Bula do Fostimon-M

Fostimon^®-M é indicado para o tratamento de mulheres que apresentam maturação folicular insuficiente e não apresentam ovulação espontânea e onde se deseja alcançar a maturação de um folículo no ovário para uma fecundação natural.

Fostimon^®-M também é indicado para o desenvolvimento de vários folículos em mulheres que participam de programa médico de reprodução assistida.

Fostimon^®-M é um hormônio natural utilizado para compensar a falha hormonal em mulheres inférteis, e para estimular o crescimento folicular e ovulação.

Fostimon^® -M estimula a manutenção e funcionamento das células associadas ao desenvolvimento das células reprodutivas. Desse modo, a proliferação do tecido do útero é induzida, permitindo a implantação e nidação de um óvulo fertilizado.

Em mulheres

Fostimon^®-M não pode ser utilizado em caso de hipersensibilidade a qualquer dos componentes; em caso de suspeita ou gravidez confirmada; durante a lactação e em caso de menopausa precoce.

Além disto, Fostimon^®-M não deve ser utilizado em casos que o paciente sofra de alguma das doenças descritas:

• Esterilidade não relacionada a fatores hormonais (exceto quando em caso de programas de reprodução assistida);
• Presença de cistos ovarianos;
• Sangramento ginecológico de origem não determinada;
• Tumor nos ovários, útero ou mamas;
• Tumor no cérebro;
• Disfunção da tireóide ou adrenal;
• Todas as condições que impedem a gravidez, fibroma de útero ou anomalia ovariana congênita ou malformação dos órgãos sexuais.

Este medicamento é contraindicado para uso por homens.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

O tratamento com Fostimon^®-M deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de problemas de infertilidade.

Em mulheres

Há uma grande variação intra e interindividual na resposta dos ovários a gonadotropinas exógenas. Isto torna impossível o ajuste de um esquema de dosagem uniforme. A dosagem deve, portanto, ser ajustada individualmente dependendo da resposta ovariana. Este ajuste requer ultrassonografia e monitoramento do nível de estradiol.

Cuidados na Administração

Deve-se levar em consideração as seguintes informações para o uso e manipulação do Fostimon^®-M.

Este produto deve ser administrado por via subcutânea.

Este produto deve ser reconstituído com diluente apropriado (solução fisiológica) imediatamente antes de ser usado, com o propósito de evitar o risco de perda de produto devido à adsorção.

Para prevenir injeções doloridas e minimizar vazamento na área da injeção, Fostimon^®-M deve ser administrado lentamente por via subcutânea. A injeção subcutânea deve ser alternada para prevenir lipoatrofia.

Cada frasco-ampola é para uso único. Qualquer porção não usada deve ser descartada.

As injeções subcutâneas podem ser administradas pela própria paciente. As instruções e recomendações do médico devem ser estritamente seguidas.

O produto deve ser reconstituído em condições assépticas:

• Limpar previamente a área de preparação do produto e lavar as mãos antes da solução ser reconstituída.
• Cuidadosamente abrir a ampola de diluente na área de preparação.
• Para retirar o diluente da ampola, encaixar a agulha na seringa para reconstituição. Com a seringa em uma mão, segurar a ampola de diluente previamente aberta, inserir a agulha na ampola de diluente e retirar a quantidade desejada. Colocar a seringa muito cuidadosamente na área de preparação e evitar tocar na agulha.

Preparar a solução para injeção

1. Remover o lacre de alumínio do frasco-ampola contendo Fostimon^®-M e desinfetar a área da tampa de borracha com algodão umedecido em álcool;
2. Pegar a seringa e lentamente injetar o diluente no frasco-ampola através da tampa de borracha;
3. Cuidadosamente rolar o frasco-ampola entre as mãos até que o pó esteja completamente dissolvido, tomando cuidado para evitar a formação de espuma;
4. Assim que o pó estiver dissolvido (geralmente acontece imediatamente), lentamente retirar a solução com a seringa.

Aplicação subcutânea da solução

1. Dispensar a agulha utilizada para reconstituição da solução, substituindo-a por uma agulha própria para injeção subcutânea. Verificar se há bolhas de ar. Caso haja, deve-se bater levemente na seringa com a agulha virada para cima e, com muito cuidado, empurrar o êmbolo até que uma pequena gota apareça na ponta da agulha.
2. Limpar uma área de aproximadamente 4-5cm ao redor do sítio de injeção com um algodão embebido em desinfetante.
3. Apertar a pele e inserir a agulha em um ângulo de 45°.
4. Para assegurar que a agulha esteja corretamente posicionada, tentar puxar o êmbolo da seringa com cuidado. Caso a agulha esteja na posição correta, o êmbolo irá se mover com dificuldades. A entrada de sangue na seringa indica que a agulha perfurou um vaso sanguíneo. Neste caso, deve-se descartar a seringa e iniciar a operação novamente com um novo frasco do produto e uma nova seringa estéril.
5. Caso a seringa tenha sido posicionada corretamente, injetar o conteúdo da seringa empurrando o êmbolo calmamente e de modo contínuo.
6. Retirar a agulha e pressionar um algodão no sítio de injeção. Esfregar cuidadosamente a área de injeção para facilitar a difusão do produto no tecido.
7. Qualquer solução restante deve ser dispensada, não devendo ser reutilizada.

