Bula do Fumarato de Dimetila

Fumarato de Dimetila é indicado no tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla recorrente-remitente.

Fumarato de Dimetila é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao Fumarato de Dimetila ou a qualquer outro componente da fórmula.

Para uso oral.

O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento da doença.

A cápsula ou o seu conteúdo não deve ser esmagado, dividido, dissolvido, chupado ou mastigado, pois o revestimento entérico dos microcomprimidos evita efeitos irritantes no trato gastrointestinal.

Posologia

A dose inicial é de 120 mg duas vezes ao dia. Após 7 dias, a dose deve ser aumentada para a dose recomendada de 240 mg, duas vezes ao dia.

A redução temporária da dose para 120 mg, duas vezes por dia, pode reduzir a ocorrência de rubor e reações adversas gastrointestinais. Dentro de 1 mês, ou conforme orientação médica, a dose recomendada de 240 mg, duas vezes por dia, deve ser retomada. A descontinuação de Fumarato de Dimetila deve ser considerada para pacientes que não toleram o retorno à dose de manutenção da terapia.

Fumarato de Dimetila deve ser ingerido com alimentos. Para os pacientes que possam sofrer reações adversas gastrointestinais ou de rubor, a ingestão de Fumarato de Dimetila com alimentos pode melhorar a tolerabilidade.

Idosos

Nos estudos clínicos realizados com Fumarato de Dimetila, houve exposição limitada em pacientes com idade igual ou superior a 55 anos e não incluíram um número suficiente de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens. Com base no mecanismo de ação do princípio ativo, não há razões teóricas que justifiquem a necessidade de ajuste de dose em idosos.

Insuficiência renal e hepática

Fumarato de Dimetila não foi estudado em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Com base em estudos de farmacologia clínica, não são necessários ajustes de dose. Fumarato de Dimetila deve ser usado com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência hepática ou renal graves.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Fumarato de Dimetila em crianças e adolescentes com idades entre 10 e 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Não existe uma utilização relevante de Fumarato de Dimetila em crianças com idade inferior a 10 anos para a indicação de esclerose múltipla recorrente-remitente.

Fumarato de Dimetila não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Dose esquecida

Ao esquecer ou perder uma dose, não utilizar o dobro da dose para compensar a dose esquecida.

A dose esquecida poderá ser tomada se houver pelo menos 4 horas de intervalo entre as doses. Caso contrário, esperar até a próxima dose programada.

Fumarato de Dimetila não foi estudado em combinação com terapias anti-neoplásicas ou imunossupressoras, portanto, deve ser usado com cautela durante a administração concomitante com tais medicamentos. Em estudos clínicos de Esclerose Múltipla, o tratamento concomitante de surtos com uma terapêutica de curta duração com corticosteroides intravenosos não foi associada a um aumento clinicamente relevante de infecção.

A vacinação durante o tratamento com Fumarato de Dimetila não foi estudada. Desconhece-se se o tratamento com Fumarato de Dimetila pode reduzir a eficácia de algumas vacinas. As vacinas vivas podem apresentar um maior risco de infecção clínica e não devem ser administradas a pacientes tratados com Fumarato de Dimetila a menos que, em casos excepcionais, este risco potencial seja superado pelo risco de o indivíduo não tomar a vacina.

Durante o tratamento com Fumarato de Dimetila, a utilização simultânea de outros derivados do ácido fumárico (tópico ou sistêmico) deve ser evitada.

Nos humanos, o Fumarato de Dimetila é extensivamente metabolizado por estearases antes de atingir a circulação sistêmica e metabolismo adicional ocorre através do ciclo de ácido tricarboxílico, sem envolvimento do sistema do citocromo P450 (CYP). Riscos potenciais de interação medicamentosa não foram identificados em estudos de inibição e indução de CYP in vitro, estudo da glicoproteína-P, ou estudos de ligação à proteínas de Fumarato de Dimetila e fumarato de monometila (principal metabólito de Fumarato de Dimetila).

Medicamentos comumente usados em pacientes com Esclerose Múltipla, betainterferona 1a intramuscular e acetato de glatirâmer, foram clinicamente testados quanto às potenciais interações com Fumarato de Dimetila e não alteraram o perfil farmacocinético de Fumarato de Dimetila.

