1-2	1 g/m2/a cada 12 horas a partir dos Dias 1-4

^a. Consulte as Tabelas 5 e 6 para informações sobre modificaçãode dosagem.
^b. Para pacientes que apresentam remissão completa após a indução.

Alterações no cronograma e dosagem

Alteração no cronograma para hiperleucocitose

Em pacientes com LMA não tratada previamente com hiperleucocitose (contagem de leucócitos >30.000/mm³), recomenda-se a citorredução tanto com leucaférese, hidroxiureia oral ou AraC com ou sem hidroxiureia, para reduzir a contagem de leucócitos periféricos 48 horas anteriormente à administração de Gentuzumabe Ozogamicina

No caso de uso da AraC para a leucorredução, com ou sem hidroxiureia, em pacientes com LMA primária com hiperleucocitose não tratados previamente, recebendo Gentuzumabe Ozogamicina junto à terapia de combinação, aplica-se o seguinte cronograma alterado (Tabela 5).

Tabela 5. Alteração do cronogramapara o tratamento de hiperleucocitose comcitarabina

Ciclo de tratamento	Gentuzumabe Ozogamicina	Daunorrubicina	Citarabina	Hidroxiureia
Induçãoa	3 mg/m2/dose (até o máximo de 4,5 mg/dose) nos dias 3, 6 e 9	60 mg/m2/dia nos Dias 3-5	200 mg/m2/dia nos Dias 1-7	Dia 1 (conforme a prática médica padrão)

^a. Consulte a Tabela 6 para obter informações adicionais sobre modificação da dose.

Modificação de dose devido a reações adversas

A modificação da dose de Gentuzumabe Ozogamicina é recomendada com base na segurança e tolerabilidade individuais. O manejo de algumas reações adversas pode exigir interrupção da dose ou descontinuação permanente do Gentuzumabe Ozogamicina.

A Tabela 6 mostra as diretrizes de modificação da dose para toxicidades hematológica e não hematológica.

Tabela 6. Modificações de dosagem para toxicidades hematológica e não hematológica

Toxicidades hematológica e não hematológica	Ação recomendada
Para pacientes que recebem Gentuzumabe Ozogamicina em terapia combinada
Trombocitopenia persistente	Se a contagem de plaquetas não se recuperar para, no mínimo, 100.000 mm3 dentro de 14 dias após a data planejada de início do ciclo de consolidação(14 dias após a recuperação hematológica após o ciclo anterior), interrompa o uso de Gentuzumabe Ozogamicina (não administre o Gentuzumabe Ozogamicina nos ciclos de consolidação)
Neutropenia persistente	Se a contagem de neutrófilos não se recuperar para mais de 500 mm3 dentro de 14 dias após a data planejada de início do ciclo de consolidação (14 dias após a recuperação hematológica após o ciclo anterior), interrompa o uso de Gentuzumabe Ozogamicina (não administre o Gentuzumabe Ozogamicina nos ciclos de consolidação)
Para todos os pacientes que recebem Gentuzumabe Ozogamicina (monoterapia ou em combinação)
DVO/SOS	Interrompa o uso do Gentuzumabe Ozogamicina
Bilirrubina total maior que 2 × LSN ou AST e/ou ALT maior que 2,5 × LSN	Adie o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina até a recuperação da bilirrubina total para, no máximo, 2 × LSN e AST e ALT para, no máximo, 2,5 × LSN antes de cada dose
	Omita a dose programada se houver atraso de mais de dois dias entre as infusões sequenciais
Reações relacionadas à infusão	Interrompa a infusão e institua um tratamento médico adequado com base na severidade dos sintomas. Os pacientes devem ser monitorados até que os sinais e sintomas sejam resolvidos completamente e a infusão possa ser retomada
	Considere a descontinuação permanente do tratamento para reações à infusão graves ou com risco de morte
Outras toxicidades não hematológicas graves ou com risco de morte	Adie o tratamento com Gentuzumabe Ozogamicina até a recuperação para uma severidade no máximo leve
	Considere omitir a dose programada se o atraso for maior que dois dias entre as infusões sequenciais

Abreviações: ALT=alanina aminotransferase; AST=aspartato aminotransferase; SOS=síndrome de obstrução sinusoidal; DVO=doença veno-oclusiva; LSN=limite superior do normal.

Populações especiais

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste da dose de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática definida por bilirrubina total ≤ 2 × limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN. Adiar Gentuzumabe Ozogamicina até à recuperação da bilirrubina total para ≤ 2 × LSN e AST e ALT para ≤ 2,5 × LSN antes de cada dose. Gentuzumabe Ozogamicina não foi estudado em pacientes portadores de insuficiência hepática grave.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste da dose de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Gentuzumabe Ozogamicina não foi estudado em pacientes com insuficiência renal grave.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste da dose de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes idosos (≥65 anos).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com quimioterapia na população pediátrica (<15 anos) com LMA recém-diagnosticada não foram estabelecidas.

