Bula do Galsulfase

Galsulfase é indicado para a terapia de reposição enzimática de longo prazo, em pacientes com diagnóstico confirmado de mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI, deficiência de N- acetilgalactosamina 4-sulfatase (rhASB), síndrome de Maroteaux-Lamy).

Como para todas as alterações genéticas lisossomais, é muito importante, principalmente na ocorrência da MPS VI na forma grave, iniciar o tratamento o mais cedo possível, antes do aparecimento das manifestações clínicas irreversíveis da doença.

Galsulfase está contraindicado em casos de hipersensibilidade à droga ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

O esquema posológico recomendado do Galsulfase é de 1 mg/kg de peso corpóreo administrado uma vez por semana como infusão endovenosa.

Recomenda-se o uso profilático de anti-histamínico associado ou não ao antipirético, de 30 a 60 minutos antes do início da infusão.

O volume total da infusão deve ser administrado durante um período não inferior a 4 horas. Galsulfase deve ser diluído em uma solução de cloreto de sódio para infusão USP a 0,9% até um volume final de 250 mL e ser administrado por meio de infusão endovenosa controlada com o uso de uma bomba de infusão. A velocidade inicial de infusão deve ser de 6 mL/h na primeira hora. Se essa infusão for bem tolerada, a velocidade da infusão poderá ser aumentada para 80 mL/h nas 3 horas restantes. Se ocorrerem reações à infusão, o tempo de infusão poderá ser prolongado por até 20 horas.

No caso de pacientes com peso igual ou inferior a 20 kg e/ou no caso de pacientes suscetíveis às sobrecargas de volume líquido, o médico deve considerar a diluição de Galsulfase em um volume de 100 mL.

A velocidade de infusão (mL/min) deverá ser reduzida de modo que a duração total do procedimento não seja inferior a 4 horas.

Cada frasco de Galsulfase contém 5 mg de galsulfase (expresso como conteúdo proteico) em 5 mL de solução, para uso único somente. O frasco não deve ser usado mais de uma vez. A solução concentrada para infusão deve ser diluída em cloreto de sódio para infusão, USP a 0,9%, por meio de técnicas assépticas. A solução diluída de Galsulfase deve ser administrada aos pacientes com o uso de um equipo de infusão com um filtro de 0,2 micrômetros (μm) em linha.

Não há informações sobre a compatibilidade de Galsulfase diluído em recipientes de vidro.

Instruções de preparo e administração

Galsulfase deve ser preparado de acordo com os passos seguintes. Usar técnica asséptica.

Com base no peso de cada paciente e na dose recomendada de 1 mg/kg, determinar o número de frascos a serem diluídos:

Peso do paciente (kg) × 1 mL/kg de Galsulfase = Quantidade total de Galsulfase em mL.

Quantidade total de Galsulfase em mL ÷ 5 mL por frasco = Número total de frascos.

1. Estimar o número de frascos que será ministrado ao paciente arredondando para cima a fim de obter um número inteiro de frascos. Retirar o número necessário de frascos da geladeira e deixá-los atingir a temperatura ambiente. Não deixar os frascos em temperatura ambiente por mais de 24 horas antes da diluição. Não aquecer ou colocar os frascos no forno de micro-ondas.
2. Antes de retirar o Galsulfase do frasco, inspecionar visualmente cada frasco para detectar a presença de material particulado e/ou alteração na coloração. A solução de Galsulfase deve ser transparente a levemente opalescente e incolor a amarelo claro. Algumas partículas translúcidas podem estar presentes. Não usar se a solução estiver com alteração na coloração ou se houver material particulado.
3. Da bolsa de infusão de 250 mL contendo cloreto de sódio para infusão, USP a 0,9%, retirar e descartar um volume igual ao volume de Galsulfase a ser adicionado. Se utilizar uma bolsa de infusão de 100 mL, esse procedimento não é necessário. Basta adicionar Galsulfase.
4. Retirar lentamente o volume de Galsulfase calculado a partir do número apropriado de frascos, tendo o cuidado de evitar agitação excessiva (turbilhonamento). Não usar agulha com filtro, pois esta pode causar agitação. O turbilhonamento pode desnaturar o Galsulfase tornando-o biologicamente inativo.
5. Adicionar lentamente a solução de Galsulfase ao cloreto de sódio para infusão, USP, a 0,9%, tomando cuidado para não agitar as soluções. Não usar agulha com filtro.
6. Fazer uma rotação suave da bolsa de infusão para garantir uma distribuição uniforme do Galsulfase. Não agitar a solução.

