Bula do Fondaparinux Sódico

Prevenção de Eventos Tromboembólicos Venosos em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores, tais como:

• Fratura de quadril, incluindo profilaxia estendida;
• Cirurgia de substituição de quadril (artroplastia de quadril);
• Cirurgia de substituição de joelho (artroplastia de joelho).

Prevenção de Eventos Tromboembólicos Venosos em pacientes submetidos à cirurgia abdominal sob o risco de complicações tromboembólicas.

Prevenção de Eventos Tromboembólicos Venosos em pacientes que estão sob o risco de complicações tromboembólicas pela mobilidade restringida durante doença aguda.

Tratamento de Trombose Venosa Profunda (TVP).

Tratamento de Tromboembolismo Pulmonar agudo (TEP).

Tratamento da angina instável e da síndrome coronariana aguda, caracterizada por infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, para a prevenção de morte, de infarto do miocárdio e de isquemia refratária.

Tratamento de síndrome coronariana aguda, caracterizada por infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, para a prevenção de morte e de reinfarto em pacientes tratados com trombolíticos ou que inicialmente não receberam nenhuma outra modalidade de terapia de reperfusão.

• Hipersensibilidade conhecida a Fondaparinux Sódico ou a qualquer um dos excipientes.
• Sangramento ativo clinicamente significativo.
• Endocardite bacteriana aguda.
• Comprometimento renal grave definido pelo clearance de creatinina < 20 mL/min.

Instruções de uso

Fondaparinux Sódico só deve ser administrado através da via subcutânea. Para tratamento de síndrome coronariana aguda com elevação do segmento ST poderá ser utilizada a primeira dose por via intravenosa, sob supervisão médica. Fondaparinux Sódico não deve ser administrado por via intramuscular.

Via de administração subcutânea

A injeção subcutânea deve ser administrada da mesma forma que injeções com seringas comuns. Os locais de administração subcutânea devem ser alternados entre a parede abdominal ântero-lateral esquerda e direita e póstero-lateral esquerda e direita. Para evitar a perda de medicamento quando estiver usando a seringa preenchida, não expelir a bolha de ar da seringa antes da injeção. Toda a extensão da agulha deve ser inserida perpendicularmente em uma prega da pele mantida entre o polegar e o indicador. A prega na pele deve ser mantida durante a aplicação da injeção.

Fondaparinux Sódico destina-se ao uso sob orientação de um médico. Os pacientes podem se autoinjetar somente se seus médicos determinarem que isso seja apropriado e com acompanhamento médico, conforme necessário. O treinamento apropriado na técnica de injeções subcutâneas deve ser fornecido. As instruções para a autoadministração estão descritas na bula do paciente.

Via de administração intravenosa (primeira dose em pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST somente)

A administração intravenosa deve ser feita somente através de cateter intravenoso, diretamente ou através de um pequeno volume de solução salina 0,9% (25 ou 50 mL). Para evitar a perda de medicamento quando estiver usando a seringa preenchida, não expelir a bolha de ar da seringa antes da injeção. Se for administrado diretamente, deve-se passar uma solução salina pelo cateter após a injeção, para garantir que todo o medicamento foi administrado. No caso de administrar através de solução salina, a infusão deve ocorrer entre um e dois minutos.

Se Fondaparinux Sódico for adicionado a uma minibolsa de solução salina 0,9 %, ele deve ser infundido imediatamente, podendo ser armazenado a temperatura ambiente por até 24 horas.

Posologia do Fondaparinux Sódico

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Adultos

Prevenção de eventos tromboembólicos venosos

Cirurgia ortopédica e abdominal:

A dose recomendada de Fondaparinux Sódico é de 2,5 mg uma vez ao dia, administrados após a cirurgia através de injeção subcutânea.

O momento da primeira dose não deve ser antes de seis horas após o término da cirurgia e somente após o estabelecimento da hemostasia.

O tratamento deve ser continuado até que o risco de tromboembolismo venoso tenha diminuído, usualmente até que o paciente esteja deambulando, pelo menos cinco a nove dias após a cirurgia.

A experiência mostra que em pacientes submetidos à cirurgia de fratura de quadril, o risco de eventos tromboembólicos venosos continua além dos nove dias após a cirurgia. Nesses pacientes, o uso de profilaxia prolongada com Fondaparinux Sódico deve ser considerado por até 24 dias adicionais.