É recomendado não se trocar a área de injeção. Entretanto, não se deve realizar uma aplicação em um mesmo local mais do que uma vez por mês.

A solução deve ser límpida e incolor.

Não misturar Fostimon^®-M com outros medicamentos em uma mesma seringa.

Assim que a injeção tenha sido finalizada, todas as agulhas e ampolas vazias devem ser descartadas em um recipiente apropriado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico

Em caso de esquecimento, aplicar a próxima dose de Fostimon^®-M no mesmo horário planejado anteriormente. Não duplicar a dose desta aplicação para compensar a dose perdida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou de seu cirurgião-dentista.

As injeções aplicadas pela própria paciente devem ser realizadas apenas por pacientes motivadas, treinadas e bem informadas. Antes da autoadministração, é necessário ensinar a paciente como se realiza a injeção subcutânea, mostrando o local de aplicação e como preparar a solução a ser injetada. A primeira injeção de Fostimon^®-M deve ser realizada mediante supervisão médica.

Particularmente, em pacientes com hipersensibilidade conhecida a gonadotropinas, reações anafiláticas podem ocorrer. Nestas pacientes, a primeira injeção de Fostimon^® M deve ser realizada por um médico em instalações propriamente equipadas para a realização de ressuscitação cardiopulmonar.

Antes de iniciar o tratamento, a infertilidade do casal e supostas contraindicações para gravidez devem ser avaliadas. Em particular, as pacientes devem ser avaliadas para hipotireoidismo, deficiência adrenocortical, hiperprolactinemia e tumores pituitários ou hipotalâmicos, para os quais tratamentos específicos apropriados são fornecidos.

Gravidez múltipla

Em pacientes submetidas a tratamentos de tecnologias reprodutivas assistidas o risco de gravidez múltipla está relacionado principalmente ao número de embriões implantados. Nas pacientes submetidas ao tratamento para indução de ovulação, a incidência de gravidezes múltiplas e nascimentos é aumentada quando comparada à concepção natural.

Para minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se o cuidadoso monitoramento da resposta ovariana.

Hiperestimulação ovariana não desejada

No tratamento de pacientes mulheres, a determinação do desenvolvimento folicular e dos níveis de estradiol deve ser realizada antes do tratamento e em intervalos regulares durante o tratamento. Se hiperestimulação ovariana não desejada ocorrer (não como parte da hiperestimulação ovariana controlada em programas de reprodução assistida por médicos), a administração de Fostimon^®-M deve ser descontinuada. Neste caso a gravidez deve ser evitada e o tratamento com HCG deve ser interrompido. Os sintomas clínicos e sinais da síndrome de hiperestimulação ovariana leve são dor abdominal, náusea, diarreia e aumentos leves a moderados de ovários e cistos ovarianos. Em raros casos a síndrome da hiperestimulação ovariana severa ocorre, o que pode representar um risco de vida. Isto é caracterizado por grandes cistos ovarianos (que tendem a ruptura), ascites, frequentemente hidrotórax e ganho de peso. Em raras instâncias, tromboembolismo venoso ou arterial pode ocorrer em associação a hiperestimulação.

Gravidez interrompida

A incidência de aborto espontâneo é mais elevada em pacientes tratados com FSH do que na população em geral, porém, é comparável à incidência em mulheres com outros problemas de fertilidade.

Gravidez ectópica

Como mulheres inférteis submetidas à reprodução assistida e particularmente fertilização in vitro frequentemente apresentam anormalidade tubária, a incidência de gravidez ectópica pode ser aumentada. Portanto, é importante uma confirmação precoce de que a gravidez é intrauterina.

Neoplasmas no sistema reprodutivo

Há relatos de neoplasmas no ovário e em outros sistemas reprodutivos, tanto benignos quanto malignos, em mulheres que tenham sido submetidas a regimes múltiplos de medicamentos para tratamento da infertilidade. Ainda não foi estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco da linha base destes tumores em mulheres inférteis.

Má formação congênita

A prevalência de má formação congênita após tecnologia de reprodução assistida pode ser levemente mais elevada do que após concepção espontânea. Isto é devido a diferenças nas características dos pais (idade da mãe, característica do esperma) e gravidez múltipla.

Eventos tromboembólicos

Mulheres com fatores de risco geralmente reconhecidos para eventos tromboembólicos, tais como histórico pessoal ou familiar, obesidade severa (índice de massa corpórea > 30 kg/m²) ou trombofilia, podem ter um risco aumentado de eventos troboembólicos arteriais ou venosos, durante ou após o tratamento com gonadotropinas. Nestas mulheres, os benefícios da administração de gonadotropina devem ser pesados contra os riscos.