Método de administração

Administre Gentuzumabe Ozogamicina por via intravenosa por infusão durante um período de 2 horas, sob monitoramento clínico rigoroso, incluindo pulso, pressão arterial e temperatura. Não administre Gentuzumabe Ozogamicina como injeção intravenosa ou bolus.

Precauções especiais para descarte e manuseio

Use técnica asséptica adequada para os procedimentos de reconstituição e diluição. Gentuzumabe Ozogamicina é sensível à luz e precisa ser protegido contra luz ultravioleta durante a reconstituição, a diluição e a administração.

Reconstituição

• Calcular a dose (mg) necessária de Gentuzumabe Ozogamicina.
• Antes da reconstituição, deixar o frasco-ampola atingir a temperatura ambiente (entre 20 ºC - 25 °C) por aproximadamente 5 minutos. Reconstituir cada frasco-ampola de 4,5 mg com 5 mL de água para injeção para obter uma solução de uso único de 1 mg/mL de Gentuzumabe Ozogamicina.
• Mexa suavemente a ampola para ajudar a dissolução. Não agitar.
• Inspecionar a solução reconstituída quanto a partículas e descoloração. A solução reconstituída pode conter pequenas partículas brancas a esbranquiçadas, opacas a translúcidas e amorfas a fibrosas.
• Gentuzumabe Ozogamicina não contém conservantes bacteriostáticos.
• Se a solução reconstituída não puder ser usada imediatamente, ela pode ser armazenada no frasco-ampola original por até 16 horas em uma geladeira (2 °C – 8 °C), ou até 3 horas em temperatura ambiente (entre 20 ºC - 25 °C).Proteger da luz e não congelar.

Diluição

• Calcular o volume necessário da solução reconstituída necessária para obter a dose adequada de acordo com a área de superfície corporal do paciente. Retirar esta quantidade do f rasco-ampola usando uma seringa. As ampolas de Gentuzumabe Ozogamicina contêm 4,5 mg de medicamento sem excesso de volume. Quando reconstituído para uma concentração de 1 mg/mL conforme indicado, o teor extraível do frasco-ampola é de 4,5 mg (4,5 mL). Proteger da luz. Descartar qualquer solução reconstituída não utiliza da deixada no frasco-ampola.
• As doses devem ser misturadas a uma concentração entre 0,075 mg/mL e 0,234 mg/mL de acordo com as seguintes instruções:
  • Doses inferiores a 3,9 mg devem ser preparadas para administração por seringa. Adicionar a solução reconstituída de Gentuzumabe Ozogamicina a uma seringa com solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para uma concentração final entre 0,075 mg/mL a 0,234 mg/mL. Proteger da luz.
  • Doses maiores ou iguais a 3,9 mg devem ser diluídas em uma seringa ou bolsa intravenosa em um volume apropriado de solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) para garantir uma concentração final entre 0,075 mg/mL a 0,234mg/mL. Proteger da luz.
• Inverter suavemente o recipiente de infusão para misturar a solução diluída. Não agitar.
• Após diluição com solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%), a solução de Gentuzumabe Ozogamicina deve ser infundida imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a solução diluída pode ser armazenada por até 18 horas em uma geladeira (2°C - 8°C) e por até 6 horas em temperatura ambiente (entre 20ºC - 25°C). O tempo permitido em temperatura ambiente (entre 20ºC - 25ºC) inclui o tempo necessário para a preparação da solução diluída, equilíbrio da solução, se necessário, e a dministração a o paciente. O tempo máximo desde a preparação da solução diluída até a administração não deve exceder 24 horas. Proteger da luz e não congelar.
  • Recomenda-se que o recipiente de infusão seja feito de cloreto de polivinila (PVC) com DEHP, etileno vinil acetato (EVA) ou poliolefina (polipropileno e/ou polietileno).

Administração

• A filtração da solução diluída é necessária. Um filtro de polietersulfona (PES) de 0,2 mícron de baixa ligação proteica, deve ser usado em linha para a infusão de Gentuzumabe Ozogamicina.
• As doses administradas por seringa devem utilizar filtro de infusão com pequenas linhas (microbore), de baixa ligação as proteínas, de 0,2 mícrons de polietersulfona (PES).
• Durante a infusão, a bolsa intravenosa ou seringas precisam ser protegidas da luz (incluindo luz ultravioleta) usando uma cobertura de bloqueio de luz. Alinha de infusão não precisa ser protegida da luz.
• Infundir a solução diluída por duas horas. A infusão deve ser completada antes do final do período de armazenamento permitido de 6 horas da solução diluída em temperatura ambiente (entre 20ºC - 25ºC).
• Recomenda-se linhas de infusão feitas de PVC (DEHP- / ou não contendo DEHP), poliuretano ou polietileno.

Não misturar Gentuzumabe Ozogamicina ou administrar como uma infusão com outros medicamentos.

Consulte também o item 7.Cuidados de Armazenamento do Medicamento para informações adicionais sobre diluição, armazenamento e infusão.

Descarte

Devem ser usados procedimentos de descarte de lixo tóxico adequados para medicamentos oncológicos.

Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

Não foram relatados casos de superdosagem com Gentuzumabe Ozogamicina na experiência clínica. Doses únicas superiores a 9 mg/m² em adultos não foram testadas. O tratamento de superdosagem de Gentuzumabe Ozogamicina deve consistir em medidas de suporte em geral.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos clínicos de interações medicamentosas com Gentuzumabe Ozogamicina.

Resultados de Eficácia

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Estudos de pacientes com LMA primária não tratados previamente

A eficácia e a segurança de Gentuzumabe Ozogamicina foram avaliadas em um estudo clínico de fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto (ALFA-0701) comparando a adiçãode Gentuzumabe Ozogamicina ao regime de quimioterapia de indução padrão comdaunorrubicina e citarabina (DA) versus DA isolada. Os pacientes elegíveis eramadultos entre 50 e 70 anos de idade com LMA primária não tratados previamente.

Pacientes que não atingiram uma resposta após a primeira indução puderam receber uma segunda indução com DNR e AraC isolada. Pacientes com resposta receberam terapia de consolidação com 2 ciclos de tra tamento incluindo DNR (60 mg/m² no Dia 1 do ciclo de consolidação 1; 60 mg/m² nos Dias 1 e 2 do ciclo de consolidação2) e AraC (1 g/m² a cada 12horas nos Dias 1 a 4) com ou sem Gentuzumabe Ozogamicina 3 mg/m² (até o máximo de um frasco-ampola) no Dia 1 de acordo com sua randomização inicial. Os pa cientes que a presentaram remissão também foram elegíveis ao transplante alogênico. Foi recomendado um intervalo de ao menos 2 meses entre a última dose de Gentuzumabe Ozogamicina e o transplante.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de evento (SLE). O desfechosecundário incluiu taxas de RC e RCp, sobrevida geral livre de recidiva (SLR), sobrevida global (SG) e segurança da combinação de DA com ou sem Gentuzumabe Ozogamicina.

No total, 271 indivíduos foram randomizados nesse estudo com 135 para o tratamento de indução de 3+7 DA mais doses fracionadas de 3 mg/m² × 3 de Gentuzumabe Ozogamicina e 136 para 3+7 DA isolada. Um segundo ciclo de terapia de indução com DA mas sem Gentuzumabe Ozogamicina foi permitido, independentemente do braço de randomização. Pacientes em ambos os braços que não receberam o segundo ciclo da terapia de indução e não atingiram uma RCapósindução puderam receber um ciclo de sa lvamento composto de idarrubicina, AraC e fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF).

Pacientes com RC ouRCp receberam terapia de consolidação com dois ciclos de tratamento, incluindo DNR e AraC com ou sem Gentuzumabe Ozogamicina de acordo com sua randomização inicial. Os pacientes que apresentaram remissão tambémforam elegíveis ao transplante alogênico. Foi recomendado um intervalo de pelo menos 2 meses entre a última dose de Gentuzumabe Ozogamicina e o transplante.

Dados de segurança que consistem em TEAEs selecionados e considerados mais importantes para a compreensão do perfil de segurança de Gentuzumabe Ozogamicina, bem comotodos os eventos adversos (EAs) que levaram à descontinuação permanente dotratamento foram coletados de modo retrospectivo. Os TEAEs selecionados consistiam em todos os graus de hemorragia, todos os graus de DVO/SOS e infecções graves.

No geral, a idade mediana dos pacientes era de 62 anos e muitos pacientes (87,8%) apresentaram um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 1 na avaliação inicial. As características basaisforam equilibradas entre os braços de tratamento, com exceção do gênero, visto que uma porcentagem maior de homens foi inscrita no braço de Gentuzumabe Ozogamicina (54,8%) do que no braço de DA isola da (44,1%). No geral, 59,0% e 65,3% dos pacientes tinham documentado doença de risco favorável/intermediário conforme a classificação de risco da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e da European LeukemiaNet (ELN) de 2010, respectivamente. A expressão de CD33 nos blastos de LMA por citometria de fluxo harmonizada a partir dos resultados laboratoriais locaisfoi determinada em 194/271 (71,6%) pacientes em geral. Poucos pacientes (13,7%) apesentaram baixa expressão de CD33 (menos de 30% dos blastos).

O estudo atingiu seu objetivo principal de demonstrar que o Gentuzumabe Ozogamicina adicionado em doses fracionadas (3 mg/m² × 3) à quimioterapia de indução para pacientes com LMA primária não tratados previamente resultou em uma melhora estatística e clinicamente significativa na SLE. A SLE mediana foide 17,3 meses (intervalo de confiança [IC] de 95%: 13,4; 30,0) no braço de Gentuzumabe Ozogamicina versus 9,5 meses (IC de 95%: 8,1; 12,0) no braço de DA isolada; razãode risco (HR) 0,562 (IC de 95%: 0,415; 0,762), valor p bilateral = 0,0002 pelo teste log-ra nk. Os resultados de SLE derivados da avaliação do investigador estão resumidos na Tabela 1 e o gráfico de Kaplan-Meier está demonstradona Figura 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia do estudo ALFA-0701 (população mITT)