A administração de 325 mg (ou equivalente) de ácido acetilsalicílico com revestimento não entérico, 30 minutos antes da administração dFumarato de Dimetila, ao longo de 4 dias de administração, não alterou o perfil farmacocinético dFumarato de Dimetila e reduziu a ocorrência e gravidade do rubor em um estudo em voluntários sadios. No entanto, o uso a longo prazo de ácido acetilsalicílico não é recomendado para o tratamento do rubor. Os potenciais riscos associados à terapêutica com ácido acetilsalicílico devem ser considerados antes da administração concomitante dFumarato de Dimetila.

Terapia concomitante com medicamentos nefrotóxicos (tais como aminoglicosídeos, diuréticos, AINEs ou lítio) pode aumentar o potencial de reações adversas renais (por exemplo, proteinúria) em pacientes utilizando Fumarato de Dimetila.

Os corticosteroides são conhecidos por sua ação imunossupressora, entretanto, em estudos clínicos de esclerose múltipla, o tratamento de surtos concomitante com corticosteroides por um curto período não foi associado com um aumento clinicamente relevante de infecção.

O consumo de quantidades moderadas de álcool não alterou a exposição a Fumarato de Dimetila e não foi associado a um aumento das reações adversas. O consumo de grandes quantidades de bebidas alcoólicas fortes não diluídas (mais de 30% de álcool por volume) pode levar ao aumento das taxas de dissolução do Fumarato de Dimetila e, portanto, pode aumentar a frequência de reações adversas gastrointestinais.

Os estudos de indução CYP in vitro não demonstraram uma interação entre Fumarato de Dimetila e contraceptivos orais. Não foram realizados estudos de interação in vivo com contraceptivos orais. Mesmo não se esperando a ocorrência de interação, medidas contraceptivas não hormonais devem ser consideradas durante o tratamento com Fumarato de Dimetila.

População pediátrica

Estudos de interação foram realizados somente em adultos.

Resultados de eficácia

Dois estudos randomizados, duplo-cego, controlados por placebo, com duração de dois anos [Estudo 1 (DEFINE), com 1234 pacientes; Estudo 2 (CONFIRM), com 1417 pacientes] com pacientes portadores de esclerose múltipla recorrente-remitente (RRMS) foram realizados. Pacientes com formas progressivas de esclerose múltipla não foram incluídos nesses estudos. A eficácia (ver tabela abaixo) e segurança foram demonstradas em pacientes com pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) entre 0 e 5 inclusive, que tiveram pelo menos 1 surto durante o ano anterior à randomização, ou que, dentro de 6 semanas de randomização, a imagem de ressonância magnética (RMN) do cérebro demonstrou pelo menos uma lesão realçada por gadolínio (Gd+). O Estudo 2 foi avaliador-cego (o médico investigador que analisa a resposta do estudo é cego), utilizando acetato de glatirâmer como comparador.

Os surtos foram definidos como sintomas neurológicos novos ou recorrentes, na ausência de febre ou infecção, durando no mínimo 24 horas e acompanhados por novos achados objetivos no exame neurológico após o exame de um neurologista avaliador-cego.

No Estudo 1, os pacientes possuíam as seguintes características medianas basais: 39 anos de idade, 7 anos de duração da doença, pontuação EDSS de 2,0. Além disso, 16% dos pacientes tinham uma pontuação EDSS >3,5, 28% tinham ≥2 surtos no ano anterior e 42% tinham recebido outros tratamentos prévios aprovados para EM. No grupo de RMN, 36% dos pacientes que entraram no estudo apresentavam lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ 1,4).

No Estudo 2, os pacientes possuíam as seguintes características medianas basais: 37 anos de idade, 6 anos de duração da doença, pontuação EDSS de 2,5. Além disso, 17% dos pacientes tinham uma pontuação EDSS >3,5, 32% tinham ≥2 surtos no ano anterior e 30% tinham recebido outros tratamentos prévios aprovados para EM. No grupo de RMN, 45% dos pacientes que entraram no estudo apresentavam lesões Gd+ no início (número médio de lesões Gd+ 2,4).

Em comparação ao placebo, os pacientes tratados com Fumarato de Dimetila tiveram uma redução clinicamente importante e estatisticamente significativa no: parâmetro de avaliação primário do Estudo 1, na proporção de pacientes com surtos em 2 anos; e no parâmetro de avaliação primário no Estudo 2, com uma taxa de surtos anualizada aos 2 anos.

Os resultados de eficácia são mostrados na tabela abaixo.

^aTodas as análises de parâmetros de avaliação clínica foram calculadas usando a população com intenção de tratar.
^bAnálises de Imagem de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) utilizaram as coortes que fizeram RMN sistematicamente durante o estudo.
^*Valor de P < 0,05.
^**Valor de P < 0,01.
^***Valor de P < 0,0001.
^#Não estatisticamente significativo.