Doenças infecciosas

Quando produtos médicos preparados a partir da urina humana são administrados, a possibilidade de transmissão de agentes infecciosos não pode ser totalmente excluída.

Isto também se aplica a vírus emergentes ou desconhecidos e outros patógenos.

Entretanto, este risco é limitado pelo processo de extração/purificação, que inclui etapas de inativação/remoção viral.

Até agora há experiência clínica com produtos contendo folitropina em relação a não transmissão de vírus associada com a administração de gonadotropinas extraídas da urina humana.

Uso na gravidez e lactação (amamentação)

Este medicamento é contraindicado para gestantes e lactantes (mulheres que estão amamentando).

Nenhum efeito teratogênico foi reportado após a estimulação ovariana controlada, no uso clínico de gonadotropinas. Nenhum outro dado epidemiológico relevante está disponível.

Estudos em animais não indicaram efeitos teratogênicos.

Durante a lactação, a secreção de prolactina pode conferir uma resposta pobre ao estímulo ovariano.

Este medicamento contém lactose.

Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Entretanto, Fostimon^®-M não parece exercer influência na capacidade da paciente dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Dor de cabeça, constipação, distensão abdominal, artralgia, síndrome de hiperestimulação ovariana, dores no corpo, pirexia (febre).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Hipertireoidismo, alterações bruscas de humor, letargia, tontura, dispneia, epistaxe (hemorragia nasal), náuseas, vômitos, dor abdominal, dispepsia, erupção cutânea, eritema, prurido, cistite, crescimento dos seios, dor nos seios, sensação de calor, fadiga, tempo de sangramento prolongado.
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Embolismo, reação alérgica no local de injeção.

Reações no local da injeção (dor, vermelhidão e hematoma) foram raramente observadas.

A incidência de aborto durante o tratamento é comparável à incidência em mulheres com outros problemas de fertilidade. Ocorre um leve aumento no risco de gravidez ectópica e gestações múltiplas durante o tratamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liófilo injetável 75 UI e 150 UI

Fostimon^®-M apresenta-se sob a forma de pó branco liofilizado, a ser reconstituído em 1 mL de diluente adequado, resultando em uma solução límpida. Apresenta-se em frascos-ampolas, contendo 75 UI ou 150 UI de urofolitropina (hormônio folículo-estimulante - FSH altamente purificado).

Caixa contendo 1 frasco-ampola do produto acompanhado de 1 ampola de diluente.

Administração por via subcutânea.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola do pó liófilo injetável de 75 U.I. contém:

Urofolitropina (FSH)	75 UI
Excipientes q.s.p	10 mg

Excipiente: lactose monoidratada.

Cada frasco-ampola do pó liófilo injetável de 150U.I. contém:

Urofolitropina (FSH)	150 UI
Excipientes q.s.p	10 mg

Excipiente: lactose monoidratada.

O diluente é constituído por 1 mL de solução fisiológica (solução de cloreto de sódio 0,9%).

Em caso de superdosagem procure um centro de intoxicação ou socorro médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nenhum estudo da interação de Fostimon^®-M com outros medicamentos foi realizado em humanos.

Embora não haja experiência clínica, deve-se considerar que o uso de Fostimon^®-M junto com citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular (aumento do desenvolvimento do óvulo).

Apesar de não haver sido registrada qualquer interação medicamentosa, é aconselhável não misturar Fostimon^®-M com outros medicamentos na mesma seringa.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Estudo 1 - Pr Vita “Highly purified urinary follicle stimulating hormone – Tolerability and bioequivalence study in women affected by amenorrhea, dismenorrhea and anovulatory infertility”

Este estudo apresentou dois objetivos:

• Testar a tolerância geral do Urofolitropina e testar a sua equivalência quando comparado com outro FSH, Metrodin, em pacientes com amenorréia ou dismenorréia que estejam necessitando de indução de ovulação para infertilidade, mas com ausência de PCO.

O protocolo constou de duas etapas:

• Na primeira etapa, realizou-se um estudo aberto não-controlado e não-comparativo em 40 pacientes recebendo Urofolitropina. Na segunda etapa, realizou-se um estudo cego simples e randomizado, com 20 pacientes, no qual se comparou Urofolitropina com Metrodin. Nos dois estudos, a estimulação foi realizada de acordo com procedimento padrão com 75UI por dia durante 14 dias. Não houve adaptação de dose em função da evolução dos níveis de Estradiol.

Durante o primeiro estudo, os parâmetros biológicos foram comparados nos dias 0, 7 e 14. FSH, LH e Estradiol apresentaram um aumento progressivo, conforme esperado, respectivamente de 8.5 ± 2.0 para 24.2 ± 4,0 UI/L (p<0.001), de 6.3 ± 0.4 para 23.9 ± 5.8 UI/L (p<0001) e de 47.0 ± 6.5 para 1283±195 pg/mL (p<0.001).

