Bula do Flunitrazepam

Flunitrazepam é destinado ao tratamento de curta duração da insônia.

Os benzodiazepínicos são indicados apenas quando o distúrbio é severo, incapacitante ou submete o indivíduo a extremo desconforto.

Informações além da bula: Flunitrazepam

Flunitrazepam está contraindicado nas seguintes condições:

• Miastenia gravis;
• Hipersensibilidade conhecida a benzodiazepínicos ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
• Insuficiência respiratória grave;
• Síndrome de apneia do sono;
• Insuficiência hepática grave.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças.

Flunitrazepam deve ser administrado por via oral, com um pouco de líquido (não alcoólico) e imediatamente antes do paciente deitar-se. Flunitrazepam pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Dose padrão

A dose recomendada para pacientes adultos é de 0,5 – 1 mg/dia. Em casos excepcionais, a dose pode ser aumentada até 2 mg. Deve-se iniciar o tratamento com a menor dose recomendada. A dose máxima não deve ser excedida.

Duração do tratamento

O tratamento deve ser o mais breve possível. Geralmente, a duração do tratamento varia de alguns dias a duas semanas, no máximo, quatro semanas, incluindo o período de redução gradual do medicamento.

Em alguns casos, a continuação além do período máximo de tratamento pode ser necessária. Entretanto, isso não deve ocorrer sem reavaliação da condição do paciente.

Pode ser útil informar ao paciente que inicia o tratamento que este terá duração limitada e explicar precisamente como será a redução gradual da dose. É fundamental que o paciente seja alertado sobre a possibilidade de insônia rebote, minimizando-se, assim, a ansiedade relacionada a esse sintoma, se ele ocorrer na interrupção do tratamento. No caso de benzodiazepínicos com ação de curta duração, há indícios de que a abstinência pode manifestar-se no intervalo entre doses, especialmente quando a dose usada for alta.

Recomendações posológicas especiais

Idosos

A dose recomendada para pacientes idosos é de 0,5 mg. Em circunstâncias especiais, a dose pode ser aumentada até 1 mg.

Paciente com insuficiência hepática

Pacientes com alteração de função hepática devem receber dose reduzida.

Pacientes com comprometimento renal

Pacientes com função renal comprometida devem receber uma dose mais baixa, individualmente ajustada.

Pacientes com insuficiência respiratória crônica

Pacientes com insuficiência respiratória crônica devem receber uma dose reduzida.

População pediátrica

Flunitrazepam é contraindicado para crianças.

• O uso combinado com depressores do SNC (antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos sedativos, antidepressivos, analgésicos narcóticos, anticonvulsivantes, anestésicos e anti-histamínicos sedativos) pode produzir aumento do efeito depressor central de Flunitrazepam.
• Efeitos aumentados sobre a sedação, respiração e hemodinâmica podem ocorrer quando Flunitrazepam é coadministrado com qualquer agente depressor de ação central, incluindo álcool. O álcool deve ser evitado por pacientes que recebem Flunitrazepam. No caso de analgésicos narcóticos, pode ocorrer aumento de euforia, com aumento da dependência psíquica da droga.
• Opioides: o uso concomitante de medicamentos sedativos, como benzodiazepínicos ou medicamentos relacionados, como Flunitrazepam com opioides aumenta o risco de sedação, depressão respiratória, coma e morte, devido ao efeito aditivo de depressão do SNC. A dosagem e duração do uso concomitante devem ser limitadas.
• Compostos que inibem certas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450) podem aumentar a atividade dos benzodiazepínicos e agentes similares. Uma possível interação com inibidores do CYP3A4 (incluindo, mas não limitado aos listados abaixo) não pode ser excluída:
  • Antimicóticos azólicos: Fluconazol, Cetoconazol, Itraconazol; 
  • Cimetidina; 
  • Inibidores da HIV-Protease;
  • Genfibrozila (Agonista de PPAR-α); 
  • Antibióticos macrolídeos: Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina; 
  • Nefazodona (SNRI); 
  • Estatinas; 
  • Verapamil (Antagonista de Ca2+-);
  • Suco de toranja.
• Rohypnol pode ser administrado em conjunto com agentes antidiabéticos orais e anticoagulantes.

Resultados de Eficácia

Para o tratamento da insônia, o uso de Flunitrazepam na dose de 1 a 2 mg foi superior ao uso de nitrazepam na dose de 5 a 10 mg, tanto na indução do sono quanto na qualidade do sono.¹

Flunitrazepam também foi mais efetivo no tratamento da insônia que temazepam em um estudo² multicêntrico que incluía 246 pacientes, que foram randomizados para receber Flunitrazepam 1 mg ou temazepam na dose de 20 mg, na hora de dormir, no período de 7 a 10 noites. Flunitrazepam foi mais efetivo, melhorando o tempo para conciliar o sono e com menor número de despertares.

