Bula do Flucovil

Flucovil^® (fluconazol) 150 mg é indicado para o tratamento de Candidíase vaginal (infecções da vagina causadas por fungos do gênero Candida) aguda e recorrente (de repetição), como profilaxia (prevenção) para reduzir a candidíase vaginal recorrente (três ou mais episódios por ano), balanite por Candida (infecção fúngica da região conhecida popularmente como “cabeça do pênis”) e Dermatomicoses (infecções fúngicas na pele e nos seus anexos, por exemplo, unha, conhecidas popularmente como micoses) como Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (onicomicoses) e infecções por fungos do gênero Candida.

Flucovil^® 150 mg impede o crescimento de fungos por inibir que esses microrganismos sintetizem compostos (esteroides) necessários à sua sobrevivência. É bem absorvido por via oral (engolido), a absorção não é afetada pela ingestão juntamente a alimentos e atinge os níveis no sangue de 0,5 hora (meia hora) a 1,5 hora.

Flucovil^® 150 mg não deve ser utilizado se você tem hipersensibilidade (alergia) ao fluconazol ou a compostos azólicos (classe química do fluconazol) ou ainda, a qualquer componente da fórmula. Não tome Flucovil^® 150 mg com terfenadina (medicamento antialérgico), cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida e quinidina, porque pode ser perigoso e provocar alterações do ritmo do coração.

O tempo de tratamento adequado deverá ser decisão do seu médico.

Dermatomicoses (infecções causadas por fungos ou micoses, na pele ou nos anexos do corpo, do pé, região da virilha – crural) e infecções por Candida:

• 1 dose oral (engolida) única por semana de 150 mg, em geral por 2 a 4 semanas, mas em alguns casos pode ser necessário um tratamento de até 6 semanas.

Tinea ungueal (micose da unha ou onicomicoses):

• 1 dose única semanal de Flucovil^® 150 mg até que a unha infectada seja totalmente substituída pelo crescimento (o que demora de 3 a 6 meses nas mãos e de 6 a 12 meses nos pés, mas isso pode variar de pessoa para pessoa). Mesmo após o tratamento as unhas podem permanecer deformadas.

Candidíase vaginal (infecção vaginal por fungos do gênero Candida) e balanite (infecção fúngica da região conhecida popularmente como “cabeça do pênis”) por Candida:

• 1 dose única oral de Flucovil^® 150 mg.

Candidíase vaginal recorrente (de repetição)

• Dose única mensal de Flucovil^® 150 mg, de 4 a 12 meses. Algumas pacientes podem necessitar de um regime de dose mais frequente.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

• O médico pode precisar ajustar a dose de acordo com a capacidade de filtração dos rins.

Dose única de Flucovil^® 150 mg não é recomendada para crianças menores de 18 anos de idade e idosos (acima de 60 anos de idade), exceto sob supervisão médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Caso você se esqueça de tomar Flucovil^® 150 mg no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome uma dose em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Se você possui doenças graves, como problemas cardíacos, dos rins e/ou fígado, comunique o seu médico antes de iniciar o tratamento com Flucovil^® 150 mg.

Foram notificadas reações na pele graves, incluindo reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), em associação com o tratamento com fluconazol. Pessoas vivendo com HIV têm mais chances de desenvolver reações na pele e alergias. Caso apareça alguma lesão, pare de tomar o medicamento e procure o médico. Flucovil^® 150 mg é metabolizado (transformado para ser excretado) pelo fígado, o que aumenta os riscos de problemas nesse órgão. Se aparecerem sintomas como náuseas, vômitos e icterícia (coloração amarelada da pele) avise imediatamente o seu médico.

Insuficiência (redução da função) da glândula adrenal (suprarenal) tem sido relatada em pacientes recebendo outros azóis (por exemplo, cetoconazol). Casos reversíveis de insuficiência adrenal foram relatados em pacientes recebendo fluconazol.

Fale com o seu médico se a infecção fúngica não melhorar, pois pode ser necessária uma terapia antifúngica alternativa.

Informe imediatamente o seu médico em caso de suspeita de gravidez. O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas graves ou potencialmente fatais, nas quais o Flucovil^® 150 mg pode ser usado se o benefício superar o possível risco para o feto. Devem ser consideradas medidas contraceptivas eficazes nas mulheres em idade fértil que devem continuar durante todo o período de tratamento e durante aproximadamente uma semana (5 a 6 meia-vidas) após a dose final.

Houve relatos de aborto espontâneo e anormalidades congênitas em lactentes cujas mães foram tratadas com 150 mg de Flucovil^® 150 mg como dose única ou repetida no primeiro trimestre.

Flucovil^® 150 mg é encontrado no leite materno, portanto, só deve ser usado por mulheres que estejam amamentando sob orientação médica. A amamentação não é recomendada após o uso repetido ou após altas doses de fluconazol. Os benefícios para o desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados junto com a necessidade clínica da mãe por Flucovil^® e quaisquer potenciais efeitos adversos na criança amamentada a partir de Flucovil^® ou a partir de condições maternas fundamentais.