-	Gentuzumabe Ozogamicina + daunorrubicina + citarabina	Daunorrubicina + citarabina
Sobrevida livre de evento (de acordo com o Investigador)	N = 135	N = 136
Número de eventos, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a	17,3 [13,4; 30,0]	9,5 [8,1; 12,0]
Probabilidade SLE de 2 anos [IC de 95%]b	42,1 [32,9; 51,0]	18,2 [11,1; 26,7]
Probabilidade SLE de 3 anos [IC de 95%]b	39,8 [30,2; 49,3]	13,6 [5,8; 24,8]
Razão de risco [IC de 95%]c	0,562 [0,415; 0,762]	-
Valor pd	0,0002	-
Sobrevida livre de recidiva (de acordo com o Investigador)	N = 110	N = 100
Número de eventos, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
SLR mediana em meses [IC de 95%]a	28,0 [16,3; NE]	11,4 [10,0; 14,4]
Razão de risco [IC de 95%]c	0,526 [0,362; 0,764]	-
Valor pd	0,0006	-
Sobrevida global	N = 135	N = 136
Número de mortes, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
SG mediana em meses [ICde 95%]a	27,5 [21,4; 45,6]	21,8 [15,5; 27,4]
Razãode risco [IC de 95%]c	0,807 [0,596; 1,093]	-
Valor pd	0,1646	-
Taxa de resposta (de acordo com o Investigador)	N = 135	N = 136
Resposta geral % [IC de 95%]e	81,5 [73,89; 87,64]	73,5 [65,28; 80,72]
RC	70,4	69,9
RCp	11,1	3,7
Diferença de risco [IC de 95%]f	7,95 [-3,79; 19,85]	-
Valor pg	0,1457	-

Com base na definição primária de SLE, as datas de evento (falha de indução, recidiva ou óbito) determinaram a avaliação do investigador.
A população mITT incluiu todos os pacientes randomizados, exceto retirada de consentimentoanterior ao início do tratamento, e foram analisados de acordo com o braço de randomização inicial.
Abreviações: IC = intervalo de confiança; RC = remissão completa; RCp = remissão completa com recuperação plaquetária incompleta; SLE = sobrevida livre de evento; mITT = intenção de tratar modificada; n = número; N = número; NE = não estimável; SG = sobrevida global; SLR = sobrevida livre de recidiva.
^a. Mediana estimada pelo método Kaplan-Meier; IC baseada no m étodo Brookmeyer-Crowley com transformação log-log.
^b. Estimado pela curva de Kaplan-Meier. Probabilidade (%) calculada pelo método produto-limite; IC calculadoa partir da transformação log-log da probabilidade de sobrevida, usando uma a proximação normal e a fórmula de Greenwood.
^c. Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox versus daunorrubicina + citarabina.
^d. Valor p bilateral do teste log-rank.
^e. Resposta definida como RC+RCp.
^f. Diferença de resposta geral; IC baseado no método Santner e Snell.
^g. Baseadono teste exato de Fisher.

Figura 1. Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de evento (População mITT)

Abreviações: C = citarabina; D = daunorrubicina; GO = Gentuzumabe Ozogamicina; mITT = intenção de tratar modificada.

Uso em LMA com risco adverso citogenético

Em análises de subgrupos no ALFA-0701, a adição de Gentuzumabe Ozogamicina à quimioterapia de combinação padrão não melhorou o SLE no subgrupo de pacientes que apresentaram risco citogenético adverso(HR 1,11;IC 95%: 0,63, 1,95). SLE e SG analisados pela classificação de risco citogenético e classificação de risco citogenético/molecular estão apresentados na Tabela 2 e Tabela 3.

Tabela 2. Sobrevida livre de evento conforme classificações de risco de LMA(População mITT)

-	Gentuzumabe Ozogamicina +daunorrubicina + citarabina	Daunorrubicina + citarabina
Citogenética (favorável/intermediária), N	94	95
Número de eventos, n (%)	44 (46,8)	68 (71,6)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	22,5 [15,5; NE]	11,6 [8,3; 13,7]
Razão de riscoc [IC de 95%]	0,460 [0,313; 0,676]	-
Valor pd	<0,0001	-
Citogenética (desfavorável), N	27	30
Número de eventos, n (%)	23 (85,2)	26 (86,7)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	4,5 [1,1; 7,4]	2,8 [1,6; 8,7]
Razão de riscoc [IC de 95%]	1,111 [0,633; 1,949]	-
Valor pd	0,7151	-
ELN (favorável/intermediária), n	86	91
Número de eventos, n (%)	40 (46,5)	63 (69,2)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	22,5 [15,5; NE]	12,2 [8,5; 14,3]
Razão de riscoc [IC de 95%]	0,485 [0,325;0,724]	-
Valor pd	0,0003	-
ELN (fraco/adverso), n	37	36
Quantidade de eventos, n (%)	27 (73,0)	32 (88,9)
SLE mediana em meses [IC de 95%]a,b	7,4 [3,7; 14,3]	4,0 [1,7; 8,6]
Razão de riscoc [IC de 95%]	0,720 [0,430;1,205]	-
Valor pd	0,2091	-

Método(A1): Data do evento determinada pela avaliação do investigador.
A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes ra ndomizados, exceto retirada de consentimento anterior aoinício do tratamentoe foram analisados de acordo com o bra ço de randomização inicial;
Abreviações: LMA = leucemia mieloide aguda; IC = intervalo de confiança; SLE = sobrevida livre de evento; ELN = European LeukemiaNet; KM = Kaplan-Meier; mITT = intençãode tratar modificada; n = número; N = número; NE = não estimado.
^a. Com base no Método Brookmeyer e Crowley com transformação log-log.
^b. Estimado pela curva de KM.
^c. Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox.
^d. Valor p bilateraldo teste log-rank.