Verificou-se também que triazolam é mais potente que Flunitrazepam, em doses similares.³

Verificou-se ainda, em estudo⁴ duplo-cego randomizado que incluía 312 pacientes, que o uso de 1 mg de Flunitrazepam ou 0,25 mg de triazolam, por período de 7 a 14 noites, foi igualmente eficaz.

O uso de Flunitrazepam na dose de 2 mg foi similar ao uso de Zolpidem 20 mg, para controle de insônia. O estudo⁵ foi duplo-cego controlado e incluía 42 pacientes do sexo feminino hospitalizadas. Os efeitos colaterais também foram semelhantes.

Entretanto, outro estudo⁶ mostrou que, em homens, o uso de Flunitrazepam 2 mg, mas não Zolpidem 20 mg, promoveu maior sonolência matinal.

Em idosos > 78 anos com insônia, o uso de Flunitrazepam na dose de 1 mg (n = 52) foi similar ao uso de zopiclone (n = 50) na dose de 5 mg. Os pacientes foram estudados durante 4 semanas, incluindo uma semana de tratamento com placebo. Flunitrazepam foi associado a menor dificuldade de adormecimento, quando comparado ao zopiclone (p = 0,002 vs 0,04). Não foram observadas diferenças em outros parâmetros. A aderência ao tratamento foi similar e não houve eventos adversos inesperados ou sérios.⁷

Referências Bibliográficas

¹. Hartelius H, Larsson AK, Lepp M, et al: A controlled long-term study of Flunitrazepam, nitrazepam and placebo, with special regard to withdrawal effects. Acta Psychiatr Scand 1978; 58:1-15.
². Fisher RJH & Dean BC: A multi-centre, double-blind trial in general practice comparing the hypnotic efficacy and event profiles of Flunitrazepam and temazepam. Pharmatherapeutica 1985; 4:231-235.
³. Nicholson AN & Stone BM: Activity of the hypnotics, Flunitrazepam and triazolam, in man. Br J Clin Pharmacol 1980; 9:187-194.
⁴. Cordingley GJ, Dean BC, & Harris RI: A double-blind comparison of two benzodiazepine hypnotics, Flunitrazepam and triazolam in general practice. Curr Med Res Opin 1984; 8:714-719.
⁵. Frattola L, Maggioni M, Cesana B, et al: Double blind comparison of zolpidem 20 mg versus Flunitrazepam 2 mg in insomniac in-patients. Drugs Exp Clin Res 1990; 16:371-376.
⁶. Bensimon G, Foret J, Warot D, et al: Daytime wakefulness following a bedtime oral dose of zolpidem 20 mg, Flunitrazepam 2 mg and placebo. Br J Clin Pharmacol 1990; 30:463-469.
⁷. Dehlin O, Rubin B, & Rundgren A: Double-blind comparison of zopiclone and Flunitrazepam in elderly insomniacs with special focus on residual effects. Curr Med Res Opin 1995; 13:317-324.
⁸. Longo LP, Johnson B. Addiction: Part I. Benzodiazepines--side effects, abuse risk and alternatives. Am Fam Physician. 2000;61(7):2121-8.
⁹. Jones CM, McAninch JK. Emergency Department Visits and Overdose Deaths From Combined Use of Opioids and Benzodiazepines. Am J Prev Med. 2015;49(4):493-501.
¹⁰. Landry MJ, Smith DE, McDuff DR, Baughman OL 3rd. Benzodiazepine dependence and withdrawal: identification and medical management. J Am Board Fam Pract. 1992 Mar-Apr;5(2):167-75.
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¹³. Chiba M, Jin L, Neway W, Vacca JP, Tata JR, Chapman K, Lin JH. P450 interaction with HIV protease inhibitors: relationship between metabolic stability, inhibitory potency, and P450 binding spectra. Drug Metab Dispos. 2001 Jan;29(1):1-3.
¹⁴. Brüggemann RJ, Alffenaar JW, Blijlevens NM, Billaud EM, Kosterink JG, Verweij PE, Burger DM. Clinical relevance of the pharmacokinetic interactions of azole antifungal drugs with other coadministered agents. Clin Infect Dis. 2009 May 15;48(10):1441-58.
¹⁵. Wen X, Wang JS, Backman JT, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Gemfibrozil is a potent inhibitor of human cytochrome P450 2C9. Drug Metab Dispos. 2001 Nov;29(11):1359-61.
¹⁶. Otani K. [Cytochrome P450 3A4 and Benzodiazepines]. Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2003;105(5):631-42.
¹⁷. Martin J, Fay M. Cytochrome P450 drug interactions: are they clinically relevant? Aust Prescr. 2001 Jan; 2001;24:10-2.
¹⁸. Wang YH, Jones DR, Hall SD. Prediction of cytochrome P450 3A inhibition by verapamil enantiomers and their metabolites. Drug Metab Dispos. 2004 Feb;32(2):259-66.
¹⁹. Ogu CC, Maxa JL. Drug interactions due to cytochrome P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000 Oct;13(4):421-3.
²⁰. Mattila MA, Larni HM. Flunitrazepam: a review of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs. 1980;20(5):353-74.
²¹. Verhamme KM, Sturkenboom MC, Stricker BH, Bosch R. Drug-induced urinary retention: incidence, management, and prevention. Drug safety: an international journal of medical toxicology and drug experience. 2008;31(5):373-88.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Flunitrazepam é um agonista benzodiazepínico com alta afinidade por receptores centrais, apresenta efeito ansiolítico, anticonvulsivante e sedativo e induz redução do desempenho psicomotor, amnésia, relaxamento muscular e sono.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, Flunitrazepam é absorvido quase totalmente. De 10 a 15% da dose sofre eliminação présistêmica no fígado, o que resulta em biodisponibilidade absoluta (em relação à administração intravenosa) de 70% a 90%. A C_máx de Flunitrazepam é de 6 a 11 ng/mL e ocorre em 0,75-2 horas, após administração oral de dose única de 1 mg, com o estômago vazio. A ingestão de alimentos reduz a velocidade e a extensão de absorção de Flunitrazepam. A farmacocinética de Flunitrazepam é linear para doses entre 0,5 e 4,0 mg.