Galsulfase não contém conservante, portanto, após a diluição com soro fisiológico nas bolsas de infusão, qualquer produto não utilizado ou que tenha sobrado deve ser desprezado de acordo com as normas da instituição.

Galsulfase não deve ser infundido com outros produtos no mesmo dispositivo de infusão. A compatibilidade do Galsulfase em solução com outros produtos não foi avaliada.

Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Cinco estudos foram concluídos. Um total de 56 pacientes com MPS VI e idades entre 5 e 29 anos foram inscritos em quatro estudos clínicos. Também foi realizado um estudo de fase 4, randomizado, em quatro pacientes com MPS VI com menos de 1 ano de idade. A maioria dos pacientes apresentava manifestações graves da doença, evidenciadas por desempenho insatisfatório em testes de resistência física.

No estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado com placebo, 38 pacientes com MPS VI receberam Galsulfase1 mg/kg ou placebo uma vez por semana, durante 24 semanas. A idade dos pacientes variou entre 5 e 29 anos, sendo que a mediana dos valores de idade dos pacientes era de 12 anos. A inclusão foi restrita aos pacientes que percorriam uma distância entre 5 e 400 metros em 12 minutos de caminhada. Todos os pacientes receberam antihistamínico antes de cada infusão.

O grupo que utilizou Galsulfaseapresentou maior aumento médio da distância caminhada em 12 minutos (teste de caminhada de 12 minutos, 12-MWT) e maior velocidade na subida de degraus, no teste de subida de escada em 3 minutos, em comparação com o grupo que utilizou placebo (tabela 1 a seguir).

Após o período de 24 semanas de estudo controlado com placebo, trinta e oito pacientes receberam Galsulfasena fase aberta do estudo por mais 72 semanas. Entre os 19 pacientes inicialmente randomizados para receber Galsulfaseque continuaram a receber o tratamento por 72 semanas (total de 96 semanas) foram observados aumentos da distância percorrida no teste de 12 minutos de caminhada (12 MWT) e da velocidade de subida de escada em comparação com o início da fase aberta (média [±DP] alteração): 72 ± 116 metros e 5,6 ± 10,6 degraus/minuto, respectivamente).

Entre os 19 pacientes que haviam sido inicialmente randomizados para receber placebo por 24 semanas e posteriormente direcionados para o uso de Galsulfase, os aumentos após 72 semanas de uso de Galsulfase, comparado com o início do período aberto do estudo (média [±DP] alteração), foram: 118 ± 127 metros e 11,1 ± 10,0 degraus/minuto para o teste de 12 minutos (12 MWT) e da velocidade de subida de escada, respectivamente.

A bioatividade foi avaliada por meio da concentração urinária de GAG. No total, 95% dos pacientes apresentaram pelo menos 50% de redução dos níveis de GAG urinário após 72 semanas de uso de Galsulfase. Nenhum paciente, que recebeu Galsulfase, atingiu a faixa normal de níveis de GAG urinário.

Em um estudo de extensão realizado após o estudo aberto, os pacientes que receberam Galsulfasemantiveram a melhora inicial na resistência por aproximadamente 240 semanas.

Na fase 4 do estudo randomizado com duas doses distintas, quatro pacientes com MPS VI com menos de 1 ano de idade foram tratados com 1 ou 2 mg/kg/semana durante 53 a 153 semanas.

Embora limitadas pelo pequeno número de pacientes inclusos, as seguintes conclusões podem ser obtidas com o estudo:

O tratamento com Galsulfasedemonstrou melhora, ou estabilização do dismorfismo facial.

Não evitou o progresso da displasia esquelética e do desenvolvimento de hérnias, e não evitou a progressão da opacidade corneal. A taxa de crescimento permaneceu normal ao longo do período limitado de acompanhamento. Foi observada melhora da audição em pelo menos um ouvido de todos os quatro participantes. Os níveis de GAG na urina foram reduzidos em mais de 70%, compatível com resultados em pacientes mais velhos.

Os resultados de segurança em bebês foram consistentes com os resultados observados nos pacientes com 5 a 29 anos de idade.

Tabela 1: Resultados dos estudos clínicos controlados com placebo

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

As doenças de depósito de mucopolissacarídeos são causadas pela deficiência de enzimas lisossomais específicas, necessárias para o catabolismo dos glicosaminoglicanos (GAG). A mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI, síndrome de Maroteaux-Lamy) caracteriza-se por ausência ou redução importante da atividade da N–acetilgalactosamina 4-sulfatase (aril-sulfatase B, ASB).

