Gadoversetamida

Sistema Nervoso Central

Gadoversetamida é indicado para uso em ressonância magnética por imagem em pacientes com barreira hematoencefálica anormal ou vascularização anormal do cérebro, coluna vertebral e tecidos associados.

Fígado

Gadoversetamida é indicado para uso em ressonância magnética para melhorar o contraste e facilitar a visualização de lesões com vascularização anormal no fígado em pacientes com suspeita alta de anormalidades da estrutura hepática ao exame por tomografia computadorizada.

Gadoversetamida é contraindicado em pacientes com doença renal grave crônica (taxa de filtração glomerular (TFG) < 30 ml/min/1,73m2 ); insuficiência renal aguda ou alergias conhecidas ou reações de hipersensibilidade conhecidas ao gadolínio, à versetamida ou a qualquer componente da fórmula do produto.

Gadoversetamida deve ser administrado sob a forma de injeção intravenosa periférica em bolus, na dose de 0,2 ml/kg (0,1 mmol/kg), na velocidade de 1 a 2 ml/segundo aplicado manualmente ou por meio de sistema de injeção automático de contraste.

Tabela 5: Quadro de posologia de Gadoversetamida

Imagens

O procedimento de tomada da imagem deve ser completado dentro de 1 hora a partir da administração de Gadoversetamida. A segurança de doses repetidas não foi estudada. As imagens obtidas por ressonância magnética após a injeção de Gadoversetamida devem ser comparadas com as imagens da mesma sequência sem contraste.

Manuseio do fármaco

Todos os produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente antes da administração. A solução não deve ser utilizada se apresentar coloração estranha ou presença de partículas.

Medicações concomitantes ou produtos para nutrição parenteral não devem ser fisicamente misturados com agentes de contraste e não devem ser administrados no mesmo acesso intravenoso devido ao potencial de incompatibilidade química.

Este produto não foi avaliado para uso em angiografia por ressonância magnética.

Gadoversetamida deve ser aspirado para a seringa e administrado usando técnicas estéreis. Se for utilizado material não descartável, deve-se evitar a contaminação residual com traços de agentes de limpeza. A fim de garantir a injeção completa do meio de contraste, a injeção deve ser seguida por 5 ml de solução salina.

Porções não utilizadas do produto devem ser descartadas.

Quando forem usadas seringas descartáveis de plástico, o contraste deve ser aspirado do recipiente e usado imediatamente.

Gadoversetamida pode ser armazenado a 37°C por até um mês em um aquecedor de meio de contraste utilizando circulação de ar quente. Caso o produto não seja utilizado após a permanência de um mês no aquecedor de contraste o mesmo deve ser destruído. Para períodos superiores a um mês, armazenar a 20-25°C.

As interações com outros agentes de contraste e outros fármacos não foram estudadas.

Interações com testes laboratoriais

Foi observada interferência de Gadoversetamida nos parâmetros de ferro, cobre e zinco séricos. Gadoversetamida interfere no parâmetro de cálcio sérico quando utilizado o método colorimétrico de complexação com a orto-cresolftaleína (OCP). Na presença do Gadoversetamida, a OCP produz um valor errôneo menor do cálcio sérico. A magnitude deste falso resultado é proporcional à concentração de Gadoversetamida no sangue, e os valores exatos podem ser obtidos aproximadamente 90 minutos após a injeção. Em pacientes com insuficiência renal, a depuração de Gadoversetamida é mais lenta e a interferência com a determinação de cálcio por OCP é prolongada. Nem o sistema de coloração de arsenato III, nem os métodos de espectroscopia de massa com plasma acoplado indutivamente, para estudo de cálcio, são afetados pelo Gadoversetamida.