Eficácia em pacientes com alta atividade da doença

Foi observado um efeito de tratamento consistente sobre os surtos em um subgrupo de pacientes com alta atividade da doença, embora o efeito sobre o tempo para a progressão sustentada da incapacidade aos 3 meses não tenha sido claramente estabelecido.

Devido à concepção dos estudos, a alta atividade da doença foi definida da seguinte forma

•  Pacientes com 2, ou mais, surtos em um ano e com uma, ou mais, lesões realçadas por Gd na RMN do cérebro (n=42 em DEFINE, n=51 em CONFIRM);
•  Pacientes que não responderam a um ciclo de tratamento completo e adequado (pelo menos um ano de tratamento) de betainterferona, com pelo menos um surto no ano anterior durante o tratamento e pelo menos nove lesões T2 hiperintensas em RMN craniana ou pelo menos 1 lesão realçada por Gd, ou pacientes que tiveram uma taxa de surto inalterada ou aumentada em relação ao ano anterior, em comparação com os dois anos anteriores (n=177 em DEFINE, n=141 em CONFIRM).
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Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O mecanismo pelo qual Fumarato de Dimetila exerce efeito terapêutico na Esclerose Múltipla não é totalmente compreendido. Estudos pré-clínicos indicam que a resposta farmacodinâmica de Fumarato de Dimetila parece ser mediada principalmente por meio da ativação do fator nuclear (eritróide-derivado 2)-tipo 2 (Nrf2) da via de transcrição. O Fumarato de Dimetila demonstrou regular positivamente os genes antioxidantes dependentes de Nrf2 nos pacientes (por exemplo: NAD(P)H desidrogenase, quinona 1; [NQO1]).

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no sistema imunológico

Em estudos pré-clínicos e clínicos, Fumarato de Dimetila demonstrou propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras. O Fumarato de Dimetila e o fumarato de monometila, o principal metabólito do Fumarato de Dimetila, reduziram significativamente a ativação de células imunes e, subsequentemente, a liberação de citocinas pró-inflamatórias em resposta a estímulos inflamatórios em modelos pré-clínicos.

Em estudos clínicos de pacientes com psoríase, Fumarato de Dimetila afetou fenótipos linfócitários através de uma regulação negativa de perfis de citocinas pró-inflamatórias (T_H1, T_H17) e induziu no sentido da produção anti-inflamatória (T_H2). O Fumarato de Dimetila demonstrou atividade terapêutica em vários modelos de lesão inflamatória e neuroinflamatória. Em estudos de Fase 3, após o tratamento com Fumarato de Dimetila, a contagem média de linfócitos diminuiu, em média, cerca de 30% do seu valor de linha de base durante o primeiro ano, atingindo um patamar subsequente.

Efeitos nos sistema cardiovascular

Doses únicas de 240 mg ou 360 mg de Fumarato de Dimetila não tiveram nenhum efeito no intervalo QTc quando comparado ao placebo em um estudo QTc.

Propriedades Farmacocinéticas

Fumarato de Dimetila administrado por via oral sofre rápida hidrólise pré-sistêmica por estearases e é convertido ao seu metabólito principal, fumarato de monometila, que também é ativo. O Fumarato de Dimetila não é quantificável no plasma após administração oral de Fumarato de Dimetila. Portanto, todas as análises farmacocinéticas relacionadas com Fumarato de Dimetila foram realizadas com concentrações plasmáticas de fumarato de monometila. Os dados farmacocinéticos foram obtidos em indivíduos com Esclerose Múltipla e em voluntários sadios.

Absorção

O T_máx de fumarato de monometila é de 2 a 2,5 horas. Como as cápsulas rígidas gastrorresistentes de Fumarato de Dimetila contêm microcomprimidos que estão protegidos por um revestimento entérico, a absorção não começa até a sua saída do estômago (geralmente em menos de 1 hora). Após uma administração de 240 mg duas vezes ao dia, com alimentos, o pico mediano (C_máx) foi de 1,72 mg/L e a exposição geral (AUC) foi de 8,02 h.mg/L em indivíduos com Esclerose Múltipla.

Em geral, C_máx e AUC aumentaram de forma aproximadamente proporcional à dose no intervalo de doses estudado (120 mg a 360 mg). Em pacientes com esclerose múltipla, duas doses de 240 mg foram administradas com 4 horas de intervalo, como parte de um regime posológico de três vezes por dia. Isso resultou em um acúmulo mínimo de exposição, produzindo um aumento da mediana da C_máx de 12% em comparação com a dose duas vezes ao dia (1,72 mg/L para duas vezes por dia em comparação com 1,93 mg/L por três vezes ao dia), sem implicações de segurança.