Pacientes sob o risco de complicações tromboembólicas:

A dose recomendada de Fondaparinux Sódico é de 2,5 mg uma vez ao dia, administrados através de injeção subcutânea. Tratamentos de seis a 14 dias foram clinicamente estudados nos pacientes.

Tratamento de trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar agudo (TEP)

A dose recomendada de Fondaparinux Sódico a ser administrada através de injeção subcutânea uma vez ao dia é de:

• 5 mg para peso corporal menor que 50 kg;
• 7,5 mg para peso corporal de 50 a 100 kg;
• 10 mg para peso corporal maior que 100 kg.

O tratamento deve ser continuado por pelo menos cinco dias e até que a anticoagulação oral adequada esteja estabelecida (Razão Internacional Normalizada, 2 para 3). O tratamento concomitante com antagonistas de vitamina K deve ser iniciado tão logo seja possível, usualmente dentro de 72 horas. A duração usual do tratamento com Fondaparinux Sódico é de cinco a nove dias.

Tratamento de angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST

A dose recomendada de Fondaparinux Sódico é de 2,5 mg uma vez ao dia, via injeção subcutânea. O tratamento deve ser iniciado tão logo seja feito o diagnóstico e continuado por até oito dias ou até a alta hospitalar, caso esta ocorra antes.

Se um paciente é submetido à intervenção coronariana percutânea (ICP) enquanto estiver fazendo uso de Fondaparinux Sódico, uma dose de heparina não fracionada (HNF), segundo a prática padrão, deve ser administrada adicionalmente durante a ICP, considerando-se o risco potencial de o paciente sofrer hemorragia, e levando em conta o tempo desde a última dose de fondaparinux.

O tempo para recomeçar a administração subcutânea de Fondaparinux Sódico após remoção do cateter percutâneo deve ser baseado em julgamento clínico. No estudo clínico de angina instável/infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, o tratamento não foi reiniciado antes de duas horas após remoção do cateter percutâneo.

Em pacientes que foram submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio, Fondaparinux Sódico, quando possível, não deve ser administrado durante as 24 horas que antecedem a cirurgia e deve ser reiniciado 48 horas após a cirurgia.

Tratamento de infarto do miocárdio com elevação do segmento ST

A dose recomendada de Fondaparinux Sódico é de 2,5 mg uma vez ao dia. A primeira dose deve ser administrada via intravenosa, e as doses subsequentes, via injeção subcutânea. O tratamento deve ser iniciado tão logo seja feito o diagnóstico e continuado por até oito dias ou até a alta hospitalar, caso esta ocorra antes.

Se um paciente é submetido à intervenção coronariana percutânea (ICP) não-primária enquanto estiver fazendo uso de Fondaparinux Sódico, uma dose de heparina não fracionada (HNF), segundo a prática padrão, deve ser administrada adicionalmente durante a ICP, considerando-se o risco potencial de o paciente desenvolver hemorragia, e levando em conta o tempo desde a última dose de fondaparinux.

O tempo para recomeçar a administração subcutânea de Fondaparinux Sódico após remoção do cateter percutâneo deve ser baseado em julgamento clínico. No estudo clínico de infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, o tratamento não foi reiniciado antes de três horas após remoção do cateter percutâneo.

Em pacientes que foram submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio, Fondaparinux Sódico, quando possível, não deve ser administrado durante as 24 horas que antecedem a cirurgia e deve ser reiniciado 48 horas após a cirurgia.

Crianças e Adolescentes

A segurança e a eficácia de Fondaparinux Sódico em pacientes com idade inferior a 17 anos não foram estabelecidas.

Idosos (a partir dos 75 anos)

Fondaparinux Sódico deve ser usado com cautela em pacientes idosos, já que a função renal diminui com a idade. Em pacientes submetidos à cirurgia, o momento da primeira dose de Fondaparinux Sódico requer rigoroso monitoramento.

Pacientes com peso corporal menor que 50 kg

Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg estão sob risco aumentado de sangramento. Em pacientes submetidos à cirurgia, o momento da primeira dose de Fondaparinux Sódico requer rigoroso monitoramento.

Insuficiência Renal

Prevenção de Eventos Tromboembólicos Venosos:

Nenhuma redução na dose é necessária para pacientes com clearance de creatinina maior ou igual a 30mL/min.