Durante o segundo estudo, os dois grupos de pacientes não apresentaram diferenças entre suas características. As curvas dos valores de FSH e Estradiol foram quase que sobrepostas, não havendo diferenças entre os dois grupos quanto aos parâmetros biológicos de tolerância.

Estudo 2 - Pr Francesco Fatti “Tolerability and pharmacological bioequivalence in women affected by polycystic ovarian syndrome”

Realizou-se um estudo comparativo randomizado e cego simples entre Urofolitropina e Metrodin em 60 pacientes com anovulação causada por ovário policístico resistente a citrato de clomifeno. O seu objetivo principal foi comparar a tolerância geral dos dois medicamentos e o objetivo secundário foi testar a equivalência entre eles. A estimulação foi realizada de acordo com o protocolo padrão, com doses iniciais de 75 UI por dia, com aumentos a cada 3 dias em função da evolução dos níveis de Estradiol.

As características entre as mulheres de cada grupo não foram diferentes. Os dois medicamentos não apresentaram diferenças quanto aos parâmetros de equivalência (número de ampolas, duração da estimulação, nível de estradiol, número de folículos maduros e diâmetro do folículo). Todas as comparações entre os dois medicamentos apresentaram resultados próximos.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 2:

---	Urofolitropina	Metrodin	P
Número de pacientes	30	30
Características
Idade(anos)	35.3 (7.9)	32.0 (7.4)	NS
Peso (kg)	54.9 (4.2)	54.9 (4.0)	NS
Altura (cm)	165.9 (4.1)	165.8 (3.5)	NS
LH Basal (UI/L)	50.5 (12.9)	47.2 (12.9)	NS
FSH Basal (UI/L)	8.5 (1.9)	8.8 (1.6)	NS
E2 Basal (pg/mL)	44.1 (7.4)	46.4 (9.2)	NS
Equivalência
FSH Total (ampolas 75 UI)	17.6 (4.7)	18.4 (4.9)	NS
Duração da estimulação (dias)	11.5 (1.9)	11.8 (1.8)	NS
E2 no dia de administração de HCG(pg/mL)	1118 (181)	1138 (178)	NS
Folículos maduros	3.4 (0.9)	3.6 (0.6)	NS
Diâmetro dominante dos folículos (mm)	19.6 (1.2)	19.5 (1.1)	NS
Ovulação (%)	90.0	93.3	NS

Estudo 3 - Pr J.G Grudzinkas “A prospective, randomized, controlled clinical study on the assessment of tolerance and pharmaceutical bioequivalence of subcutaneous FSH (Urofolitropina SC, IBSA) vs subcutaneous FSH (METRODIN HP, SERONO), in women needing ovulation induction”

Realizou-se um estudo comparativo aberto e randomizado entre Urofolitropina e Metrodin HP em pacientes que necessitavam da administração de FSH devido a anovulação ou tratamento de infertilidade (por exemplo, resistentes a citrato de clomifeno), e em mulheres que necessitavam de indução unifolicular para inseminação intrauterina. O objetivo deste estudo foi comparar a tolerância geral dos dois medicamentos e a sua equivalência. A estimulação foi iniciada com doses de 75 UI por dia, ajustadas após 7 dias, de acordo com a resposta ovariana analisada pelos níveis de estradiol e por ultrassonografia. No total, 91 pacientes foram analisados e randomizados. Dois pacientes não utilizaram os medicamentos devido a uma medicação inapropriada. Assim, 89 pacientes receberam administrações de FSH, sendo 43 para Urofolitropina e 46 para Metrodin HP. No total, 12 pacientes abandonaram o tratamento, 4, no grupo Urofolitropina, todos por não serem responsivos ao tratamento, e 8 no grupo Metrodin HP (5 por não serem responsivos, 1 por apresentar cistos e 2 devido a risco de hiperestimulação).

Não houve diferenças quanto às características das mulheres entre os dois grupos. Não foram apresentadas diferenças entre os parâmetros de equivalência (número de ampolas, duração da estimulação, níveis de estradiol, número de folículos maduros e diâmetro dominante dos folículos). Todos estes parâmetros foram muito próximos entre os dois grupos. A taxa de gravidez foi praticamente idêntica nos dois casos (11,9% vs 11,4%, respectivamente).