Distribuição

A distribuição de Flunitrazepam é rápida e extensa. O volume de distribuição é de 3 a 5 L/kg no estado de equilíbrio. O teor de ligação a proteínas plasmáticas é da ordem de 78%. Flunitrazepam atinge rapidamente o líquido cefalorraquidiano, atravessa a placenta humana e pode ser encontrado no leite materno, em menor extensão após dose única.

A administração oral diária repetida produz acúmulo moderado de Flunitrazepam no plasma (taxa de acúmulo de 1,6 a 1,7). A concentração plasmática, em estado de equilíbrio, é alcançada após cinco dias. A concentração plasmática mínima de Flunitrazepam, em estado de equilíbrio, é de 3 a 4 ng/mL após doses orais múltiplas de 2 mg. A concentração plasmática de seu metabólito ativo, o N-desmetil-flunitrazepam, em estado de equilíbrio, é quase idêntica à do Flunitrazepam.

Biotransformação e eliminação

Flunitrazepam é quase totalmente biotransformado antes de sua eliminação. Cerca de 80% e 10% dos metabólitos marcados radioativamente são encontrados na urina e fezes, respectivamente. Os principais metabólitos plasmáticos são o 7-aminoflunitrazepam e o N-desmetil-flunitrazepam. O principal metabólito urinário é o 7-aminoflunitrazepam. Menos de 2% da dose é excretada pelos rins em forma inalterada ou como N-desmetil-flunitrazepam. Esse é farmacologicamente ativo na espécie humana, embora menos que Flunitrazepam, e seus níveis plasmáticos no estado de equilíbrio, resultante de doses diárias de 2 mg, ficam abaixo da concentração mínima eficaz do metabólito. A meia-vida de eliminação de Flunitrazepam, após administração intravenosa, varia de 16 a 35 horas. A meia-vida de eliminação do metabólito ativo N-desmetil-flunitrazepam é de 28 horas. O clearance plasmático total é de 120- 140 mL/min.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos

Não há alterações relacionadas à idade na farmacocinética de Flunitrazepam.

Pacientes com insuficiência renal

O acúmulo de metabólitos, após a administração repetida, é um pouco maior em pacientes com insuficiência renal do que nos pacientes com função renal normal. Portanto, a dose deve ser reduzida.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de Flunitrazepam e de N-desmetil-Flunitrazepam em pacientes com insuficiência hepática é semelhante à verificada em pacientes saudáveis.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos de duração foram conduzidos em camundongos e ratos com doses de até 25 e 50 mg/kg/dia, respectivamente, administradas por via oral. Exames histopatológicos de vários tecidos, nos dois estudos, não revelaram nenhum sinal de carcinogenicidade de Flunitrazepam.

Mutagenicidade

Foi investigada a atividade mutagênica de Flunitrazepam em uma série de provas de genotoxicidade em bactérias e mamíferos. Embora tenha sido observada atividade mutagênica em bactérias, as provas com células de mamíferos in vitro e in vivo não sugeriram atividade genotóxica. O efeito em bactérias não é considerado relevante para condições de exposição humana.

Prejuízo da fertilidade

Estudos em ratos com doses de até 25 mg/kg não revelaram efeitos adversos nem sobre a fertilidade nem sobre o desenvolvimento embrionário inicial.

Teratogenicidade

Estudos em ratos (até 25 mg/kg/dia), coelhos (até 5 mg/kg/dia) e camundongos (até 100 mg/kg/dia) não revelaram efeito teratogênico de Flunitrazepam, mesmo em doses hipnóticas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Rohypnol^®.