Avise seu médico ou cirurgião-dentista se você estiver amamentando ou vai iniciar amamentação durante o uso deste medicamento. Você pode operar máquinas ou dirigir automóveis. Sua habilidade para essas tarefas não fica comprometida durante o tratamento com Flucovil^® 150 mg.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados e relatados durante o tratamento com Flucovil^® 150 mg com as seguintes frequências:

• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): cefaleia (dor de cabeça), dor abdominal, diarreia, náuseas (enjoos), vômitos, aumento de algumas substâncias do fígado no sangue (alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina) e rash cutâneo (vermelhidão da pele).
• Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): insônia, sonolência, convulsões, tontura, parestesia (dormência e formigamento), alteração do sabor, vertigem (tontura), dispepsia (má digestão), flatulência (excesso de gases no estômago ou intestinos), boca seca, colestase (parada ou dificuldade da eliminação da bile), icterícia (coloração amarelada da pele e mucosas por acúmulo de pigmentos biliares), aumento da bilirrubina (substância produzida pelo fígado), prurido (coceira), urticária (alergia da pele), aumento da sudorese (transpiração), erupção medicamentosa (aparecimento de lesões na pele devido ao uso do medicamento), mialgia (dor muscular), fadiga (cansaço), mal-estar, astenia (fraqueza) e febre.
• Reações raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): agranulocitose (desaparecimento da célula de defesa granulócito), leucopenia (redução de células de defesa – leucócitos – no sangue), neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), anafilaxia (reação alérgica grave), angioedema (inchaço das partes mais profundas da pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), hipertrigliceridemia (aumento da quantidade de triglicérides (um tipo de gordura no sangue)), hipercolesterolemia (colesterol alto), hipocalemia (redução da quantidade de potássio no sangue), tremores, Torsade de Pointes, prolongamento QT (alterações do ritmo do coração), toxicidade hepática (do fígado), incluindo casos raros de fatalidades, insuficiência hepática (falência da função do fígado), necrose hepatocelular (morte de células do fígado), hepatite (inflamação do fígado), danos hepatocelulares (lesões das células do fígado), necrólise epidérmica tóxica (destruição e morte de células da pele), síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas), pustulose exantematosa generalizada aguda (aparecimento de lesões vermelhas e cheias de pus na pele), dermatite esfoliativa (descamação da pele), edema facial (inchaço no rosto), alopecia (perda de cabelo).
• Reações com frequências não conhecidas (não podem ser estimadas a partir de dados disponíveis): reação ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de eosinófilos, que são células sanguíneas de defesa a infecções) e sintomas sistêmicos (de vários órgãos e/ou tecidos) - DRESS.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cápsula dura 150 mg

• Embalagem contendo 1 cápsula.
• Embalagem contendo 2 cápsulas.

Via oral.

Uso adulto. 

Cada cápsula dura contém:

150 mg de fluconazol.

Excipientes: estearato de magnésio, celulose microcristalina, lactose monoidratada, dióxido de silício, laurilsulfato de sódio.

O uso de doses muito altas de Flucovil^® 150 mg pode causar alucinações e comportamento paranoide (sensação de perseguição).

Quando ocorrer uso de quantidade excessiva de Flucovil^® 150 mg procure rapidamente socorro médico.

O tratamento sintomático poderá ser adotado, com medidas de suporte e lavagem do estômago, aumento da intensidade da capacidade de urinar e hemodiálise (filtração do sangue), se necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Sempre avise ao seu médico sobre todas as medicações que você toma quando ele for prescrever uma medicação nova.

O médico precisa avaliar se as medicações reagem entre si alterando a sua ação, ou da outra; isso se chama interação medicamentosa:

• Anticoagulantes (por exemplo, varfarina): o uso com Flucovil^® 150 mg pode intensificar a ação dessas medicações aumentando o risco de sangramentos;
• Benzodiazepínicos podem ter sua concentração no sangue aumentada, assim como seus efeitos psicomotores (na coordenação dos movimentos e no nível de consciência);
• Cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina, eritromicina e terfenadina são contraindicados para uso concomitante com Flucovil^® 150 mg. Podem gerar alterações do ritmo cardíaco;
• Celecoxibe e ciclosporina podem ter sua concentração sanguínea (quantidade da medicação no sangue) aumentada;
• Tacrolimo usado com Flucovil^® 150 mg pode resultar em nefrotoxicidade (lesões nos rins);
• Amiodarona: o uso de amiodarona com Flucovil^® 150 mg pode aumentar o intervalo QT (alteração em exame do coração). Deve-se evitar ou ter cautela se o uso de Flucovil^® 150 mg com amiodarona for necessário, especialmente com alta dose de Flucovil^® (800mg);
• Lemborexante: o uso de lemborexante com Flucovil^® pode elevar as concentrações sanguíneas de lemborexante e aumentar o risco de reações adversas, como sonolência. Evitar o uso de Flucovil^® com lemborexante;
• Hidroclorotiazida pode aumentar as concentrações sanguíneas (quantidade da medicação no sangue) de fluconazol;
• Teofilina: o uso com fluconazol pode aumentar as concentrações sanguíneas (quantidade da medicação no sangue) de teofilina;
• Abrocitinibe, tofacitinibe, voriconazol, fenitoína, zidovudina, saquinavir, sirolimo, alcaloides da vinca, metadona, carbamazepina, antidepressivos tricíclicos (como a amitriptilina, por exemplo), anti-inflamatórios não esteroidais, bloqueadores do canal de cálcio, losartana, fentanila, halofantrina e outros medicamentos metabolizados (transformados) pelo fígado podem ter sua concentração sanguínea aumentada;
• Ciclofosfamida usada com Flucovil^® 150 mg pode aumentar a quantidade de creatinina (substância produzida pelo rim) e bilirrubinas (substâncias produzidas pelo fígado);
• Alfentanila usada com Flucovil^® 150 mg pode ter redução em sua eliminação;
• Medicamentos inibidores da HMG-CoA redutase (p. ex.: sinvastatina, atorvastatina) usados com Flucovil^® 150 mg podem aumentar o risco do paciente evoluir com dor muscular (miopatia) e morte das células musculares (rabdomiólise);
• Ivacaftor deve ter sua dose reduzida quando coadministrado com Flucovil^®, conforme instruído na bula e recomendado pelo seu médico;
• Lurasidona pode ter sua concentração aumentada quando coadministrado com Flucovil^®. Se o uso concomitante não puder ser evitado, a dose deve ser reduzida conforme instruído na bula e recomendado pelo seu médico;
• Inibidores moderados de CYP3A4, tais como o Flucovil^® 150 mg, aumentam as concentrações plasmáticas (no sangue) de olaparibe. O uso concomitante não é recomendado. Se a combinação não puder ser evitada, limitar a dose de olaparibe a 200 mg duas vezes ao dia;
• Flucovil^® 150 mg aumenta o metabolismo da prednisona quando utilizados concomitantemente;
• Vitamina A usada com Flucovil^® 150 mg aumenta o risco de pseudotumor intracraniano (aumento da pressão dentro do crânio, sem lesão), que reverte com a suspensão dos medicamentos;
• Rifabutina usada com Flucovil^® 150 mg pode gerar lesões nos olhos chamadas uveítes;
• Rifampicina pode reduzir a quantidade de Flucovil^® 150 mg no sangue;
• Sulfonilureias (medicamento usado para reduzir a quantidade de glicose – açúcar – no sangue) usadas com Flucovil^® 150 mg podem ter o tempo de duração dos seus efeitos aumentados;
• Ibrutinibe: Flucovil^® aumenta as concentrações de ibrutinibe no sangue, elevando assim o risco de toxicidade. Se a combinação não puder ser evitada, a dose de ibrutinibe deve ser reduzida e o paciente deve ser acompanhado clinicamente de forma mais próxima;
• Tolvaptano: a coadministração com Flucovil^® pode elevar o risco de eventos adversos renais (alteração na diurese, desidratação e insuficiência renal aguda). Em caso de uso concomitante, a dose de tolvaptano deve ser reduzida e o paciente tratado com cautela.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Solução para infusão / Cápsula 50mg e 100mg

Candidíase Orofaríngea

Em um estudo realizado em 73 pacientes com candidíase orofaríngea após radioterapia devido à câncer de cabeça e pescoço, foi observado que o fluconazol (50 mg/dia, 7 dias) foi mais efetivo que a anfotericina B (10 mg, oral, 4 vezes ao dia, 14 dias). Após 14 dias, a taxa de resposta clínica e micológica foi de 92% e 46% para o fluconazol e de 72% e 31% para a anfotericina. Seis meses após o tratamento, 51% dos pacientes que usaram fluconazol e 66% dos que usaram anfotericina já apresentaram reinfecção.¹

Em outro estudo randomizado, 268 pacientes receberam fluconazol suspensão 50 mg/5 mL ou anfotericina B (0,5 g/5 mL) 5 mL, 3 vezes ao dia. A duração do tratamento foi de 10 dias para ambas as medicações. A eficácia do fluconazol foi maior do que a da anfotericina (taxa de cura de 48% e 35%, respectivamente), mas ao contrário do trabalho anterior, a diferença não era estatisticamente significante.²

Em relação ao itraconazol, a eficácia do fluconazol é equivalente. Um trabalho avaliou 179 pacientes com candidíase orofaríngea associada ao HIV divididos em três grupos: um que recebeu itraconazol 200 mg/dia, por 14 dias, o segundo fluconazol 100 mg/dia, por 14 dias e o terceiro itraconazol 200 mg/dia, por 7 dias. Após 14 dias do início do tratamento as lesões tinham desaparecido completamente em 97%, 87% e 86%,
respectivamente.³ Outros trabalhos mostraram resultados semelhantes⁴, porém um estudo observou que o regime de 14 dias de fluconazol (100 mg/dia) e de itraconazol (100 mg/dia) tem eficácia equivalente (90%), mas o regime de 7 dias de itraconazol (100 mg/2 vezes ao dia) apresenta menor eficácia (82%).⁵

O fluconazol (50 mg/dia) foi superior ao cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de candidíase orofaríngea em pacientes portadores do vírus HIV em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado. Todos os pacientes que receberam fluconazol apresentaram cura clínica contra 75% dos que usaram cetoconazol (p < 0,05). A erradicação do fungo (evidenciada através de cultura negativa ao final do tratamento) foi observada em 87% e 69%, respectivamente, porém a diferença não foi estatisticamente significativa.⁶ Em pacientes com câncer e candidíase oral a eficácia de fluconazol (100 mg/dia, oral) foi similar ao do cetoconazol (400 mg/dia) segundo um estudo duplo-cego e randomizado, que também observou que a recidiva do quadro ocorreu em tempo menor no grupo tratado com cetoconazol.⁷

Em 46 crianças infectadas pelo HIV, o fluconazol (3 mg/kg) foi tão efetivo quanto o cetoconazol (7 mg/kg) para o tratamento de candidíase orofaríngea.⁸