Os alimentos não têm um efeito clinicamente significativo na exposição ao Fumarato de Dimetila. Entretanto, Fumarato de Dimetila deve ser ingerido com alimentos devido à melhora da tolerabilidade em relação ao rubor e demais eventos adversos gastrointestinais.

Distribuição

Após a administração oral de 240 mg de Fumarato de Dimetila, o volume aparente de distribuição varia entre 60 L e 90 L. A ligação de fumarato de monometila às proteínas plasmáticas humanas geralmente varia entre 27% e 40%.

Biotransformação

Em seres humanos, o Fumarato de Dimetila é extensivamente metabolizado com menos de 0,1% da dose administrada excretada sob a forma de Fumarato de Dimetila inalterado na urina. Inicialmente é metabolizado por estearases, que são ubíquas no trato gastrointestinal, sangue e tecidos, antes de atingir a circulação sistêmica. Ocorre metabolização adicional por meio do ciclo do ácido tricarboxílico, sem envolvimento do sistema citocromo P450 (CYP). Um estudo de dose única de 240 mg de Fumarato de Dimetila marcado com 14C identificou a glicose como o metabólito predominante no plasma humano. Outros metabólitos circulantes incluíram ácido fumárico, ácido cítrico e fumarato de monometila. O metabolismo de ácido fumárico ocorre através do ciclo do ácido tricarboxílico, com a exalação de CO2 atuando como principal via de eliminação.

Eliminação

A exalação de CO2 é a principal via de eliminação do Fumarato de Dimetila, correspondendo a 60% da dose. As eliminações renal e fecal são vias secundárias de eliminação, e correspondem a 15,5% e 0,9% da dose, respectivamente.

A meia-vida terminal de fumarato de monometila é curta (aproximadamente 1 hora) e, na maioria dos indivíduos, não se observa a presença de fumarato de monometila circulante às 24 horas. O acúmulo do fármaco inalterado ou de fumarato de monometila não ocorre com doses múltiplas de Fumarato de Dimetila em regime terapêutico.

Linearidade

A exposição de Fumarato de Dimetila aumenta de forma aproximadamente proporcional à dose com doses únicas e múltiplas dentro do intervalo de dose estudado de 120 mg a 360 mg.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

Com base nos resultados da análise de variância (ANOVA), o peso corporal é a principal covariável da exposição (por C_máx e AUC) em pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente (EMRR), mas não afetou os resultados de segurança e eficácia avaliados em estudos clínicos.

Sexo e idade não tiveram impacto clinicamente significativos na farmacocinética de Fumarato de Dimetila. A farmacocinética em pacientes com 65 anos ou mais não foi estudada.

População pediátrica

A farmacocinética em pacientes com menos de 18 anos não foi estudada.

Insuficiência renal

Uma vez que a via renal é uma rota secundária de eliminação de Fumarato de Dimetila correspondente a menos que 16%da dose administrada, a avaliação da farmacocinética em pacientes com insuficiência renal não foi conduzida.

Insuficiência hepática

Uma vez que o Fumarato de Dimetila e o fumarato de monometila são metabolizados por estearases, sem o envolvimento do sistema citocromo P450 (CYP450), a avaliação da farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática não foi realizada.

Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas descritas nas seções abaixo de Toxicologia e Toxicidade reprodutiva não foram observadas em estudos clínicos, mas foram observadas em animais em níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica.

Mutagenicidade

O Fumarato de Dimetila e fumarato de monometila deram resultados negativos numa bateria de ensaios in vitro (Ames, aberração cromossômica em células de mamíferos). O Fumarato de Dimetila forneceu resultados negativos no ensaio do micronúcleo in vivo em ratos.

Carcinogênese

Os estudos de carcinogenicidade de Fumarato de Dimetila foram realizados por um período até 2 anos em camundongos e em ratos. O Fumarato de Dimetila foi administrado oralmente em doses de 25, 75, 200 e 400 mg/kg/dia em camundongos, e em doses de 25, 50, 100 e 150 mg/kg/dia em ratos. Em camundongos, a incidência do carcinoma tubular renal aumentou aos 75 mg/kg/dia, em uma exposição equivalente (AUC) à dose recomendada em humanos. Em ratos, a incidência do carcinoma tubular renal aumentou aos 100 mg/kg/dia, numa exposição aproximadamente 3 vezes superior à dose recomendada em humanos. Desconhece-se a relevância destes resultados para o risco humano.

