Flurbiprofeno

Solução Oftálmica

Flurbiprofeno é indicado para o tratamento de pacientes com inflamação no segmento anterior do olho pós cirurgia e pós trabeculoplastia por laser.

Flurbiprofeno também é indicado para a inibição da miose transoperatória.

Pastilha

Flurbiprofeno pastilhas é um medicamento indicado para a inflamação da garganta, proporcionando alívio sintomático por até 3 horas.

Solução Oftálmica

Flurbiprofeno é contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade à substância ativa.

Pastilha

Flurbiprofeno é contraindicado em caso de:

• Hipersensibilidade ao Flurbiprofeno;
• Pacientes com hipersensibilidade prévia ao ibuprofeno, ácido acetilsalicílico ou outros AINEs (asma, broncoespasmo, rinite, angioedema ou urticária);
• Existência ou histórico de úlcera péptica ou hemorrágica (dois ou mais episódios distintos de ulceração comprovados), ou ulceração intestinal;
• Histórico de sangramento ou perfuração gastrointestinal, colite grave, distúrbios hemorrágicos ou hematopoéticos relacionados com terapia prévia com AINEs;
• Durante o último trimestre de gravidez;
• Falência cardíaca, renal ou hepática graves.

Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou lactantes sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Solução Oftálmica

Este medicamento é de uso tópico ocular.

Pacientes devem ser instruídos a não encostar a ponta do frasco nos olhos, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a contaminação do frasco e do colírio.

A dose recomendada para inflamação no segmento anterior do olho pós trabeculoplastia por laser é de uma gota instilada no saco conjuntival a cada quatro horas durante uma semana ou durante duas a três semanas após outros procedimentos cirúrgicos.

A dose recomendada para a inibição da miose transoperatória é de um total de quatro gotas no olho, sendo uma gota a aproximadamente cada 1/2 hora, começando duas horas antes da cirurgia.

Pastilha

Adultos e crianças com 12 anos ou mais

Dissolver uma pastilha lentamente na boca, a cada 3 a 6 horas, ou conforme necessidade. Máximo de 5 pastilhas em um período de 24 horas. Recomenda-se não utilizar por mais de 3 dias.

Crianças

Não indicado para crianças abaixo de 12 anos de idade.

Idosos

Uma recomendação geral de dose para idoso não pode ser fornecida, já que até o momento a experiência clínica neste grupo etário é limitada. Idosos apresentam maior risco para reações adversas.

Para administração via mucosa oral, por tempo determinado.

Como qualquer pastilha, para evitar irritação local, Flurbiprofeno pastilhas deve ser movimentada pela boca enquanto é dissolvida. Se ocorrer irritação da mucosa, o tratamento deve ser descontinuado.

O tratamento deve ser administrado pelo menor período possível, a fim de evitar reações adversas.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Solução Oftálmica

Embora os estudos clínicos com cloreto de acetilcolina ou carbacol não revelaram qualquer interferência, há relatos que o cloreto de acetilcolina e carbacol ter sido menos eficaz quando utilizado em doentes cirúrgicos tratados com Flurbiprofeno.

Pastilha

Flurbiprofeno deve ser evitado em combinação com:

• Outros AINEs, incluindo inibidores COX-2 seletivos, uma vez que o uso concomitante de dois ou mais AINEs pode aumentar o risco de eventos adversos;
• Ácido acetilsalicílico (exceto em baixas doses por recomendação médica), pois pode-se aumentar o risco de eventos adversos.

Flurbiprofeno deve ser usado com cautela quando em combinação com:

Anticoagulantes:

AINEs podem potencializar o efeito dos anticoagulantes, tais como varfarina, heparina, dipiridamol, sulfinpirazona.

Agentes antiplaquetários:

Risco aumentado de ulceração ou sangramento gastrointestinal

Anti-hipertensivos (como diuréticos (furosemida), inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II):

AINEs podem reduzir os efeitos diuréticos, e outras drogas anti-hipertensivas podem aumentar a nefrotoxicidade causada pela inibição da ciclo-oxigenase, especialmente em pacientes com comprometimento renal.