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 3:

---	Urofolitropina	Metrodin-HP	P
Número de Pacientes	43	46	---
Características
Idade (anos)	33.1 (5.7)	33.5 (5.3)	NS
Peso (kg)	68.6 (14.4)	66.6 (11.1)	NS
Altura (cm)	163.0 (8.3)	162.1 (7.0)	NS
IMC (Índice de massa corpórea)	26.0 (5.8)	25.4 (3.9)	NS
Equivalência
FSH Total (ampolas 75 UI)	15.1 (8.4)	16.1 (9.5)	NS
Dia da ovulação	12.2 (3.0)	13.7 (5.1)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pg/mL)	1292 (720)	1427 (1558)	NS
Folículos maduros	1.35 (0.97)	1.72 (1.77)	NS
Diâmetro dominante dos folículos (mm)	17.7 (3.7)	17.8 (3.6)	NS
Taxa de gravidez (%)	11.9	11.4	NS

Estudo 4 - “Recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone (FSH) in intrauterine insemination (IUI) cycles: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness”, Fertility and Sterility 2004

Realizou-se um estudo comparativo randomizado entre Urofolitropina e uma FSH recombinante (Puregon) em 67 pacientes que estejam passando por inseminação intrauterina para infertilidade.

Os critérios de exclusão foram:

• Presença de anormalidade tubal, menos de 10 milhões de espermatozóides móveis no esperma ou hipergonadotropismo. A origem da infertilidade poderia ser ovulação anormal (incluindo PCOS), endometriose, fator masculino ou motivo desconhecido. A estimulação foi realizada com doses iniciais de 75 UI por dia para Urofolitropina e 50 UI para r-FSH, com ajustes após 7 dias em função da evolução dos níveis de Estradiol.

As características entre as mulheres não foram diferentes entre os dois grupos. O número total de unidades de gonadotropinas foi significantemente menor no grupo r-FSH do que no grupo Urofolitropina, enquanto que os parâmetros duração do estímulo, número de folículos e taxa de gravidez clínica foram comparáveis. No total, devido à diferença de custo entre os dois produtos, o r-FSH foi associado a um aumento de quase 100 euros por ciclo (320 vs 220 euros), o que significa um aumento de quase 50% por ciclo e 664 euros por gravidez clínica. Em relação à tolerância, 2 casos de síndrome de hiperestimulação ovariana foram relatados, um em cada grupo, levando ao afastamento destes indivíduos.

Concluindo, Urofolitropina foi mais barato que a FSH recombinante para resultados similares em termos de probabilidade de gravidez.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 4:

---	Urofolitropina	Puregon (r-FSH)	P
Número de Pacientes	32	35	---
Ciclos (n)	67	71	---
Características
Idade (anos)	31.7 (3.4)	31.2 (3.2)	NS
IMC (Kg/m2 )	23.2 (2.2)	23.9 (2.2)	NS
Duração da infertilidade (anos)	2.8 (1.3)	2.9 (1.3)	NS
Causa da infertilidade por fator ovulatório (%)	15.6	20.0	NS
Causa da infertilidade por endometriose(%)	18.8	14.3	NS
Causa da infertilidade por fator masculino (%)	12.5	17.1	NS
Causa da infertilidade por motivo desconhecido (%)	53.1	48.6	---
Equivalência
FSH Total (UI)	815 (285)	596 (254)	0.001
Duração do estímulo	9.2 (2.1)	10.0 (1.9)	NS
Folículos > 17mm (n)	2.6 (1.7)	2.9 (1.4)	NS
Taxa de gravidez clínica (%/ciclo)	11.9	12.7	NS
Aborto espontâneo (%)	12.5	11.1	NS
Ciclos cancelados (%)	6.0	7.0	NS
Custo por UI (Euros)	0.27	0.53	---
Custo por ciclo (Euros)	221 (95)	318 (125)	P<0.001
Custo / Gravidez clínica (Euros)	1849	2513	---

Estudo 5 - Dr Paola Anserini “Tolerability and bioequivalence of two FSH formulations (IBSA and SERONO) administered by subcutaneous route for ovulation induction”

Este estudo apresentou dois objetivos:

• Comparação da tolerância geral entre Urofolitropina e Metrodin HP e testar a equivalência entre eles. Os pacientes foram mulheres sendo submetidas a indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação no estudo eram que as pacientes estivessem em idade fértil (menos que 40 anos) e que elas possuíssem ovulação espontânea. Tratou-se de um estudo comparativo aberto e randomizado, sendo que 60 mulheres foram incluídas no estudo, 30 em cada grupo. No protocolo, após as pacientes serem submetidas a um processo de regulação negativa (administração de Buserelin nasal, um agonista de GnRH), administrou-se FSH em três ampolas de 75 UI por dia por 7 dias, com uma adaptação de dose em função da resposta ovariana. As características das pacientes foram similares nos dois grupos (idade, peso e altura). Sete pacientes abandonaram os estudos, sendo quatro no grupo Urofolitropina e três no grupo Metrodin HP.