Resultados de Eficácia

Foram avaliados ao todo 790 pacientes em 4 ensaios clínicos controlados (dois estudos de fígado e dois de sistema nervoso central) com Gadoversetamida solução injetável. Desses 790 pacientes, 461 receberam Gadoversetamida. Entre os 461 pacientes que receberam Gadoversetamida, 252 eram homens e 209 mulheres, com idade média de 49 anos (faixa de 12 a 82 anos). A representação racial e étnica era de 83% caucasianos, 9% negros, 3% asiáticos e 5% de outras raças e grupos étnicos. Os ensaios tinham por finalidade avaliar os resultados do uso combinado de ressonância magnética sem contraste e com contraste de Gadoversetamida a 0,1 mmol/kg em relação à ressonância magnética sem agente de contraste.

Nos dois estudos controlados do sistema nervoso central, 395 pacientes elegíveis apresentaram fortes suspeitas de distúrbio no SNC e o exame de ressonância magnética apresentou realce pelo contraste anormal. Depois de incluídos no estudo, os participantes selecionados foram randomizados para repetir as avaliações de ressonância magnética com Gadoversetamida a 0,1 mmol/kg ou com 0,1 mmol/kg de um agente de contraste de gadolínio aprovado. Dos 395 pacientes, 262 receberam Gadoversetamida e 133 receberam outro agente de contraste de gadolínio aprovado. Os estudos não se propunham a demonstrar a superioridade ou equivalência das substâncias farmacológicas. Aproximadamente 40% e 25% dos pacientes incluídos no Estudo A e no Estudo B, respectivamente, tinham histórico de cirurgia, biópsia e/ou radiação e/ou quimioterapia.

Os resultados combinados de imagens dos exames de ressonância magnética sem contraste e com Gadoversetamida e imagens dos exames com outro agente de contraste de gadolínio foram independentemente avaliados por três leitores mascarados (cada um examinou aproximadamente 1/3 das imagens). A avaliação foi feita, dentro de uma escala de 1 a 10, em relação aos seguintes critérios: o nível de realce de todas as lesões, a maior ou menor facilidade de delinear as bordas da lesão a partir do parênquima/estruturas, o número de lesões e a confiança no número de lesões. Como mostrado na Tabela 1, a primeira linha de cada grupo de critérios representa a diferença na pontuação média nos resultados de exames combinados de ressonância magnética por imagem sem contraste e com contraste em relação à pontuação média do exame com outro agente de contraste de gadolínio.

A tabela também mostra o número de pacientes cujas imagens de ressonância magnética com contraste pareadas foram melhores, piores ou iguais às do exame pré-contraste. Os resultados da imagem com outro agente de contraste não foram avaliados. Na Tabela 1, para estes critérios, quando lidos em combinação com as imagens sem contraste, Gadoversetamida proporcionou melhora estatisticamente significativa em relação ao basal. Além dessas medidas, as imagens foram avaliadas quanto à confiança no diagnóstico dos leitores mascarados. Embora se tenha observado melhora em relação ao basal, o diagnóstico não foi rigorosamente confirmado.

(a) Diferença da média = (média pré e pós Gadoversetamida lado a lado) - (média pré Gadoversetamida).
(b) Par = Pré e pós Gadoversetamida lado a lado.
* Estatisticamente significante para a mediana (teste de Wilcoxon) e para a média (teste t pareado).
◊ Estatisticamente significante para a mediana (teste de Wilcoxon).
† paciente foi excluído da análise por não ter sido feito seu exame sem contraste.

Nos dois estudos controlados do fígado com 395 pacientes, todos os pacientes elegíveis tinham resultados de exames de tomografia computadorizada com contraste, considerados altamente suspeitos de anormalidade(s) hepática(s). Dos 395, 199 receberam Gadoversetamida 0,1 mmol/kg e realizaram exames de ressonância magnética hepática sem e com contraste.

Em cada estudo, as imagens foram avaliadas por três leitores mascarados (cada um examinou aproximadamente 1/3 das imagens). As imagens foram avaliadas dentro de uma escala de 1 a 10 quanto ao nível de realce de todas as lesões, quanto à maior ou menor facilidade de delinear as bordas da lesão a partir do parênquima/estruturas do número de lesões e na confiança do número de lesões. Os resultados são mostrados na Tabela 2.