Álcool:

Pode aumentar o risco de reações adversas, especialmente
sangramento do trato gastrointestinal.

Glicosídeos cardiotônicos:

AINEs podem exacerbar a falência cardíaca, reduzir a taxa de filtração glomerular (TFG) e aumentar a concentração plasmática dos glicosídeos. Controle adequado e, se necessário, ajuste de dose, são recomendados.

Ciclosporina:

Pode aumentar o risco de nefrotoxicidade.

Corticoides ou outras drogas anti-reumáticas não esteroides:

Podem aumentar o risco de reações adversas, especialmente do trato gastrointestinal.

Lítio:

Pode aumentar a concentração plasmática de lítio. Controle adequado e, se necessário, ajuste de dose, são recomendados.

Metotrexato:

A administração de AINEs 24 horas antes ou após a administração de metotrexato pode aumentar a sua concentração plasmática e seus efeitos tóxicos;

Mifepristona:

AINEs não devem ser usados por 8-12 dias após administração de mifepristona, pois podem diminuir os seus efeitos.

Antidiabéticos orais:

Alterações na glicemia foram reportadas. Recomenda se aumentar a frequência de aferição da glicemia.

Fenitoína:

Pode aumentar a concentração plasmática de fenitoína. Controle adequado e, se necessário, ajuste de dose, são recomendados.

Diuréticos poupadores de potássio:

Uso concomitante pode causar hipercalemia.

Sulfinpirazona, probenecida:

Medicamentos que contenham sulfinpirazona ou probenecida podem retardar a excreção de Flurbiprofeno.

Antibióticos quinolônicos:

Estudos em animais indicam que AINEs podem aumentar o risco de convulsões associadas aos uso de antibióticos quinolônicos. Pacientes utilizando ambos os medicamentos podem apresentar risco aumentado de convulsões.

Inibidores seletivos de reabsorção de serotonina (SSRIs):

Pode aumentar o risco de ulceração ou sangramento gastrointestinais.

Tacrolimo:

Possível aumento do risco de nefrotoxicidade quando AINEs são administrados com tacrolimo.

Zidovudina:

Aumento do risco de toxicidade hematológica quando AINEs são administrados com zidovudina.

Nenhum estudo revelou interações entre Flurbiprofeno e tolbutamida ou antiácidos.

Resultados de Eficácia

Solução Oftálmica

O Flurbiprofeno sódico, fármaco do Flurbiprofeno é uma substância da série dos ácidos fenilalcanóicos que tem demonstrado ação analgésica, antipirética e antiinflamatória em doenças inflamatórias em animais.

Em estudos clínicos, Flurbiprofeno mostrou reduzir a inflamação após trabeculoplastia por laser de argônio e cirurgia de catarata com extração intracapsular e por facoemulsificação com implante de lente intra-ocular

Referências:

AGN Study13 Reports FLUR-103/919-5827, FLUR-110-5827, FLUR-912 5827, Hotchkiss et al, 1984; Sabiston et al, 1987; Weinreb, et al 1984.

Pastilha

Flurbiprofeno é composto por Flurbiprofeno, um anti-inflamatório não-esteroide (AINE) que possui potentes propriedades analgésicas, antipiréticas e anti inflamatórias. A percepção do início da ação é variável, uma vez que as variáveis utilizadas nos estudos, como o alívio da dor, inchaço e dificuldade para engolir, são percebidas de formas diferentes pelos pacientes.

Benrimoj e cols.⁽¹⁾ randomizaram 320 pacientes com dor de garganta para tratamento com Flurbiprofeno pastilhas orais (em doses de 8,75 mg ou 12,5 mg) ou placebo. Observou-se que o Flurbiprofeno foi significantemente mais eficaz que o placebo no alívio da dor avaliada no período entre 15 minutos e 120 minutos após a administração, sem haver diferença entre as doses. O alívio sintomático foi rápido, já observado após 15 minutos.