A área sob a curva da concentração plasmática de FSH durante o ciclo foi muito similar nos dois grupos. O nível de Estradiol no dia de administração de HCG, a duração do estímulo e o número total de ampolas de 75UI foram muito próximos. Sete mulheres apresentaram gravidez, sendo cinco no grupo Urofolitropina e seis no grupo Metrodin HP.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 5:

---	Urofolitropina	Metrodin-HP	P
Número de pacientes	30	30	---
Características
Idade (anos)	34 (3)	34 (2)	NS
Peso (kg)	57 (8)	57 (7)	NS
Altura (cm)	163 (8)	163 (6)	NS
LH Basal (UI/L)	1.3 (1.3)	1.4 (1.5)	NS
FSH Basal (UI/L)	3.4 (2.4)	3.9 (3.3)	NS
E2 Basal (pg/mL)	48.6 (44.4)	44.2 (24.7)	NS
Equivalência
FSH AUC (mUI.g/mL)	215.2 (88.5)	219.1 (74.9)	NS
FSH Total (ampolas)	32 (8)	31 (7)	NS
Duração do estímulo (dias)	12.4 (1.4)	11.5 (1.8)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pg/mL)	1105 (458)	1012 (451)	NS
Oócitos coletados	14.8 (1.4)	14.3 (1.4)	NS
Gravidez (%)	16.7 (n=5)	20.0 (n=6)	NS

Estudo 6 - Dr Casper “A prospective, open label, assessor blind, randomized, controlled, multicentre clinical study to assess the tolerance and pharmacological bioequivalence of subcutaneous Urofolitropina versus subcutaneous Fertinorm, in women undergoing controlled ovarian stimulation for advanced reproductive technologies”

Este estudo apresentou dois objetivos:

• Comparar a equivalência geral e a eficácia entre Urofolitropina e Fertinorm e comparar a eficácia de duas fontes chinesas diferentes de produtos urinários para Urofolitropina. Os pacientes foram mulheres passando por indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação no estudo eram que as pacientes estivessem em idade fértil (menos de 40 anos) e que possuíssem ovulação espontânea. Tratou-se de um estudo comparativo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e aberto. No total, 141 mulheres foram incluídas no estudo, sendo 70 destas no grupo Urofolitropina e 71 no grupo Fertinorm. Uma das pacientes no grupo Fertinorm foi excluída por não ter se apresentado para acompanhamento e por ter retirado todos os seus registros do hospital. Ainda, 10 pacientes não receberam FSH (9 no grupo Urofolitropina e 1 no grupo Fertinorm), sendo 5 destes por não apresentarem resposta ao processo de regulação negativa, 1 por cistos no ovário e uma por ter violado um dos critérios de entrada. Assim, no total, foram tratados 130 pacientes, com 61 no grupo Urofolitropina e 69 no grupo Fertinorm.

No protocolo, após regulação negativa por bloqueamento longo (Buserelin subcutâneo, um agonista de GnRH), administrou-se FSH em 2 a 4 ampolas de 75 UI por dia, dependendo da idade do paciente e do estado clínico.As doses foram adaptadas de acordo com resposta ovariana do paciente, sendo que a dose máxima permitida foi de 4 ampolas por dia. As características dos pacientes foram similares entre os dois grupos (idade, IMC, LH basal, FSH basal e Estradiol basal). Nenhuma diferença estatística foi apresentada na área sob a curva na concentração plasmática de Estradiol durante o ciclo, no nível de Estradiol no dia de administração de HCG, na duração do estímulo e no número total de ampolas de 75 UI. O número de oócitos coletados foi significantemente maior no grupo Fertinorm (10.8 ± 5.7 vs. 9.0 ± 4.2, p<0.05), porém, o número de oócitos maduros foi quase idêntico (6.3 ± 3.9 vs. 6.0 ± 3.4, NS). 15 mulheres apresentaram gravidez em cada grupo, o que representa uma diferença não significativa entre o grupo Urofolitropina (24.6% por ciclo iniciado) e o grupo Fertinorm (21.7 % por ciclo iniciado).

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 6:

---	Urofolitropina	Fertinorm	P
Número de pacientes	61	69	---
Características
Idade (anos)	33.7 (3.4)	33.7 (3.8)	NS
IMC (Índice de massa corpórea)	25.2 (3.5)	24.1 (3.6)	NS
LH Basal(UI/L)	5.9 (3.8)	6.8 (5.4)	NS
FSH Basal(UI/L)	6.6 (2.1)	6.8 (2.3)	NS
E2 Basal(pmol/L)	201 (239)	206 (196)	NS
Equivalência
E2 AUC (pmol.dia/L)	5247 (4202)	6463 (5346)	NS
FSH Total (ampolas)	27.4 (8.2)	27.5 (9.3)	NS
Duração do estímulo (dias)	11.8 (2.2)	12.1 (2.0)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pmol/L)	9810 (6006)	11478 (6329)	NS
Oócitos coletados	9.0 (4.2)	10.8 (5.7)	0.05
Oócitos maduros	6.0 (3.4)	6.3 (3.9)	NS
Gravidez (%)	24.6 (n=15)	21.7 (n=15)	NS

Estudo 7 - Dr Vince Forgács “A prospective, randomized, controlled, clinical study on the assessment of tolerance and pharmacological bioequivalence of Urofolitropina® HP (highly purified urofollitropin – hpFSH, IBSA) vs Metrodin® HP administered subcutaneously in women undergoing controlled ovarian stimulation for Advanced Reproductive Technologies”