O fluconazol (150 mg, dose única oral) é mais efetivo que nistatina (500.000 UI, 4 vezes ao dia por 14 dias) para o tratamento de candidíase oral segundo um estudo multicêntrico realizado com 138 pacientes portadores do vírus HIV. A taxa de cura com fluconazol foi de 87% e a de nistatina de 52% e a taxa de recorrência após 28 dias (44% vs 18%) também foi estatisticamente significativa.⁹

Candidíase Sistêmica

O fluconazol (200 a 600 mg/dia) foi mais efetivo e menos tóxico quando comparado a anfotericina B (0,3 a 1,2 mg/kg/dia) em 45 pacientes com câncer e candidíase hematogênica. Após o final do tratamento (10 a 13 dias), a taxa de resposta foi de 73% para pacientes tratados com fluconazol e 71% com anfotericina (p < 0,0001).¹⁰

Em pacientes com candidíase sistêmica, sem neutropenia, a combinação entre anfotericina B e fluocitosina parece ser tão efetiva quanto o fluconazol. Em estudo prospectivo, randomizado, realizado com 72 pacientes de uma unidade de terapia intensiva, foram estudados 2 grupos: fluconazol (400 mg no primeiro dia e 200 mg nossubsequentes, via endovenosa) ou anfotericina (1 a 1,5 mg/kg em dias alternados) e fluocitosina (7,5 mg/dia).

Nenhuma diferença significativa foi observada entre os dois grupos, tanto clinica como microbiologicamente.

Apesar da combinação anfotericina/fluocitosina ter taxa de cura maior em casos de peritonite, esta diferença não foi estatisticamente significativa.¹¹

Outro estudo similar em 153 pacientes comparou fluconazol (400 mg/dia) e anfotericina (0,5 a 0,6 mg/kg/dia), ambos endovenosos, mantidos por 2 semanas após a última cultura positiva ou resolução da infecção. Os pacientes que receberam fluconazol após os primeiros 7 dias, se clinicamente bem, passavam a receber o fármaco por via oral. Não houve diferença estatística na taxa de cura entre os grupos (70% vs 79%, respectivamente).¹²

Candidíase Esofágica

O fluconazol (100 mg/2 vezes ao dia) mostrou taxas de cura endoscópica maior que o itraconazol (100 mg/2 vezes ao dia) após o primeiro episódio de candidíase esofágica em pacientes portadores do vírus HIV (n=120).

Estes pacientes foram randomizados e receberam as medicações por 3 semanas. A remissão das lesões endoscópicas foi completa em 75%, e parcial em 25% dos pacientes que receberam fluconazol. Os pacientes que receberam itraconazol apresentaram índices de 38% e 47%, respectivamente, sendo que 4 pacientes não apresentaram cura clínica.¹³ Outro estudo similar revelou que o fluconazol é mais eficaz do que o itraconazol a curto prazo, mas que esta vantagem se desfaz a longo prazo, quando a eficácia torna-se igual.¹⁴

A eficácia do fluconazol (3 mg/kg) é igual a do itraconazol (3 mg/kg) combinado com fluocitosina (100 mg/kg) segundo um estudo randomizado, controlado por placebo e duplo-cego que foi realizado em 85 pacientes com candidíase esofágica relacionada ao HIV. O tratamento durava de 3 a 4 semanas. Após 3 meses do final do tratamento, a taxa de cura endoscópica do grupo que usou fluconazol foi de 89% e do grupo que usou a combinação 94% (p = 0,6), a taxa de cura foi de 94% e 97% (p = 0,9), respectivamente. Nenhuma das diferenças foi estatisticamente relevante.¹⁵ Um estudo anterior do mesmo grupo já havia estudado de forma randomizada, duplo-cego e placebo-controlada, fluconazol comparado a fluocitosina isoladamente observando que o fluconazol era mais eficaz.¹⁶

Cento e setenta e cinco pacientes com candidíase esofágica foram randomizados e receberam de forma duplo-cega fluconazol (200 mg/dia) ou caspofungina (50 mg/kg) via intravenosa por 7 a 21 dias. A taxa de resposta clínica e endoscópica combinadas, 5 e 7 dias após o final do tratamento, foi similar entre os 2 grupos: 85% para os que receberam caspofungina e 81% nos que receberam fluconazol. Após 4 semanas do final do tratamento, 28% dos que usaram a caspofungina e 17% dos que usaram fluconazol tinham recaído (p = 0,19).¹⁷

O fluconazol (100 mg/dia) é superior ao cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de esofagite por Candida em pacientes portadores do vírus HIV. Cento e sessenta e nove pacientes com a patologia endoscopicamente comprovada foram incluídos em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego. A taxa de cura clínica entre os pacientes avaliados (n = 143) foi de 91% e 52%, respectivamente.¹⁸

Meningite Criptocóccica

Em um estudo multicêntrico, randomizado, o fluconazol foi tão efetivo quanto a anfotericina para tratar meningite meningocócicas em pacientes portadores do vírus HIV. Foram avaliados 194 pacientes e nenhuma diferença significativa foi observada em relação à mortalidade.¹⁹ Por outro lado, anfotericina (0,7 mg/kg endovenosa por 7 dias, seguido da mesma dose 3 vezes por semana por 9 semanas) combinada à fluocitosina (150 mg/kg/dia em 4 doses, na mesma frequência que a anfotericina) mostrou-se significativamente superior ao fluconazol (400 mg/dia por 10 semanas, seguido de 200 mg/dia como terapia de manutenção) para o tratamento de homens portadores do vírus HIV e meningite criptocóccica. Dos 14 pacientes que foram incluídos no grupo do fluconazol, 8 apresentaram falha do tratamento, enquanto que no grupo da anfotericina/fluocitosina nenhum.²⁰