Em pacientes com clearance da creatinina entre 20 a 30 mL/min nos quais o médico determine que o benefício de tromboprofilaxia excede o risco, é recomendada a dose de 2,5 mg em dias alternados (doses com intervalos de aproximadamente 48 horas). Fondaparinux Sódico não é recomendado para uso em pacientes com clearance de creatinina menor do que 20 mL/min. Em pacientes submetidos à cirurgia, o momento da primeira dose de Fondaparinux Sódico requer rigoroso monitoramento.

Tratamento de Eventos Tromboembólicos Venosos:

Nenhuma redução na dose é necessária para pacientes com clearance de creatinina maior ou igual a 30 mL/min. Fondaparinux Sódico não deve ser usado em pacientes com clearance de creatinina menor que 30 mL/min.

Tratamento de angina instável ou infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST e infarto do miocárdio com elevação do segmento ST:

Não é recomendado o uso de Fondaparinux Sódico em pacientes com clearance de creatinina menor que 20 mL/min.

Nenhuma redução na dose é necessária para pacientes com clearance de creatinina maior ou igual a 20 mL/min.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste na dose de Fondaparinux Sódico é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Em pacientes com insuficiência hepática grave, Fondaparinux Sódico deve ser usado com cautela.

O Fondaparinux não inibe consideravelmente os CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Assim, não se espera que Fondaparinux Sódico interaja com outros medicamentos in vivo através da inibição do metabolismo mediado pelo CYP.

Como o Fondaparinux não se liga significativamente às proteínas plasmáticas, a não ser a ATIII, nenhuma interação com outros medicamentos através do deslocamento da ligação proteica é esperada.

O risco hemorrágico é aumentado com utilização concomitante de Fondaparinux e fármacos que aumentem a possibilidade de ocorrência de hemorragias.

Em estudos clínicos realizados com Fondaparinux, o uso concomitante de varfarina (anticoagulante oral), ácido acetilsalicílico (inibidor plaquetário), piroxicam (anti-inflamatório não-esteroidal) e digoxina (glicosídeo cardíaco) não afetaram significativamente a farmacocinética ou a farmacodinâmica do Fondaparinux. Além disso, o Fondaparinux não influenciou a atividade RNI da varfarina, nem o tempo de sangramento sob tratamento com ácido acetilsalicílico ou piroxicam, nem a farmacocinética ou a farmacodinâmica da digoxina no estado de equilíbrio.

Incompatibilidade

Na ausência de estudos de compatibilidade, Fondaparinux Sódico não deve ser administrado juntamente com outros medicamentos.

Resultados de Eficácia

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Em pacientes com síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST-T, Fondaparinux é similar à enoxaparina em reduzir o risco de eventos isquêmicos em 9 dias, mas substancialmente reduz sangramento maior e melhora a mortalidade e morbidade em longo prazo.

Em pacientes com AI/IAM SSST tratados com Fondaparinux e submetidos à ICP não primária, quando receberam HNF durante o procedimento apresentaram baixas incidências de trombo de cateter e de sangramento maior.

Em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica maior, Fondaparinux 2,5 mg subcutâneo uma vez ao dia, começando 6 horas após a cirurgia, demonstrou um maior benefício sobre enoxaparina, alcançando uma redução de risco geral de trombose venosa profunda maior do que 50% sem aumentar o risco de sangramentos clinicamente relevante.

Fondaparinux administrado subcutâneo uma vez ao dia sem monitoração, é no mínimo tão efetivo e seguro que a administração de heparina não fracionada no tratamento inicial de pacientes hemodinamicamente estáveis com embolia pulmonar.

Fondaparinux administrado subcutâneo uma vez ao dia é no mínimo tão efetivo e seguro que a administração de enoxaparina duas vezes ao dia (dose ajustada pelo peso) no tratamento inicial de pacientes com trombose venosa profunda sintomática.

Característica Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agentes antitrombóticos.

Mecanismo de ação

O Fondaparinux é um inibidor sintético e seletivo do Fator X ativado (X_a). A atividade antitrombótica de Fondaparinux é o resultado da inibição seletiva do Fator Xa mediada pela antitrombina III (ATIII). Através da ligação seletiva à ATIII, o Fondaparinux potencializa (em cerca de 300 vezes) a neutralização fisiológica do Fator Xa pela ATIII.

A neutralização do Fator Xa interrompe a cascata da coagulação sanguínea e inibe tanto a formação de trombina, quanto o desenvolvimento do trombo.