Watson e cols.⁽²⁾ conduziram um estudo duplo-cego controlado com placebo para avaliar a eficácia e segurança do Flurbiprofeno pastilhas orais (em doses de 8,75 mg e 12,5 mg) em 301 pacientes com dor de garganta. Após administração de Flurbiprofeno pastilhas com 8,75 mg, observou-se rápido início de ação (em 15 minutos).

A ação demulcente de Flurbiprofeno pastilhas ocorre em 2 minutos após a administração, e a duração de sua ação é por até 3 horas.

Referências:

1. Benrimoj, S., Langford, J., Christian, J., Charlesworth, A., and Steans, A. (2001) Efficacy and Tolerability of the Anti-inflammatory Throat Lozenge Flurbiprofen 8.75mg in the Treatment of Sore Throat. Clin Drugs Invest 21, 183-193.
2. Watson, N., Nimmo, W., Christian, J., Charlesworth, A., Speight, J., and Miller, K. (2000) Relief of sore throat with the anti-inflammatory throat lozenge Flurbiprofen 8,75 mg: a randomised, double-blind, placebo controlled study of efficacy and safety. Int J Clin Pract 54, 490-496.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Solução Oftálmica

Mecanismo de ação:

Acredita-se que o mecanismo de ação do Flurbiprofeno sódico se dá pela inibição da enzima ciclo-oxigenase que é essencial na biosíntese das prostaglandinas.

As prostaglandinas têm demonstrado ser, em muitos animais, mediadoras de certos tipos de inflamação intra-ocular.

Estudos realizados em olhos de animais demonstraram que as prostaglandinas produzem o rompimento da barreira hemato aquosa, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, leucocitose e aumento da pressão intra ocular.

As prostaglandinas parecem também desempenhar um papel na resposta miótica produzida durante a cirurgia ocular pela constricção do esfíncter da íris independentemente de mecanismos colinérgicos.

Os resultados dos estudos clínicos indicam que o Flurbiprofeno sódico não apresenta efeito significante sobre a pressão intra-ocular. Flurbiprofeno não tem mostrado nenhum efeito significativo na contagem / adesividade / agregação de plaquetas.

Pastilha

O Flurbiprofeno é anti-inflamatório não-esteroide derivado do ácido propiônico que demonstra eficácia na inibição da síntese de prostaglandinas. Em humanos, o Flurbiprofeno apresenta potente ação anti inflamatória, antipirética e analgésica, e a dose de 8,75 mg dissolvida em saliva artificial demonstrou redução na síntese de prostaglandina em cultura de células respiratórias humanas. De acordo com ensaios utilizando sangue total, o Flurbiprofeno é inibidor da COX-1 e da COX-2, com ligeira seletividade para COX-1. Estudos pré-clínicos sugerem que o enantiômero R (-) do Flurbiprofeno e de AINEs relacionados podem agir no sistema nervoso central; o mecanismo de ação sugerido é a inibição da COX-2 induzida na medula espinhal.

Estudos de eficácia demonstram que o Flurbiprofeno 8,75 mg foi significantemente superior ao placebo na avaliação da primeira variável de eficácia estudada, o alívio da dor, que ocorreu a partir de 15 minutos (TOTPAR 15-120min).

Uma dose única de 8,75 mg de Flurbiprofeno administrada localmente por meio de pastilhas a pacientes com dor de garganta (incluindo aqueles com edema e inflamação da garganta, e com infecção estreptocócica e não estreptocócica) acarretou redução significante da intensidade da dor (quantificada em escala visual analógica) após 22 minutos (-5,5 mm), alcançando o máximo em 70 minutos (-13,7 mm) e permanecendo significante por até 240 minutos (-3,5mm).

Demonstrou-se também redução na dificuldade de deglutir em 20 minutos (-6,7 mm), alcançando um máximo de 110 minutos (-13, 9 mm) a até 240 minutos (-3,5 mm); e redução da sensação de inchaço na garganta em 60 minutos (-9,9 mm), alcançando um máximo de 120 minutos (-11,4 mm) e até 210 minutos (-5,1 mm).