Para a prevenção de meningite criptocóccica, o fluconazol (200 mg/dia, via oral) foi superior a anfotericina B semanal (1 mg/kg/dia, via intravenosa) em estudo realizado em pacientes portadores do vírus HIV.²¹

O itraconazol está associado à taxa de recidiva maior do que o fluconazol para o tratamento crônico de manutenção de meningite criptocóccica em pacientes portadores do vírus HIV. Foram estudados 118 pacientes que receberam por um ano uma dose de 200 mg/dia da medicação randomizada. Este estudo foi interrompido por um monitor independente porque o braço do fluconazol apresentava superioridade muito importante. A taxa de recidivas capturadas por culturas liquóricas positivas foi de 4% (fluconazol) e 23% (itraconazol) (p = 0,006). A mortalidade não foi diferente entre os grupos.²²

Profilaxia de Infecções Fúngicas

O fluconazol (400 mg/dia) foi estatisticamente mais eficaz que a anfotericina B (0,5 mg/kg 3 vezes por semana) para profilaxia de infecções fúngicas em 77 pacientes oncológicos.²³ No mesmo ano um trabalho semelhante²⁴ obteve o mesmo resultado. Um terceiro, que estudou 502 pacientes gravemente imunocomprometidos, mostrou a superioridade do fluconazol sobre a anfotericina e a nistatina nesta indicação.²⁵

Um estudo randomizado comparou a efetividade do fluconazol (100 mg/dia, 1,5 mg/kg se o paciente pesasse menos de 40 kg) com clotrimazol (10 mg, 4 vezes ao dia) nos 100 dias seguintes a um transplante de medula em pacientes não neutropênicos e sem infecção fúngica ativa (172 pacientes). Estes pacientes apresentaram um risco de infecção fúngica superficial de 5% com fluconazol e 9% com clotrimazol (p = 0,43). As taxas de colonização foram de 13 e 18%, respectivamente, ao longo de 3 meses. Não houve mortalidade significante mesmo na reavaliação após 6 meses do tratamento.²⁶

Dois estudos observaram que o itraconazol é menos efetivo e melhor tolerado que o fluconazol para a profilaxia antifúngica em pacientes com doenças hematológicas malignas. O primeiro estudo randomizou 213 pacientes de forma duplo-cega em grupos que receberam 2 vezes ao dia 50 mg de fluconazol ou 100 mg de itraconazol associados ao início da quimioterapia e mantidos até que a neutropenia tivesse resolvido. Nenhuma diferença significativa foi observada em relação a infecções definidas clínica e/ou microbiologicamente, febre de origem desconhecida, necessidade de anfotericina endovenosa, reações adversas ou mortalidade. O segundo trabalho (não cego) observou 445 pessoas que usaram itraconazol solução oral 2,5 mg/kg, 2 vezes ao dia ou fluconazol suspensão oral 100 mg/dia durante o período de neutropenia. Houve 1 e 6 casos, respectivamente, de infecções fúngicas, sem significância estatística.^27,28