A incidência do papiloma de células escamosas e o carcinoma não glandular do estômago (rúmen) aumentou em uma exposição equivalente à da dose recomendada nos humanos em camundongos e em uma exposição abaixo da dose recomendada nos humanos em ratos (com base na AUC). O rúmen em roedores não tem uma região anatômica equivalente humana.

Toxicologia

Foram realizados estudos não clínicos em roedores, coelhos e macacos com uma suspensão de Fumarato de Dimetila (Fumarato de Dimetila em 0,8% de hidroxipropilmetilcelulose) administrada por tubo oral. O estudo crônico em cães foi realizado com uma administração oral da cápsula de Fumarato de Dimetila.

Foram observadas alterações renais após administração oral repetida de Fumarato de Dimetila em camundongos, ratos, cães e macacos. A regeneração epitelial dos túbulos renais, sugestiva de lesão, foi observada em todas as espécies. Observou-se hiperplasia tubular renal em ratos com um regime posológico para toda a vida (estudo de 2 anos). Atrofia cortical foi observada em cães e macacos, e foi observada necrose de célula única e fibrose intersticial em macacos que receberam doses diárias orais de Fumarato de Dimetila durante 12 meses, com 6 vezes a dose recomendada baseada na AUC. A relevância destes resultados para os humanos não é conhecida.

Nos testes, foi observada degeneração do epitélio seminífero em ratos e cães. Os resultados foram observados com aproximadamente a dose recomendada em ratos e 6 vezes a dose recomendada em cães (com base na AUC). A relevância destes resultados para humanos é desconhecida.

Os resultados relativos ao rúmen de camundongos e ratos consistiram em hiperplasia e hiperqueratose do epitélio escamoso, inflamação, e papiloma e carcinoma das células escamosas nos estudos de 3 meses ou de maior duração. O rúmen de camundongos e ratos não tem um equivalente humano.

Toxicidade reprodutiva

A administração oral de Fumarato de Dimetila em ratos machos com 75, 250 e 375 mg/kg/dia, antes e durante o acasalamento, não teve efeitos na fertilidade masculina até a dose mais elevada testada (pelo menos 2 vezes a dose recomendada, baseada na AUC). A administração oral de Fumarato de Dimetila em ratas fêmeas com 25, 100 e 250 mg/kg/dia, antes e durante o acasalamento, e continuando até ao Dia 7 da gestação, induziu a redução do número de estágios do ciclo estral durante 14 dias e aumentou o número de animais com diestro prolongado nas doses testadas mais elevadas (11 vezes a dose recomendada com base na AUC). Contudo, estas alterações não afetaram a fertilidade ou o número de fetos viáveis produzidos.

Demonstrou-se que o Fumarato de Dimetila atravessa a membrana placentária atingindo o sangue fetal nos ratos e coelhos, com proporções de concentrações plasmáticas no feto e maternas de 0,48 a 0,64 e 0,1, respectivamente. Não se observaram malformações em qualquer dose de Fumarato de Dimetila em ratos ou coelhos. A administração de doses orais de 25, 100 e 250 mg/kg/dia de Fumarato de Dimetila em ratas fêmeas grávidas, durante o período de organogênese, resultou em efeitos adversos maternais com 4 vezes a dose recomendada com base na AUC, e em baixo peso fetal e em atraso da ossificação (metatarsos e falanges dos membros posteriores) com 11 vezes a dose recomendada com base na AUC. O peso fetal baixo e o atraso na ossificação foram considerados secundários à toxicidade materna (peso corporal e consumo alimentar reduzido).

A administração oral de 25, 75 e 150 mg/kg/dia de Fumarato de Dimetila em coelhos fêmea grávidas durante a organogênese não tiveram qualquer efeito sobre o desenvolvimento embriofetal e resultaram numa diminuição do peso corporal materno com 7 vezes a dose recomendada e no aumento de aborto com 16 vezes a dose recomendada com base na AUC.

A administração oral de 25, 100 e 250 mg/kg/dia de Fumarato de Dimetila em ratos durante a gravidez e aleitamento resultaram numa diminuição dos pesos corporais das crias F1, e em atrasos na maturação sexual em machos F1 com 11 vezes a dose recomendada com base na AUC. Não ocorreram efeitos sobre a fertilidade nas crias F1. O menor peso corporal das crias foi considerado secundário à toxicidade materna.