O estudo apresentou dois objetivos:

• Comparar a tolerância geral entre o Urofolitropina e o Metrodin HP e analisar a sua equivalência. Os pacientes foram mulheres passando por indução farmacológica de ovulação por ART. Os requisitos para aceitação eram que as mulheres estivessem em idade fértil (menos que 40 anos) e que estivessem ovulando espontaneamente. O estudo foi do tipo comparativo aberto e randomizado, sendo realizado em dois centros tchecos. Das 61 mulheres analisadas, 59 foram aceitas para o estudo, sendo 29 para o grupo Urofolitropina e 30 para o grupo Metrodin HP. No protocolo, após uma regulação negativa com Buserelin nasal, foram administradas três ampolas de 75UI de FSH por dia, sendo que houve ajuste de dose de acordo com a resposta ovariana da paciente. As características dos pacientes foram similares entre os dois grupos (idade, peso e altura). Duas pacientes do grupo Metrodin HP foram retiradas do estudo devido a baixa resposta ao tratamento.

O nível de Estradiol no dia de administração de HCG, duração do estímulo e o número total de unidades de FSH foram muito próximos. Oito mulheres apresentaram gravidez, seis no grupo Urofolitropina e duas no grupo Metrodin HP.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 7:

---	Urofolitropina	Metrodin HP	P
Número de pacientes	29	30	---
Características
Idade (anos)	30.5 (4.1)	31.5 (3.4)	NS
Peso (kg)	63 (49-79)	59 (50-75)	NS
Altura (cm)	168.0 (158-178)	165.5 (156-170)	0.01
Duração da infertilidade (anos)	4.0 (2.2)	5.8 (3.3)	0,05
LH Basal (UI/L)	5.5 (2.4)	6.8 (2.1)	NS
FSH Basal (UI/L)	6.4 (1.9)	6.9 (2.3)	NS
Equivalência
FSH Total(UI)	2219 (407)	2262 (497)	NS
Duração do estímulo (dias)	11.8 (1.7)	11.5 (2.3)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pg/mL)	1139 (956)	1080 (1064)	NS
Oócitos coletados	9.2 (4.0)	9.4 (6.3)	NS
Gravidez (%)	20.7% (n=6)	6.7 % (n=2)	NS

Estudo 8 - Gerli, S, Perino, M; Abate, A; Costabile, L; Gholami, H; Vitiello, L . Ovarian stimulation using a new highly purified urinary FSH: a prospective randomized clinical study, Clinical And Experimental Obstetrics & Gynecology, Volume 26, Issue 2, 1999, Pages 93-94

Este autor publicou, em 1999, um estudo controlado aberto e randomizado comparando Urofolitropina e Metrodin HP em 60 pacientes, sendo 30 para cada medicamento, necessitando de fertilização in vitro para infertilidade de pelo menos 4 anos devido a um fator tubal. Foram selecionadas mulheres sendo tratadas pela primeira vez, com padrão menstrual regular, nível normal de FSH no terceiro dia, excluindo aquelas com sinais de PCO ou infertilidade por fator masculino. O estímulo ovariano foi precedido por uma regulação negativa de protocolo longo (Triptorelina, um agonista análogo ao LhRH).

Os resultados foram bastante próximos nos dois grupos. Entretanto, houve um número significantemente maior de oócitos coletados e uma maior qualidade dos embriões no grupo Urofolitropina.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 8:

---	Urofolitropina	Metrodin HP	P
Número de pacientes	30	30	---
Idade (anos)	26 (5)	25 (4)	NS
FSH (ampolas)	25.6 (5.3)	26.2 (6.2)	NS
Duração do estímulo (dias)	11.5 (1.9)	12.2 (1.5)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pmol/L)	2131	1873	NS
Oócitos coletados	11.7	9.6	0.001
Oócitos fertilizados (2 PN)	8.8	7.7	NS
Taxa de fertilização (%)	75.6	72.9	NS
Taxa de clivagem (%)	86.5	87.8	NS
Embriões de alta qualidade	3.16	2.90	0.03
Embriões transferidos	3.2 (1.1)	3.1 (1.3)	NS
Embriões congelados	3.6	2.2	0.05
Gravidez/ciclo (%)	32.5	31.6	NS
Gravidez acumulada/ciclo (%)	27.2	25.4	0.03

Estudo 9 - Selman H.A., De Santo M., Sterzik K., Coccia E., El-Danasouri I. – Effect of highly purified urinary follicle-stimulating hormone on oocyte and embryo quality. Fertil Steril 2002,78:1061-1067

Este autor publicou, em 2002, um estudo aberto randomizado e controlado comparando Urofolitropina e um FSH recombinante, Gonal-F. Este estudo não foi patrocinado nem organizado por empresas farmacêuticas. Os pacientes foram selecionados quanto a infertilidade (infertilidade por fator tubal, por fator masculino ou por motivo desconhecido). Os pacientes deveriam estar ovulando regularmente, com níveis basais normais de FSH, LH, prolactina e BMI, deveriam estar em idade entre 18 e 38 anos e estar em sua primeira fertilização in vitro. No total, 267 pacientes foram incluídos e aleatoriamente alocados para Urofolitropina (n=133) ou para Gonal-F (n=134). Todos os pacientes passaram por uma regulação negativa pituitária com um agonista de LhRH (Triptorelina). A dose inicial de FSH foi de 225 UI por dia durante 6 dias em dois grupos, com ajuste posterior em função dos resultados E2 e dos resultados ultrassonográficos.