Referências bibliográficas

1. Finlay PM et al. A comparative study of the efficacy of fluconazole and amphotericin B in the treatment of oropharyngeal candidosis in patients undergoing radiotherapy for head and neck tumors. Br J Oral
Maxillofac Surg (34): 23 a 25, 1996.
2. Lefebvre J & Domenge C. A comparative study of the efficacy and safety of fluconazole oral suspension and amphotericin B oral suspension in cancer patients with mucositis. Lefebvre J & Domenge C (38): 337 a 342, 2002.
3. Graybill JR et al. Randomized trial of itraconazole oral solution for oropharyngeal candidiasis in HIV/AIDS patients. Am J Méd (104): 33 a 39, 1998.
4. ICAAC Annual Meeting - Effects of itraconazole in the treatment of oral candidosis in HIV patients, a double-blind, double-dummy, randomized comparison with fluconazole. San Francisco, CA, EUA (112), 1995.
5. Phillips P et al. A double-blind comparison of itraconazole oral solution and fluconazole capsules for the treatment of oropharyngeal candidiasis in patients with AIDS. Clin Infect Dis (26): 1368 a 1373, 1998.
6. De Wit S et al. Comparison of fluconazole and ketoconazole for oropharyngeal candidiasis in AIDS. Lancet (1): 746 a 748, 1989.
7. Meunier F. Fluconazole treatment of fungal infections in the immunocompromised host. Semin Oncol (17): 19 a 23, 1990.
8. Hernandez-Sampelayo T & Multicenter Study Group. Fluconazole versus ketoconazole in the treatment of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (13): 340 a 344, 1994.
9. Pons V et al. Oropharyngeal candidiasis in patients with AIDS: randomized comparison of fluconazole versus nystatin oral suspensions. Clin Infect Dis (24): 1204 a 1207, 1997.
10. Anaissie EJ et al. Fluconazole versus amphotericin B in the trestment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Méd (101): 170 a 176, 1996.
11. Abele-H M et al. A randomized study comparing fluconazole with amphotericin B/5-Flucytosine for the trestment of systemic candida infection in the intensive care´patients. Infections (24): 426 a 432, 1996.
12. Rex JH et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Méd: 1325 a 1330, 1994.
13. Barbaro G & Dilorenzo G. Comparison of therapeutic activity of fluconazole and itraconazole in the trestment of oesophageal candidiasis in AIDS patients: aa double-blind, randomized, controlled clinical study. Ital J Gastroenterol (27): 175 a 180, 1995.
14. Barbaro G et al. Fluconazole versus itraconazole for Candida esophagitis in acquired immunodeficiency syndrome. Gastroenterology (111): 1169 a 1177, 1996.
15. Barbaro G et al. Fluconazole vs itraconazole-flucytosine association in the treatment of esophageal candidiasis in AIDS patients: a double-blind, multcenter placebo-controlled study. Chest (110): 1507 a 1514, 1996ª.
16. Barbaro G et al. Fluconazole vs flucytosine in the trestment of esophageal candidiasis in AIDS patients: A double-blind, placebo-controlled study. Endoscopy (27): 377 a 383, 1995.
17. Villanueva A et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus fluconazole for the trestment of esophageal candidiasis. Am J Méd (113): 294 a 299, 2002.
18. Laine L et al. Fluconazole compared with ketoconazole for the trestment of Candida Esophagitis in AIDS: a randomized trial. Ann Intern Méd (117): 655 a 660, 1992.
19. Saag MS et al. Comparison of amphotericin b with fluconazole in the trestment of acute aids-associated cryptococcal meningitis. N Engl J Méd (326): 83 a 89, 1992.
20. Larsen RA et al. Fluconazole compared with amphotericin B plus flucytosine for cryptococcal meningitis in AIDS: a randomized trial. Ann Intern Méd (113): 183 a 187, 1990.
21. Powderly WG et al. A controlled trial of fluconazole or amphotericin B to prevent relapse of cryptococcal menimgitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Méd (326): 793 a 798, 1992.
22. Saag MS et al. A comparison of itraconazole versus fluconazole as maintenance therapy for AIDS-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis (28): 291 a 296, 1999.
23. Bodey GP et al. Antifungal prophylaxis during remission induction therapy for acute leukemia fluconazole versus intravenous Amphotericin B. Cancer (73): 2099 a 2106, 1994.
24. Chandrasekar PH & Gatny GM. Effect of fluconazole prophylaxis on fver and use of amphotericin in neutropenic cancer patients. Chemotherapy (40): 136 a 143, 1994.
25. Ninane J. A multicentre study of fluconazole versus oral polyenes in the prevention of fungal infection in children with hrmatological or oncological malignancies. Eur J Clin Microbiol Infect (13): 330 a 337, 1994.
26. Macmillan M et al. Fluconazole to prevent yeast infections in bone marrow transplantation patients: A randomized trial of high versus reduced dose, and determination of the value of maintenance therapy. Am J Méd (112): 369 a 379, 2002.
27. Huijgens PC et al. Fluconazole versus itraconazole for the prevention of fungal infections in haematooncology. J Clin Pathol (52): 376 a 380, 1999.
28. Morgenstern GR et al. A randomized controlled trial of itraconazole versus fluconazole for the prevention of fungal infections in patients with haematological malignancies. Br J Haematol (105): 901 a 911, 1999.

Cápsula 150mg

Candidíase Vaginal

O fluconazol (150 mg, dose única oral) é tão efetivo quanto o clotrimazol (200 mg, intravaginal, por 3 dias) para o tratamento de candidíase vaginal, segundo estudo randomizado que envolveu 369 mulheres. Após 16 dias a taxa de cura clínica foi de 99% e 97% e de cura microbiológica de 85% e 81%, respectivamente. Após 27 a 62 dias a taxa de cura microbiológica também se manteve significantemente maior no grupo que usou o fluconazol (72% vs 62%).¹

Em outro trabalho, a eficácia do fluconazol (150 mg, dose única oral) em comparação ao clotrimazol (500 mg, intravaginal, dose única) também foi comprovada. Quarenta e três pacientes com candidíase vaginal foram avaliadas e após 8 dias do tratamento houve erradicação completa da Candida albicans em 87% das que usaram fluconazol contra 75% das que usaram clotrimazol. A reavaliação após 32 dias demonstrou a manutenção da erradicação do fungo em 87% e 60%, respectivamente. As pacientes tratadas com fluconazol apresentaram alívio mais rápido dos sintomas.²

Resultado similar foi observado em um estudo que avaliou 471 mulheres com a posologia de fluconazol e clotrimazol igual a do trabalho anterior. Após sete dias do final do tratamento a taxa de cura foi de 82% com fluconazol e 76% com clotrimazol. A reavaliação após 28 dias mostrou taxas de 75% e 72%, respectivamente.³

Um estudo envolvendo 229 mulheres observou taxa de cura micológica similar entre fluconazol (150 mg oral, dose única), itraconazol (200 mg, dose única oral) e clotrimazol (creme vaginal a 1% ou supositório vaginal 500 mg). Estas taxas foram de 83%, 96% e 95%, respectivamente.⁴ Em comparação ao cetoconazol (200 mg/dia, 2 vezes ao dia, durante 5 dias), a dose única de fluconazol (150 mg) por via oral mostrou mesma efetividade em um estudo duplo-cego que envolveu 183 pacientes.⁵