Tabela 3. Sobrevida global conforme classificações de risco LMA do estudo ALFA-0701 (População mITT)

-	Gentuzumabe Ozogamicina + daunorrubicina + citarabina	Daunorrubicina + citarabina
Citogenética (favorável/intermediária), N	94	95
Número de mortes, n (%)	51 (54,3)	57 (60,0)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	38,6 [24,4; NE]	26,0 [18,9; 39,7]
Razão de risco (IC de 95%)b	0,747 [0,511; 1,091]	-
Valor pc	0,1288	-
Citogenética (desfavorável), N	27	30
Número de mortes, n (%)	24 (88,9)	24 (80,0)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	12,0 [4,2; 14,2]	13,5 [9,4; 27,3]
Razão de risco (IC de 95%)b	1,553 [0,878; 2,748]	-
Valor pc	0,1267	-
ELN (favorável/intermediária), N	86	91
Número de mortes, n (%)	44 (51,2)	53 (58,2)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	45,6 [25,5; NE]	26,9 [19,3; 46,5]
Razão de risco (IC de 95%)b	0,730 [0,489; 1,089]	-
Valor pc	0,1216	-
ELN (fraco/adverso), N	37	36
Número de mortes, n (%)	31 (83,8)	29 (80,6)
SG mediana em meses [IC de 95%]a	13,2 [7,0; 18,5]	13,5 [10,8; 19,8]
Razão de risco (IC de 95%)b	1,124 [0,677; 1,867]	-
Valor pc	0,6487	-

O estudo ALFA-0701 não foi designado para avaliação prospectiva do benefício de Gentuzumabe Ozogamicina em subgrupos; as análises foram apresentadas para fins descritivos somente.
A população mITT incluiu todos os pacientes randomizados, exceto retirada de consentimento anterior a o início do tratamento e foram analisados de acordo com o braço de randomização inicial.
Abreviações: LMA = leucemia mieloide aguda; IC = intervalo de confiança; ELN = European Leukemia Net; mITT = intenção de tratar modificada;n = número; N = número; NE = não estimado, SG = Sobrevida global.
^a. Mediana estimada pelo método Kaplan-Meier; IC baseada no método Brookmeyer-Crowley com transformação log-log.
^b. Baseado no modelo de riscos proporcionais de Cox versus daunorrubicina + citarabina.
^c. Valor p bilateral do teste log-rank.

Referências:

1. Castaigne S, Pautas C, Terre C, et al.Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. Apr 21 2012;379(9825):1508-1516.
2. Castaigne S. Final Analysis of the ALFA 0701 Study ORAL PRESENTATION. 56th ASH Annual Meeting and Exposition. 2014.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Gentuzumabe Ozogamicina é um ADC direcionado a CD33. O gentuzumabe é um anticorpo de imunoglobulina humanizada classe G subtipo 4 (IgG4) que reconhece especificamente o CD33 humano. A parte do anticorpo (hP67.6) é ligada especificamente ao antígeno CD33, uma proteína de adesão dependente de ácido siálico encontrada na superfície de blastos leucêmicos mieloides e células normais imaturas de linhagem mielomonocítica, mas não em células-tronco hematopoiéticas normais. A pequena molécula, N-acetil gama caliqueamicina, é um produto natural semissintético citotóxico. A N-acetil gama caliqueamicina é covalentemente ligada ao anticorpovia um ligante de ácido butanoico AcBut (4-(4’-acetilfenoxi). Da dos não clínicos sugerem que a atividadeanticancerígena do Gentuzumabe Ozogamicina deve-seà liga ção do ADC às células cancerígenasque expressam CD33, seguida da internalização do complexo ADC-CD33 e à libera ção intracelular de N-acetil gama caliqueamicina dimetilhidrazida via clivagem hidrolítica do ligante.A ativação da N-acetil gama dimetil hidrazida induz quebras na cadeia dupla do DNA, consequentemente levando a interrupção do ciclo celular e morte celular por apoptose.

Presume-se que a saturação de uma elevada porcentagem de sítios antigênicos CD33 é necessária para a entrega máxima de caliqueamicina em células blásticas leucêmicas. Observou-se uma saturação de CD33 periférico quase máxima nos estudos após administração de Gentuzumabe Ozogamicina a níveis de dose de 2 m g/m² ou superiores.