A deficiência na atividade da sulfatase resulta no acúmulo do substrato GAG, sulfato de dermatam, em todo o organismo. Esse acúmulo causa disfunção celular, tecidual e orgânica generalizadas. Galsulfaseé composto por uma enzima exógena captada pelos lisossomos, a qual cataboliza os GAG. A captação da galsulfase pelas células e sua entrada nos lisossomos é muito provavelmente mediada pela ligação a cadeias oligossacarídicas terminadas em manose-6- fosfato da galsulfase a receptores específicos de manose-6-fosfato.

Propriedades farmacodinâmicas

Não se conhece a relação entre a concentração de GAG urinário e as diferentes doses de Galsulfase. A relação entre a concentração de GAG urinário e a resposta clínica não foi estabelecida. Não foi observada associação entre o desenvolvimento de anticorpos e níveis de GAG urinário.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da galsulfase foram avaliados em 13 pacientes com MPS VI que receberam 1 mg/kg de Galsulfasepor meio de infusão semanal de 4 horas, durante 24 semanas.

Os parâmetros farmacocinéticos nas semanas 1 e 24 estão apresentados na tabela 2.

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos (mediana, intervalo)

Parâmetros farmacocinéticos	Semana 1	Semana 24
Cmax (mcg/mL)	0,8 (0,4 a 1,3)	1,5 (0,2 a 5,5)
ASC0-t (h-mcg/mL)a	2,3 (1,0 a 3,5)	4,3 (0,3 a 14,2)
Vz (mL/kg)	103 (56 a 323)	69 (59 a 2,799)
CL (mL/kg/min)	7,2 (4,7 a 10,5)	3,7 (1,1 a 55,9)
Meia-vida (min)	9 (6 a 21)	26 (8 a 40)

C_max - concentração plasmática máxima.
ASC_0-t - área sob a curva de tempo x concentração plasmática de galsulfase do início da infusão até 60 minutos após a infusão.
V_z - Volume de distribuição.
CL- clearance plasmático.

Os parâmetros farmacocinéticos da galsulfase relacionados na tabela 2 requerem cuidados na interpretação devido à alta variabilidade do teste. O desenvolvimento de anticorpos antigalsulfase parece ter impacto na farmacocinética da galsulfase, contudo, os dados são limitados.

Potencial imunogênico

Noventa e oito por cento (53/54) dos pacientes tratados com Galsulfasee submetidos à avaliação da presença de anticorpos antigalsulfase desenvolveram anticorpos IgG antigalsulfase entre 4 a 8 semanas de tratamento (em quatro estudos clínicos). Em dezenove pacientes que utilizaram Galsulfaseem estudos clínicos controlados com placebo, amostras de soro foram avaliadas para verificar a potencial relação do desenvolvimento de anticorpos antigalsulfase e os resultados clínicos.

Todos os dezenove pacientes que utilizaram Galsulfasedesenvolveram anticorpos específicos contra a galsulfase; contudo, a análise não mostrou relação previsível consistente entre o título total de anticorpos, anticorpos neutralizadores ou IgG e reações associadas à infusão, níveis urinários de glicosaminoglicanos (GAG) ou resultados dos testes de resistência física. Os anticorpos foram avaliados em relação à capacidade de inibição da atividade enzimática mas não em relação à capacidade de captação celular.

Os dados refletem a porcentagem de pacientes cujos resultados dos testes foram considerados positivos para os anticorpos anti-galsulfase usando um determinado ensaio; isto faz com que os resultados sejam altamente dependentes da sensibilidade e especificidade deste ensaio.

Adicionalmente, a observação da incidência de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores como a manipulação da amostra; o horário de coleta da amostra; medicações concomitantes e doença de base. Por estas razões, a comparação entre a incidência de anticorpos antigalsulfase com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser equivocada.

Toxicologia não clínica

Carcinogêse; mutagênese e redução da fertilidade.

Não foram realizados estudos de longo prazo para avaliar o potencial carcinogênico e o potencial mutagênico da galsulfase.

O uso da galsulfase em dose intravenosa de até 3,0 mg/Kg (aproximadamente 0,5 vezes a dose recomendada para seres humanos, de 1 mg/Kg com base na superfície corpórea) não teve efeito na fertilidade e na reprodução de ratos machos e fêmeas.