A primeira linha de critérios de cada grupo representa a diferença na pontuação média dos resultados de exames de ressonância magnética sem e com contraste combinadas em relação à pontuação média do exame apenas sem contraste. A tabela também mostra o número de pacientes cujos resultados de imagens por exames de ressonância magnética com contraste pareada são melhores, piores ou iguais às do exame pré-contraste. Os resultados das imagens de ressonância magnética com contraste não foram avaliados em separados.

Na Tabela 2, para estes critérios, quando lidos em combinação com as imagens sem contraste, Gadoversetamida proporcionou melhora estatisticamente significante. Além dessas medidas, as imagens foram avaliadas quanto à confiança dos leitores mascarados no diagnóstico. Embora se tenha observado melhora em relação ao basal, o ensaio não se propunha a confirmar rigorosamente o diagnóstico.

(a) Diferença da média = (média pré e pós Gadoversetamida lado a lado) – (média pré Gadoversetamida).
(b) Par = Pré e pós Gadoversetamida lado a lado.
* Estatisticamente significante para a mediana (teste de Wilcoxon) e para a média (teste t pareado).
† Significância estatística limítrofe no teste t pareado.

Um estudo subsequente de 140 voluntários normais avaliou a segurança de Gadoversetamida 0,1 mmol/kg, administrado por sistema de injeção automático. Os resultados das imagens não foram estudados. Os voluntários sadios foram randomizados para receber Gadoversetamida injetado manualmente ou Gadoversetamida ou solução salina injetados em 3 velocidades diferentes do sistema de injeção automático.

Na velocidade de 2 ml/s o índice de eventos adversos foi comparável para Gadoversetamida e nos controles de solução salina, quando administrados manualmente e por sistema de injeção automático. Nesse pequeno tamanho de amostra houve uma tendência para um número maior de eventos adversos à medida que a velocidade do sistema de injeção automático aumentava. Pacientes com vascularização anormal não foram avaliados. Não foram estabelecidas a segurança e eficácia do sistema automático de injeção em velocidades acima de 2ml/s.

Características Farmacológicas

Informações Técnicas

Gadoversetamida é uma formulação de quelato de gadolínio não iônico de dietilenotriamina, ácido pentacético bismetoxietilamida (gadoversetamida) para uso na obtenção de imagens por ressonância magnética exclusivamente por via intravenosa.

Gadoversetamida tem pH de 5,5 a 7,5, sendo estes seus dados físico-químicos:

Gadoversetamida tem osmolalidade aproximadamente igual a 3,9 vezes a do plasma (285 mOsm/kg água) e é hipertônico nas condições de uso. O pH das formulações pode ser ajustado com ácido clorídrico ou hidróxido de sódio.

Farmacologia clínica

A gadoversetamida é um complexo formado entre um agente quelante (versetamida) e um íon paramagnético, o gadolínio (III). A gadoversetamida é um agente paramagnético que desenvolve um momento magnético quando colocado em um campo magnético. O momento magnético relativamente amplo é capaz de aumentar as taxas de relaxamento dos prótons de água ao seu redor, levando a um aumento da intensidade do sinal (brilho) nos tecidos.

Farmacocinética

Em indivíduos normais, a farmacocinética da gadoversetamida administrada por via intravenosa segue o modelo de dois compartimentos com distribuição média e meia-vida de eliminação de cerca de 13,3 ± 6,8 e 103,6 ± 19,5 minutos (média ± dp).

Distribuição

Gadoversetamida não se liga às proteínas in vitro. Em ratas prenhes e lactantes que receberam gadoversetamida marcada com 153Gd foi detectada radioatividade na placenta, feto e leite materno. Em indivíduos normais, o volume de distribuição da gadoversetamida no estado de equilíbrio é 162 ± 25 ml/kg, aproximadamente equivalente ao da água extracelular.

Metabolismo

Não foi detectada biotransformação ou decomposição da gadoversetamida.