Estudos in vitro também demostraram que, após uma dose de 3 mg/m², a reexpressão de locais de CD33 disponíveis ocorreu a cada 72 horas para níveis próximos ao pré-tratamento antes da dose seguinte. Esta observação levou à hipótese de que administração repetida de doses menores de Gentuzumabe Ozogamicina pode ser capaz de melhorar o processo de internalização e, consequentemente, o acúmulo intracelular do medicamento, melhorando simultaneamente a segurança em comparação com o regime posológico mais elevado não fracionado.

Efeitos farmacodinâmicos

Os ensaios de citotoxicidade in vitro demonstraram que o Gentuzumabe Ozogamicina foi eficaz em matar seletivamente as células alvo na linhagem de células de leucemia humana (HL-60). Em modelos murinos não clínicos, o Gentuzumabe Ozogamicina demonstra efeitos antitumorais no tumor de xenoenxerto de leucemia promielocítica humana de HL-60 em camundongos atímicos. A combinação de quimioterapia AraC e DNR com Gentuzumabe Ozogamicina foi eficaz na eliminação da doença e no prolongamento de sobrevida em modelos LMA não clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

O Gentuzumabe Ozogamicina é um ADC composto de anticorpo(hP67.6) monoclonal direcionado a CD33 que é covalentemente ligado ao agente citotóxico N-acetil-gama caliqueamicina. A farmacocinética (PK) de Gentuzumabe Ozogamicina está descrita pela medição de características de PK do anticorpo (hP67.6), bem como pelos derivados de caliqueamicina total e não conjugada. Dado que a porção hP67.6 fornece seletividade alvo na molécula intacta, e que as dosagens de Gentuzumabe Ozogamicina são reportadas em termos de miligramas de proteína (hP67.6), os resultados de concentração de hP67.6 são reportados como medidas de PK primárias. Após o Gentuzumabe Ozogamicina se ligar ao alvo, ele é internalizado e a N-acetilcaliqueamicina é liberada por clivagem hidrolítica.

A determinação dos parâmetros de PK para caliqueamicina não conjugada foi limitada devido aos baixos níveis de concentração sistêmica.

Não foram coletados dados clínicos de PK usando o regime fracionado, no entanto a PK foi simulada usando o modelo de PK da população. Embora a dose total do regime posológico fracionado seja a metade da dose no regime posológico original (9 versus 18 mg/m²), a área total prevista sob a curva de concentração plasmática versus tempo(AUC) de hP67.6 no ciclo de tratamento é 25%, e a concentração máxima observada (C_máx) é 24%, dos valores do regime posológico original de 9 mg/m², uma vez que a PK não é linear. Quando o Gentuzumabe Ozogamicina é administrado a 3 mg/m² nos Dias 1, 4 e 7, prevê-se que a C_máx de hP67.6, que ocorreria no final da infusão, seja 0,38mg/L após a primeira dose e aumente para 0,63 mg/L após a terceira dose.

Distribuição

In vitro, a ligação da N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida a proteínas plasmáticas humanas é aproximadamente 97%. In vitro, N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida é um substrato de glicoproteína-P (P-gp). Análises de PK da população demonstraram que o volume total de distribuição do anticorpo hP67.6 (soma de V1 [10 L] e V2 [15 L]) era de aproximadamente 25 L.

Biotransformação

A via metabólica primária de Gentuzumabe Ozogamicina é prevista que seja a liberação hidrolítica de N-acetil-gama caliqueamicina dimetil hidrazida. Estudos in vitro demonstraram que N-acetil-gama caliqueamicina dimetil hidrazida é extensamente metabolizada, principalmente a través da redução não enzimática da fração de dissulfeto. Espera-se que a atividade (citotoxicidade) dos metabólitos resultantes seja significativamente atenuada. Em pacientes, os níveis plasmáticos de caliqueamicina não conjugada tipicamente são baixos, com uma média geométrica prevista de C_máx de 1,5 ng/mL (IC de 95%: 1,4; 1,6) após a terceira dose.

Eliminação

Com base nas análises de PK populacional, o valor da depuração prevista (CL) de hP67.6 do plasma foi 3 L/h imediatamente após a primeira dose e depois 0,3 L/h. Prevê-se que a meia-vida plasmática terminal (t½) para hP67,6 seja de aproximadamente160 horas para um paciente adulto típico do sexo masculino no nível de dose recomendado (3 mg/m²) de Gentuzumabe Ozogamicina.

Efeito de outros medicamentos sobre Gentuzumabe Ozogamicina

In vitro, N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida é metabolizada principalmente via redução não enzimática. Assim, é pouco provável que a coadministração de Gentuzumabe Ozogamicina com inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP) ou das enzimas metabolizadoras de fármaco difosfato de uridina glucuronosil transferase (UGT) altere a exposição à N-acetil gama caliqueamicina dimetil hidrazida.

Com base nas análises de PK da população, não é esperado que a combinação de Gentuzumabe Ozogamicina com hidroxiureia, DNR, e AraC cause alterações clinicamente significativas na PK de hP67.6 ou caliqueamicina não conjugada.