Três casos de síndrome de hiperestimulação ovariana foram relatados, um no grupo Gonal-F e dois no grupo Urofolitropina, levando ao seu afastamento.

Tabela - Resultados de eficácia do estudo 9:

---	Urofolitropina	Gonal-F	P
Número de pacientes	133	134	---
Idade (anos)	32.0 (4)	31.8 (6)	NS
Índice de massa corpórea	21.2 (2.8)	20.6 (3.0)	NS
FSH (ampolas)	51.7 (15)	60.5 (21)	NS
Duração do estímulo (dias)	13.4 (1.5)	13.7 (1.4)	NS
E2 no dia de administração de HCG (pmol/L)	1892 (975)	1699 (864)	NS
Recuperação de oócitos (número de pacientes)	131	133	NS
Oócitos coletados	8.7 (3.4)	8.9 (4.7)	NS
Oócitos fertilizados (2 PN)	5.7 (1.7)	5.9 (2.0)	NS
Taxa de clivagem (%)	79.5	84.7	NS
Embriões grau 1 (%)	42.1	33.5	0.05
Embriões grau 6 (%)	5.1	8.5	0.05
Transferência (número de pacientes)	131	133	NS
Embriões transferidos por paciente (média)	2.9	2.9	NS
Embriões congelados por paciente (média)	3.6	2.2	0.05
Gravidez/ciclo (%)	46.5	36.8	NS
Partos/transferência (%)	39.7	30.8	NS

No grupo Urofolitropina, houve uma quantidade significantemente maior de embriões grau 1 (maior qualidade) e uma quantidade menor de embriões grau 6 (menor qualidade). O autor sugeriu a hipótese de que as diferenças estão relacionadas a uma maior supressão de LH por parte do r-FSH.

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

Urofolitropina é um hormônio natural usado para compensar a falha hormonal em mulheres inférteis e para estimular o crescimento folicular e ovulação. É um hormônio secretado pelas células gonadotrópicas do lóbulo anterior da glândula pituitária.

O princípio ativo urofolitropina, altamente purificada, é extraído da urina de mulheres na pós-menopausa. Neste processo, os teores de LH são posteriormente eliminados.

O FSH estimula a manutenção e funcionamento das células somáticas associadas à gametogênese (células de Sertoli e da granulosa). Desse modo, a proliferação do endométrio é induzida, permitindo a implantação e nidação de um óvulo fertilizado.

Farmacocinética

Após injeção intramuscular ou subcutânea, a biodisponibilidade do FSH é cerca de 70%. Após 72 horas da administração os níveis plasmáticos de FSH são sempre significativamente maiores que os valores de base.

Os relatos da literatura para Cmáx e Tmáx de 150 UI de FSH são 8,9 ± 2,5 mUI/mL, 7,7 ± 2,1 horas, respectivamente, sendo que a AUC é 258,6 ± 47,9 mUI/mL x hora.

A meia-vida de eliminação está entre 30 e 40 horas. A farmacocinética do FSH em pacientes com prejuízo renal ou hepático não foi investigada.

O medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz. Após a reconstituição, a solução resultante deve ser utilizada imediatamente.

O prazo de validade do Fostimon^®-M é de 24 meses a contar de sua data de fabricação, estando estes dados impressos em sua embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Características do medicamento

Fostimon^®-M apresenta-se sob a forma de pó branco liofilizado, a ser reconstituído em diluente adequado, resultando em uma solução límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

Registro n^o M.S. nº: 1.2361.0080

Farmacêutico Responsável:
Silvio Luiz Tiezzi Cardoso
CRF: 44.773

Fabricado por:
IBSA Institut Biochimique S.A.
Lamone – Suíça

Ou

Fabricado por:
Zambon S.p.A
Vicenza - Itália

Embalado por:
IBSA Institut Biochimique S.A.
Lamone – Suíça
Ou
IBSA Institut Biochimique S.A.
Pambio-Noranco – Suíça

Importado e Distribuído com Exclusividade por:
UCB Biopharma Ltda.
Avenida Pres. Juscelino Kubitschek, 1327
5º Andar - Vila Nova Conceição
CEP: 04543-011
São Paulo - SP
C.N.P.J.: 64.711.500/0001-14

Venda sob prescrição médica.