O Fondaparinux não inativa a trombina (Fator II ativado) e não possui nenhum efeito conhecido sobre a função plaquetária.

Efeitos farmacodinâmicos

Na dose de 2,5 mg, o Fondaparinux não tem efeito clinicamente relevante nos testes de coagulação de rotina, tais como testes plasmáticos de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), tempo de coagulação ativado (TCA) ou tempo de protrombina (TP) /Razão de Normalização Internacional (RNI), nem no tempo de sangramento ou na atividade fibrinolítica. Entretanto, foram recebidos relatos espontâneos raros de TTPa
elevados na dose de 2,5 mg.

O Fondaparinux não dá reação cruzada com o soro de pacientes com Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH) do tipo II.

Atividade anti-Xa

A farmacodinâmica/farmacocinética do Fondaparinux são derivadas das concentrações plasmáticas de Fondaparinux quantificadas através da atividade do Fator Xa. Somente o Fondaparinux pode ser usado para calibrar o ensaio anti-Xa. Os padrões internacionais de heparina ou de heparina de baixo peso molecular (HBPM) não são apropriados para esse uso. Como resultado, a concentração de Fondaparinux é expressa em miligramas do calibrador de Fondaparinux/litro.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea, o Fondaparinux é completa e rapidamente absorvido (biodisponibilidade absoluta de 100%). Após uma única injeção subcutânea de Fondaparinux Sódico de 2,5 mg em indivíduos jovens saudáveis, o pico de concentração plasmática (C_máx) de 0,34 mg/L é alcançada em aproximadamente duas horas. As concentrações plasmáticas correspondentes à metade dos valores médios de C_máx são alcançadas 25 minutos após a administração.

Em indivíduos idosos saudáveis, a farmacocinética do Fondaparinux é linear na faixa de 2 a 8 mg pela via subcutânea. Após a administração subcutânea uma vez ao dia, o estado de equilíbrio dos níveis plasmáticos é obtido após três a quatro dias com um aumento de 1,3 vezes na Cmáx e na Área Sob a Curva (AUC). Após a administração intravenosa in bolus em indivíduos idosos saudáveis, a farmacocinética do Fondaparinux se manteve linear ao longo da faixa terapêutica.

Em pacientes submetidos à cirurgia de substituição de quadril recebendo 2,5 mg de Fondaparinux Sódico subcutâneo uma vez ao dia, o pico da concentração plasmática no estado de equilíbrio é de, em média, 0,39 a 0,50 mg/mL, alcançado aproximadamente três horas após a dose. Nesses pacientes, a concentração plasmática mínima no estado de equilíbrio é de 0,14 a 0,19 mg/mL.

Em pacientes com trombose venosa profunda sintomática e tromboembolismo pulmonar submetidos a tratamento com 5 mg (peso corporal menor que 50 kg), 7,5 mg (peso corporal de 50 a 100 kg) e 10 mg (peso corporal maior que 100 kg) de Fondaparinux Sódico subcutâneo uma vez ao dia, as doses ajustadas de acordo com o peso corporal fornecem picos médios no estado de equilíbrio e concentrações plasmáticas mínimas similares ao longo de todas as categorias de peso corporal.

O pico médio da concentração plasmática no estado de equilíbrio está na faixa de 1,20 a 1,26 mg/L.

Nestes pacientes, a concentração plasmática média mínima no estado de equilíbrio está na faixa de 0,46 a 0,62 mg/L.

Distribuição

Em adultos saudáveis, o Fondaparinux administrado por via subcutânea ou intravenosa se distribui principalmente no sangue e somente uma menor fração no fluido extravascular, conforme demonstrado pelo volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio e no estado de nãoequilíbrio de sete a 11 litros. In vitro, o Fondaparinux está altamente (pelo menos 94%) e especificamente ligado à antitrombina III (ATIII) e não se liga significativamente a outras proteínas plasmáticas, incluindo o Fator plaquetário 4 (PF4) ou as células sanguíneas vermelhas.

Metabolismo

O metabolismo in vivo do Fondaparinux não foi pesquisado, já que a maioria da dose administrada é eliminada inalterada na urina em indivíduos com função renal normal.

Eliminação

O Fondaparinux é eliminado na urina, principalmente como a droga inalterada. Em indivíduos saudáveis, 64 a 77% da dose única subcutânea ou intravenosa são eliminadas na urina em 72 horas. A meia-vida de eliminação é de cerca de 17 horas, em indivíduos jovens saudáveis, e de cerca de 21 horas, em indivíduos idosos saudáveis. Em pacientes com função renal normal, o clearance médio de Fondaparinux é 7,82 mL/min.