Efeito de Gentuzumabe Ozogamicina sobre outros medicamentos

Efeito sobre os substratos da CYP

In vitro, N-acetilgama caliqueamicina dimetilhidrazida e Gentuzumabe Ozogamicina demonstraram um baixo potencial de inibir as atividades de CYP1A2, CYP2A6 (testado somente com Gentuzumabe Ozogamicina), CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 nas concentrações clinicamente relevantes.

In vitro, N-acetilgama caliqueamicina dimetilhidrazida e Gentuzumabe Ozogamicina a presentaram baixo potencial de induzir as atividades de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeito sobre os substratos de UGT

In vitro, N-acetilgama caliqueamicina dimetil hidrazida demonstrou baixo potencial de inibir as atividades de UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeitos sobre os substratostransportadores de medicamentos

In vitro, N-acetil gama caliqueamicina dimetilhidrazida demonstrou baixo potencial para inibir as atividades de P-gp, proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), proteína associada à resistência a vários medicamentos(MRP) 2, proteína de extrusão de vários medicamentos e toxinas (MATE)1 e MATE2K, transportador de ânion orgânico (OAT)1 e OAT3, transportador de cátion orgânico (OCT) 1 e OCT 2, e polipeptídio transportador de ânion orgânico (OATP)1B1 e OATP1B3 em concentrações clinicamente relevantes.

Efeito sobre AraC e DNR

Com base em uma análise da PK populacional, não está previsto que a combinação de Gentuzumabe Ozogamicina com DNR e AraC cause alterações clinicamente significativas na PK desses agentes.

Farmacocinética em grupos específicos de participantes de pesquisa ou pacientes

Idade, raça e gênero

Com base em uma análise da PK populacional, a idade, a raça e o gênero não afetaram a disposição do Gentuzumabe Ozogamicina de forma significativa.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo formal da PK do Gentuzumabe Ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática.

Com base em uma análise da PK populacional, não é esperado que a depuração de Gentuzumabe Ozogamicina (anticorpo hP67.6 e caliqueamicina não conjugada) seja afetada pela situação da insuficiência hepática leve ou moderada conforme definido pelo National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG). A análise incluiu 405 pacientes nas seguintes categorias de situação de insuficiência do NCI ODWG: leve (B1, n=58 e B2, n=19), moderada (C, n=6) e função hepática normal (n=322). Não se estudou a PK do Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

Nenhum estudo formal da PK de Gentuzumabe Ozogamicina foi conduzido em pacientes com insuficiência renal.

Com base em uma análise da PK populacional em 406 pacientes, a depuração de Gentuzumabe Ozogamicina em pacientes com insuficiência renal leve (CL_cr 60-89 mL/min; n=149) ou insuficiência renal moderada (CL_cr 30-59 mL/min; n=47) foi semelhante aos pacientes com função renal normal (CL_cr ≥90 mL/min; n=209). O impacto da insuficiência renal grave sobre a PK de Gentuzumabe Ozogamicina não pode ser a valiado, já que estão disponíveis dados de apenas um paciente (CL_cr 15-29 mL/min; n=1).

Uso geriátrico

O uso de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com DNR e AraC nos pacientes adultos recém-diagnosticados com LMA primária está apoiado em um estudo controlado, randomizado que incluiu 50 pacientes com 65 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou efetividade entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Gentuzumabe Ozogamicina em combinação com a quimioterapia não foram estabelecidas nos pacientes pediátricos com idade <15 anos com LMA primária recém-diagnosticada.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade de dose repetida

Em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e/ou macacos com até 12semanas de duração, as toxicidades importantes ocorreram no fígado (elevações da enzima hepática, alterações hepatocelulares, células ovais/hiperplasia do ducto biliar e dilatação sinusoidal com atrofia hepatocitária), medula óssea e órgãos linfoides (hipocelularidade), parâmetros de hematologia (diminuição da massa de eritrócitos (RBC) e contagens de leucócitos, principalmente linfócitos), rins (alterações tubulares e/ou glomerulares, e proteinúria), olhos (degeneração e pigmentação do epitélio corneano, e inchaço peripapilar do nervo óptico) e órgãos reprodutores masculinos (atrofia de túbulosseminíferos, oligospermia e atrofia da glândula mamária) e femininos(atrofia do ovário, oviduto, útero e colo uterino). Efeitos no fígado, rins e órgãos reprodutores masculinos em ratos, e em tecidos linfoides em macacos não foram reversíveis nos estudos de 6 semanas seguidos de um período de 4 semanas sem dosagem (aproximadamente 18 vezes para ratos e 36 vezes para macacos a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈). Os efeitos sobre os órgãos reprodutores femininos e os olhos em macacos foram adversos no estudo de 12 semanas (aproximadamente 193 e 322 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈).

Genotoxicidade

O Gentuzumabe Ozogamicina foiclastogênico in vivo na medula óssea de camundongos a ≥22,1 m g/m². Isso é consistente com a indução conhecida de quebras de DNA por caliqueamicina e outros antibióticos antitumorais enediinos. A n-acetilgama caliqueamicina dimetil hidrazida (a citotoxina liberada) foi mutagênica no ensaio de mutação reversa bacteriana e clastogênica no ensaio de micronúcleo in vitro em células humanas TK6.