Nenhuma diferença significativa de eficácia e segurança foi identificada na comparação entre fluconazol (150 mg via oral, dose única) com miconazol (1.200 mg intravaginal) em estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo realizado em 99 pacientes com vaginite por Candida.⁶

Em 556 mulheres com vaginite por Candida recorrente ou severa, o fluconazol 300 mg por 3 dias é significativamente mais eficaz do que 150 mg pelo mesmo período.⁷

Dermatomicoses

O fluconazol oral (150 mg, dose única) mostrou-se tão eficaz e seguro quanto o clotrimazol tópico (creme a 1%, 2 vezes ao dia por 2 a 4 semanas, ou 6 se Tinea pedis) em infecções fúngicas superficiais (incluindo Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis e candidíase cutânea) segundo estudo realizado com 391 pacientes. A taxa de cura foi de 85% e 82%, respectivamente para Tinea corporis, 90% e 88% para Tinea cruris, 81% e 72% para Tinea pedis e de 100% nos dois grupos para candidíase cutânea. Após 1 mês da última dose as taxas de cura mantidas foram de 75% no grupo com fluconazol e 80% no grupo com clotrimazol para Tinea corporis, 90% e 100% para Tinea cruris, 79% e 91% para Tinea pedis e de 100% e 71% para candidíase cutânea.⁸

Em comparação com a griseofulvina (500 mg/dia por 4 a 6 semanas) o fluconazol (150 mg dose única diária, semanal) mostrou eficácia similar para o tratamento de 230 pacientes com dermatomicoses. Após 6 semanas de tratamento de pacientes com Tinea corporis e Tinea cruris a taxa de cura foi de 74% nos usuários de fluconazol e 62% nos de griseofulvina.⁹

Referências

1. Anonymous. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal clotrimazole in the treatment of vaginal candidiasis. Br J Obstet Gynaecol (96): 226-232, 1989.
2. Adetoro OO. Comparative trial of a single oral dose of fluconazole (150mg) and a single intravaginal tablet of clotrimazole (500mg) in the treatment of vaginal candidiasis. Curr Therapeut Res (48): 275-281, 1990.
3. Van Heusden AM et al. A randomized, comparative study of a single dose of fluconazole versus a single topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal candidosis among general practitioners and gynaecologists. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol (55): 123-127, 1994.
4. Woolley PD et al. Comparison of clotrimazole, fluconazole and itraconcazole in vaginal candidiasis. Br J Clin Pract (49): 65–66, 1995.
5. Brammer KW, Feczko JM. Single-dose oral fluconazole in the treatment of vaginal candidosis. Ann N Y Acad Sci (544):561-563, 1988.
6. van Heusden AM, Merkus HM, Corbeij RS, et al. Single-dose oral fluconazole versus single-dose topical miconazole for the treatment of acute vulvovaginal candidosis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1990;69(5):417-22.
7. Sobel JD et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential doses of fluconazole. Am J Obstet Gynecol 185(2): 363-9, 2001.
8. Crevits B et al. Comparison of efficacy and safety of oral fluconazole and topical clotrimazole in the treatment of tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, and cutaneous candidiasis. Curr Ther Res Clin Exp (59): 503-510, 1998.
9. Faergemann J et al. A multicentre (double-blind) comparative study to assess the safety and efficacy of fluconazole and griseofulvin in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. Br J Dermatol (136): 575-577, 1997.

Caraterísticas Farmacológicas

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Solução para infusão / Cápsula 50mg e 100mg

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: derivados triazólicos.

O Fluconazol, um agente antifúngico triazólico, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteroides.

A administração oral e intravenosa de Fluconazol demonstrou ter atividade em uma variedade de modelos animais com infecção fúngica. Foi demonstrada atividade contra micoses oportunistas, tais como infecções por Candida spp., incluindo candidíase sistêmica em animais imunocomprometidos; por C. neoformans, incluindo infecções intracranianas; por Microsporum spp. e por Trichophyton spp. O Fluconazol também se mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções com Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, incluindo infecções intracranianas e com Histoplasma capsulatum em animais normais ou imunodeprimidos.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida, que não a C. albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao Fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.

O Fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450. Uma dose diária de 50 mg de Fluconazol por até 28 dias demonstrou não afetar as concentrações plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteroides em mulheres em idade reprodutiva. O Fluconazol em doses de 200 mg a 400 mg diários não afeta de modo clinicamente significativo os níveis de esteroides endógenos ou a resposta estimulada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que o Fluconazol, em dose única ou doses múltiplas de 50 mg, não afeta o metabolismo da mesma.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do Fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral. Após administração oral, o Fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos (e biodisponibilidade sistêmica) ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4 a 5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).

A administração de uma dose de ataque (Dia 1), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no Dia 2. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11%-12%).

O Fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de Fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de Fluconazol no fluído cérebro-espinhal (FCE) são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes. Altas concentrações de Fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O Fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de Fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g, e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de Fluconazol no extrato córneo no Dia 7 foi de 23,4 mcg/g, e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g.