Populações especiais de pacientes

Insuficiência renal

A eliminação do Fondaparinux é prolongada em pacientes com insuficiência renal, já que a via principal de eliminação é a excreção urinária da droga de forma inalterada. Em pacientes submetidos à profilaxia após cirurgia eletiva de quadril ou cirurgia de fratura de quadril, o clearance total do Fondaparinux é aproximadamente 25% menor em pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina de 50 a 80 mL/min),
aproximadamente 40% menor em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 50 mL/min) e aproximadamente 55% menor em pacientes com insuficiência renal grave (menos de 30 mL/min), em comparação com os pacientes com função renal normal.

Os valores associados de meia-vida terminal foram de 29 horas em pacientes com insuficiência renal moderada e de 72 horas em pacientes com insuficiência renal grave. Uma relação similar entre o clearance do Fondaparinux e a extensão do comprometimento renal foi observada em pacientes em tratamento da Trombose Venosa Profunda (TVP).

Prevenção de eventos tromboembólicos venoso

Um modelo farmacocinético de população foi desenvolvido usando dados obtidos de pacientes que se submeteram à cirurgia ortopédica maior dos membros inferiores, (MOSLL) recebendo Fondaparinux e incluíram pacientes com clearance de creatinina tão baixos quanto 23,5 mL/min.

Simulações farmacocinéticas usando esse modelo mostraram que exposições médias de Fondaparinux em pacientes com clearance de creatinina entre 20-30 mL/min, recebendo 1,5 mg, uma vez ao dia ou 2,5 mg e em dias alternados foram semelhantes àquelas observadas em pacientes com disfunção renal leve a moderada (clearance de creatinina de 30 a 80 mL/min) recebendo 2,5 mg uma vez ao dia.

Insuficiência hepática

Espera-se que concentrações livres de Fondaparinux sejam inalteradas em pacientes com disfunção hepática leve a moderada. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário com base na farmacocinética. Após uma dose subcutânea, única de Fondaparinux em indivíduos com disfunção indivíduos com a função hepática normal.

As concentrações plasmáticas menores de Fondaparinux foram atribuídas à ligação reduzida a ATIII, secundária às concentrações plasmáticas de ATIII inferiores em indivíduos com disfunção hepática, dessa forma, resultando em clearance renal elevado de Fondaparinux.

A farmacocinética do Fondaparinux não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Crianças

Os parâmetros farmacocinéticos de Fondaparinux Sódico foram caracterizados em uma análise farmacocinética populacional, com dados de amostragem escassa de sangue de 24 pacientes pediátricos (1-18 anos de idade).

A administração, uma vez ao dia, de 0,1mg/kg por via subcutânea a doentes pediátricos resultou numa exposição de Fondaparinux semelhante ao observado para adultos quando administradas as doses recomendadas para o tratamento de TVP ou EP.

Idosos

A eliminação do Fondaparinux é prolongada em pacientes com mais de 75 anos de idade. Em estudos avaliando a profilaxia com 2,5 mg de Fondaparinux Sódico em cirurgia de fratura de quadril ou cirurgia eletiva de quadril, o clearance total de Fondaparinux foi aproximadamente 25% menor em pacientes com mais de 75 anos, quando comparados com pacientes com menos de 65 anos. Uma relação similar entre o clearance de Fondaparinux e a idade foi observada em pacientes em tratamento de TVP.

Sexo

Nenhuma diferença entre os sexos foi observada após o ajuste quanto ao peso corporal.

Raça

As diferenças farmacocinéticas em função da raça não foram estudadas prospectivamente. Contudo, estudos realizados em indivíduos saudáveis asiáticos (japoneses) não revelaram perfil farmacocinético diferente, em comparação a indivíduos caucasianos saudáveis. De modo similar, com base nos resultados da análise farmacocinética populacional conduzida em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica, nenhuma diferença no clearance plasmático foi observada entre pacientes negros e caucasianos.

Peso corporal

Em pacientes pesando menos de 50 kg o clearance total de Fondaparinux é reduzido em aproximadamente 30% (ver o item Advertências e Precauções).

Cirurgia Ortopédica, Embolia Pulmonar, Trombose