Eliminação

A gadoversetamida (0,1 mmol/kg) é eliminada principalmente na urina, com 95,5 ± 17,4% da dose administrada eliminada em até 24 horas. Dados obtidos com animais demonstraram que níveis insignificantes de [153Gd] MP-1177/10 radioativo são eliminados através das fezes. Em ratos anéfricos induzidos experimentalmente, a excreção hepatobiliar não compensou significativamente pela ausência de eliminação urinária. As taxas de depuração renal e plasmática da gadoversetamida em indivíduos normais são idênticas (69 ± 15,4 e 72 ± 16,3ml/h/kg respectivamente) indicando que a droga é essencialmente depurada através dos rins por filtração glomerular. Na faixa de dose estudada (0,1 a 0,7 mmol/kg), a cinética da gadoversetamida parece ser linear.

Populações especiais

Insuficiência renal

Uma única dose intravenosa de 0,1 mmol/kg de Gadoversetamida foi administrada a 28 pacientes (17 homens e 11 mulheres) com disfunção renal (creatinina sérica média de 2,4 mg/dl). Dezesseis pacientes tinham patologias concomitantes do SNC ou hepática. A disfunção renal retardou a eliminação da gadoversetamida (Tabela 4). A excreção urinária cumulativa média da gadoversetamida após 72 horas foi de aproximadamente 93,5% para os pacientes com disfunção renal e 95,8% para indivíduos com função renal normal.

Hemodiálise

A gadoversetamida é eliminada do organismo pela hemodiálise. Aproximadamente 98% da dose administrada (0,1mmol/kg) foi depurada da circulação ao longo de três sessões de diálise que ocorreram 2, 48 e 120 horas após a injeção. Após cada uma das sessões de diálise, respectivamente 70%, 93% e 98% da dose administrada foram depuradas do plasma. A depuração média da gadoversetamida pela diálise foi 93,2 ± 17,1 ml/min ou 48% da depuração da creatinina (194 ± 18,6 ml/min) usando uma membrana PMMA de alto fluxo.

Insuficiência hepática

Uma única dose intravenosa de 0,1 mmol/kg de Gadoversetamida foi administrada a 4 pacientes (2 homens e 2 mulheres) com disfunção hepática. Pacientes com disfunção hepática e função renal normal apresentaram cinética plasmática similar a dos indivíduos normais (Tabela 4).

Sexo

As diferenças entre os sexos não foram estatisticamente significantes dentro dos subgrupos de pacientes com disfunção hepática ou renal (Tabela 4).

Idade

Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados retrospectivamente em 121 pacientes com idade média de 46 anos (18-76 anos). Nestes pacientes não foram observados efeitos sobre os parâmetros farmacocinéticos relacionados à idade.

Raça

Não foram estudadas diferenças farmacocinéticas devidas à raça, depois da administração de Gadoversetamida.

Farmacodinâmica

Nas imagens por ressonância magnética, a visualização dos tecidos: cerebral, espinhal e hepático, normais e patológicos, depende, em parte, das variações da intensidade do sinal de radiofrequência que ocorre com 1) alterações na densidade dos prótons; 2) alterações no tempo de relaxamento longitudinal (T1) e 3) variação no tempo de relaxamento transverso (T2). Quando colocada em um campo magnético, a gadoversetamida diminui os tempos de relaxamento T1 e T2 em tecidos onde ela se acumula. Na dose recomendada, o efeito é primariamente sobre o tempo de relaxamento T1 e produz um aumento na intensidade do sinal (brilho).

Gadoversetamida não atravessa a barreira hematoencefálica íntegra e, portanto, não se acumula no cérebro normal ou em lesões que possam manter a barreira hematoencefálica normal (ex.: cistos, cicatrizes pós-operatórias maduras (fibrose), etc.). Entretanto, a ruptura da barreira hematoencefálica ou a vascularização anormal permite o acúmulo de Gadoversetamida nos espaços extracelulares de lesões, como neoplasias, abcessos e infartos subagudos. Os parâmetros farmacocinéticos de Gadoversetamida em várias lesões não são conhecidos.

Não foram estudados os efeitos da dieta sobre a farmacocinética de Optimark.