A concentração de Fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o Fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do Fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Um estudo farmacocinético em 10 lactantes, que pararam de amamentar temporária ou permanentemente seus lactentes, avaliou as concentrações de Fluconazol no plasma e no leite materno por 48 horas após uma dose única de 150 mg de Fluconazol. O Fluconazol foi detectado no leite materno em uma concentração média de aproximadamente 98% da do plasma materno. O pico médio da concentração de leite materno foi de 2,61 mg/L às 5,2 horas pós-dose.

Farmacocinética em Crianças

Os seguintes dados farmacocinéticos foram relatados em crianças conforme Tabela 1.

Tabela 1: Dados de Farmacocinética em Crianças

Idade estudada	Dose (mg/kg)	Meia-vida (horas)	AUC (μg .h/mL)
11 dias – 11 meses	Única – IV 3 mg/kg	23,0	110,1
9 meses – 13 anos	Única – Oral 2 mg/kg	25,0	94,7
9 meses – 13 anos	Única – Oral 8 mg/kg	19,5	362,5
5 anos – 15 anos	Múltipla – IV 2 mg/kg	17,4*	67,4*
5 anos – 15 anos	Múltipla – IV 4 mg/kg	15,2*	139,1*
5 anos – 15 anos	Múltipla – IV 8 mg/kg	17,6*	196,7*
Idade média de 7 anos	Múltipla – Oral 3 mg/kg	15,5	41,6

*Referente ao último dia.

Em recém-nascidos prematuros (em torno de 28 semanas de gestação), foi administrada uma dose intravenosa de 6 mg/kg de Fluconazol a cada 3 dias, por um máximo de 5 doses, enquanto o recém-nascido prematuro se encontrava na unidade de terapia intensiva. A meia-vida média (horas) foi de 74 (variando entre 44-185) no Dia 1, diminuindo com o tempo para uma meia-vida média de 53 (variando entre 30-131) no Dia 7 e 47 horas (variando entre 27-68) no Dia 13.

A AUC (μg.h/mL) foi de 271 (variando entre 173-385) no Dia 1, aumentando para um valor médio de 490 (variando entre 292-734) no Dia 7 e diminuindo para um valor médio de 360 (variando entre 167-566) no Dia 13.

O volume de distribuição (mL/Kg) foi de 1.183 (variando entre 1.070-1.470) no Dia 1, aumentando com o tempo para um valor médio de 1.184 mL/kg (variando entre 510-2.130) no Dia 7 e de 1.328 mL/kg (variando entre 1.040-1.680) no Dia 13.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose única oral de 50 mg de Fluconazol. Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A C_máx foi de 1,54 μg/mL e ocorreu 1,3 horas após a administração. A AUC_média foi de 76,4 ± 20,3 μg.h/mL e a meia-vida terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a C_máx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 horas, 22%) e o clearance renal de Fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de Fluconazol em indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado à curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal, indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos, observados em pacientes idosos, comparados à voluntários jovens normais do sexo masculino, são devidos à redução da função renal que é esperada nos pacientes idosos.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogênese

O Fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O Fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em quatro cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de administração oral de Fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 μg/mL de Fluconazol) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O Fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5 mg/kg, 10 mg/kg ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5 mg/kg, 25 mg/kg ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5 mg/kg, 20 mg/kg e 40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de Fluconazol. Esta modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com Fluconazol.

Cápsula 150mg

Grupo Farmacoterapêutico: derivados triazólicos.

O fluconazol, um agente antifúngico triazólico, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteroides.

Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida que não C. albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.

O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico P450.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral.

Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos (e biodisponibilidade sistêmica) estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4 a 5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).

A administração de uma dose de ataque (no Dia 1), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no Dia 2. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11%-12%).

O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis e fluconazol no fluído cérebro-espinhal (FCE) são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, epiderme - derme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g, e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no Dia 7 foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g.

A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.

A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina. Não há
evidência de metabólitos circulantes.

A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Um estudo farmacocinético em 10 lactantes, que pararam de amamentar temporária ou permanentemente seus lactentes, avaliou as concentrações de fluconazol no plasma e no leite materno por 48 horas após uma dose única de 150 mg de Fluconazol. O fluconazol foi detectado no leite materno em uma concentração média de aproximadamente 98% da do plasma materno. O pico médio da concentração de leite materno foi de 2,61 mg/L às 5,2 horas pós-dose.

Farmacocinética em Idosos

Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose única oral de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A C_máx foi de 1,54 μgg/mL e ocorreu 1,3 horas após a administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 μg.h/mL e a meiavida terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a C_máx. Além disso, o clearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 horas, 22%) e o clearance renal de fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de fluconazol em indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado à curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal, indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos observados em pacientes idosos, comparados à voluntários jovens normais do sexo masculino, são devidos à redução da função renal que é esperada nos pacientes idosos.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogênese

O fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese

O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em quatro cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 μg/mL de fluconazol) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade

O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5 mg/kg, 10 mg/kg ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5 mg/kg, 25 mg/kg ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5 mg/kg, 20 mg/kg e 40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no partoem ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de fluconazol. Esta modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

Cápsula gelatinosa dura, branco/azul claro, isenta de material estranho, contendo pó com pequenos grânulos de coloração branca, isento de material estranho.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S. nº. 1.0917.0055

Farm. Resp.:
Dr. Jadir Vieira Junior
CRF-MG nº. 10.681

Registrado por:
Medquímica Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Fernando Lamarca, 255, sala 201 – Distrito Industrial
CEP: 36.092-030 – Juiz de Fora - MG
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Fabricado por:
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