A eficácia de doses múltiplas durante 24 horas, medida através do Sum of Pain Intensity Differences (SPID), demonstrou redução significativa na intensidade da dor de garganta (-473,7 mm*h a -529,1 mm*h), dificuldade para engolir (-458,4 mm*h a -575,0 mm*h) e sensação de garganta inchada (-482,4 mm*h a 549,9 mm*h) com redução estatisticamente significante da dor em cada intervalo de hora, durante 23 horas para as 3 situações acima, e aumento estatisticamente significante do alívio da dor de garganta em cada hora, durante as 6 horas do estudo. Eficácia de doses múltiplas administradas por mais de 24 horas e durante 3 dias também foi demonstrada.

Para os pacientes em terapia antibiótica para infecção estreptocócica, houve aumento significante do alívio da dor de garganta para o Flurbiprofeno 8,75 mg a partir de 7 horas da tomada do antibiótico e em diante.

O efeito analgésico do Flurbiprofeno 8,75 mg não é diminuído pela administração de antibióticos em pacientes com infecções estreptocócicas na garganta.

Duas horas após a administração da primeira dose, Flurbiprofeno 8,75 mg pastilhas apresenta resolução significativa de alguns sintomas associados à dor de garganta, incluindo tosse (50% vs. 4%), perda do apetite (84% vs. 57%) e estado febril (68% vs. 29%).

A pastilha dissolve na boca em 5-12 minutos, apresentando efeitos de revestimento e calmante mensuráveis em 2 minutos.

População pediátrica:

Não existem estudos específicos em crianças.

Estudos de segurança e eficácia do Flurbiprofeno 8,75 mg pastilhas incluíram crianças de 12 a 17 anos, embora a pequena amostra da população não permita conclusões estatisticamente significantes.

Farmacocinética

Solução Oftálmica

Depois que uma gota de Flurbiprofeno 0,03% foi administrada a cada 15 minutos por uma hora em um olho (n = 68 pacientes com catarata), as concentrações médias de Flurbiprofeno no humor aquoso foram 57,7 ng / mL, 45 minutos após a administração, 207,4 ng / mL a 90 minutos após a administração, e 106,8 ng / ml aos 135 minutos após a administração.

A concentração de Flurbiprofeno no humor aquoso após aplicação tópica múltipla deverá ser suficiente para inibir a síntese de prostaglandinas no olho.

Flurbiprofeno é largamente ligado às proteínas séricas humanas in vitro. Após a administração oral de 50 mg de Flurbiprofeno 3 vezes ao dia durante 2 dias, até 100% da dose administrada foi excretada na urina, e 60-70% de metabolitos urinários foram recuperados como glucoronides e sulfatos.

Pastilha

Absorção:

As pastilhas de Flurbiprofeno 8,75 mg são dissolvidas em 5-12 minutos e o Flurbiprofeno é rapidamente absorvido, com detecção no sangue em 5 minutos e pico plasmático em 40-45 minutos após administração, mantendo concentração mínima média de 1,4 μg/mL, o que é aproximadamente 4,4 vezes menor que a concentração obtida após administração de um comprimido de 50 mg.

A absorção após a administração de múltiplas doses não difere significantemente quando comparada à observada após a administração de doses únicas. A absorção do Flurbiprofeno pode ocorrer a partir da cavidade bucal, por difusão passiva. Quando usado localmente na boca os efeitos desejáveis são locais e é desnecessário o uso de altas concentrações plasmáticas. A taxa de absorção depende da forma farmacêutica, com picos alcançados mais rapidamente (porém de magnitude similar) àqueles alcançados após uma dose equivalente administrada via oral.

Distribuição:

O Flurbiprofeno é rapidamente distribuído pelo corpo e é extensivamente ligado à proteínas plasmáticas. O volume aparente de distribuição varia entre 0,10 e 0,18 L/kg; este baixo valor indica que a ligação às proteínas plasmáticas é maior que a ligação aos tecidos, e que a distribuição externa do componente central é pequena.