Carcinogenicidade

Estudos formais de carcinogenicidade não foram conduzidos com Gentuzumabe Ozogamicina. Após 6 semanas de administração de Gentuzumabe Ozogamicina emratos, foram observadas lesões pré-neoplásicas (hiperplasia de célula oval mínima a leve) no fígado a 7,2 mg/m²/semana (aproximadamente 54 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈).Não houve lesões pré-neoplásicas ou neoplásicas observadas em macacos até 22 mg/m² /semana (aproximadamente 115 vezes a exposição clínica humana a pós a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈).Foram observadas lesões pré-neoplásicas e neoplásicas nos fígados de ratos com outros anticorpos conjugados à caliqueamicina.

Toxicidade reprodutiva

No estudo de fertilidade feminina, onde ratas tratadas foram acasaladas com ratos não tra tados no final do período de dosagem, não foramobservados efeitos relacionados com Gentuzumabe Ozogamicina na cópula ou fertilidade; no entanto, números ligeiramente menores de corpos lúteos a 1,08mg/m²/dia e aumento da letalidade embrionária a ≥0,36mg/m²/dia foram observados na presença de toxicidade maternal. Foram observados achados relacionados com Gentuzumabe Ozogamicina no trato reprodutivo de macacas após 12 semanas de dosagem a ≥2,2 mg/m²/semana (atrofia no ovário, oviduto, útero e colo uterino; aproximadamente 66 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈). Achados no trato reprodutivo feminino foram adversos a ≥6,6mg/m²/semana (aproximadamente 193 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈) em razão do potencial previsto para interrupção ou perda de um ciclo menstrual normal e, assim, função reprodutiva normal.

No estudo de fertilidade masculina, onde ratos tratados foram acasalados com ratas não tratadas no final do período de dosagem, os efeitos relacionados com Gentuzumabe Ozogamicina na reprodução masculina incluíram espermatogônia e espermatócitos menores, diminuição das espermátides testiculares e do esperma do epidídimo, vacuolização do núcleo das espermátides e/ou aparecimento de células gigantes a ≥0,12 mg/m²/dia. Achados adicionais incluíram efeitos nos testículos (≥0,12 mg/m²/dia) e epidídimos (≥0,36 mg/m²/dia); ambos os órgãos eram macroscopicamente pequenos e diminuíram em peso, bem como fertilidade (1,08 mg/m²/dia). Quando ratos foram acasalados novamente depois de um período sem dosagem de 9 semanas, os efeitos sobre o esperma e a fertilidade foram piores, mas houve recuperação parcial da baixa espermatogônia e espermatócitos nos testículos. No estudo de toxicidade de 6 semanas com Gentuzumabe Ozogamicina, efeitos sobre os órgãos reprodutivos masculinos (testículos, epidídimos e glândula mamária) foram observados a ≥2,4 mg/m²/semana (aproximadamente 18 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m² com base na AUC). Os efeitos sobre os órgãos reprodutivos masculinos de ratos foram parcialmente reversíveis ou não reversíveis após um período sem dosagem de 4 semanas. Os efeitos nos órgãos reprodutivos de macacos machos em um estudo de toxicidade de 6 semanas incluíram achados nos testículos e epidídimos e redução do peso médio dos testículos em 18 mg/m²/semana (aproximadamente 81 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈). Durante o estudo de 12 semanas em macacos, os achados adversos no trato reprodutivo de machos sexualmente maduros foram observados a ≥2,2 mg/m²/semana (aproximadamente 66 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈) e consistiram de leve degeneração de túbulos seminíferos no testículo; detritos celulares no lúmen mínimos ou leves e oligospermia e degeneração epitelial mínima a moderada no epidídimo; e leve a trofia epitelial, leve ectasia do ducto, e estase mínima ou leve de esperma na vesícula seminal.

Toxicidade de desenvolvimento

Em um estudo de desenvolvimento embrionário-fetal em ratos, animais gestantes receberam doses diárias intravenosas até 1,2 mg/m²/dia de Gentuzumabe Ozogamicina durante o período de organogênese. Menor peso corpóreo fetal, maior incidência de costelas onduladas fetais e menor incidência de ossificação esquelética f etal foram observados a ≥0,15 mg/m²/dia. Aumento da letalidade embrionária e a nomalias morfológicas fetais (malformações digitais, ausência do arco aórtico, anomalias nos ossos longos nos membros dianteiros, escápula disforme, ausência de centro vertebral e esterno fundido) foram observados a 0,36 mg/m²/dia. O aumento da letalidade embrionária também foi observado na presença de toxicidade materna a ≥0,36mg/m² /dia em estudos de fertilidade feminina e desenvolvimento embrionário precoce. Todas as doses com efeitos embrionário-fetais foram observadas na presença de toxicidade materna. A menor dose com efeitos embrionário-fetais em ratos (0,15 mg/m²/dia) foram 9,7 vezes a exposição clínica humana após a terceira dose humana de 3 mg/m² com base na AUC₁₆₈.

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Leucemia, Leucemia Aguda, Leucemia Mieloide Aguda