Metabolismo / excreção:

O Flurbiprofeno é primariamente e extensivamente metabolizado no fígado via a isoenzima CYP2C9 do citocromo P450, principalmente por meio de metilação e hidroxilação, mas também por alguma seletividade enantiomérica. Os principais metabólicos em seres humanos são 4'-hidroxi-Flurbiprofeno, 3'-hidroxi-4'-metoxi-Flurbiprofeno e 3',4'-diidroxi-Flurbiprofeno. A excreção ocorre pelos rins. Cerca de 60-70% de cada dose de Flurbiprofeno oral são excretadas pela urina como acil-glicerídeos após mais de 24 horas, embora ocorra alguma eliminação fecal.

A meia-vida para eliminação é de 3 a 6 horas. Observa-se que a meia-vida de eliminação do R(-) enantiômero é mais rápida, quando comparada a do S(+) enantiômero. Este fato também foi observado em um estudo farmacocinético realizado com a pastilha de Flurbiprofeno. É excretado em quantidade muito pequena no leite materno (menos que 0,05 μg/mL). Aproximadamente 20-25% da dose oral é excretada inalterada.

A administração de Flurbiprofeno em longo prazo não inibe nem induz o metabolismo da droga. Diferenças na absorção de formulações analgésicas orais distintas são esperadas e frequentemente desejáveis. A absorção mais rápida de analgésicos resulta em início de alívio mais rápido e alívio principal mais rápido, o que não implica no aumento da incidência de reações adversas. A utilização de Flurbiprofeno para tratamento de doença periodontal conduziu a uma investigação da absorção bucal de Flurbiprofeno.

Três estudos publicados fornecem dados a respeito de uma possível absorção local de Flurbiprofeno pastilha (3-5).

Resumidamente, esses estudos demonstraram que:

A absorção do Flurbiprofeno através da mucosa da boca ocorre por difusão passiva ⁽³⁾;

A principal biodisponibilidade sistêmica do Flurbiprofeno após enxaguar a boca foi equivalente a 10,8% (± 3,8%) da absorção após a ingestão de solução ⁽⁵⁾;

A quantidade de Flurbiprofeno absorvida foi dependente do tempo de exposição da solução à membrana de absorção ⁽⁴⁾.

Estudos de biodisponibilidade conduzidos com Flurbiprofeno pastilha 8,75 mg indicam que as concentrações sistêmicas de Flurbiprofeno são proporcionais à dose. Comparado com doses de 150-300 mg por dia de anti-inflamatórios comuns, as concentrações plasmáticas são extremamente baixas. Os dados disponíveis indicam que os principais efeitos da pastilha decorrem da absorção local no sítio de contato, sendo limitado qualquer efeito sistêmico devido às baixas concentrações plasmáticas.

Grupos especiais:

Não houve diferença nas variáveis farmacocinéticas entre idosos e adultos jovens, após administração oral de comprimidos de Flurbiprofeno. Informações farmacocinéticas para o Flurbiprofeno 8,75 mg não foram geradas para crianças menores de 12 anos. Entretanto, a administração de xarope ou supositório de Flurbiprofeno não indicou diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos quando comparados com os de adultos.

Referências:

3. Barsuhn, C. L., Olanoff, L. S., Gleason, D. D., Adkins, E. L., and Ho, N. F. (1988) Human buccal absorption of flurbiprofen. Clinical pharmacology and therapeutics 44, 225-231.
4. Stalker, D. J., and Pollock, S. R. (1991) Bioavailability of flurbiprofen following buccal administration. Pharmaceutical research 8, 605-607.
5. Gonzalez-Younes, I., Wagner, J. G., Gaines, D. A., Ferry, J. J., and Hageman, J. M. (1991) Absorption of flurbiprofen through human buccal mucosa. Journal of pharmaceutical sciences 80, 820-823.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Ocufen (apresentação de solução oftálmica) e Strepsils (apresentação de pastilha).