Bula do Flucelvax Tetra

A Cepa Influenza Tipo A (H3N2 e H1N1) + Cepa Influenza Tipo B (2019) é indicada para a profilaxia da influenza. A vacina é recomendada para crianças a partir de 6 (seis) meses de idade e adultos sem limite de idade. Para indicações específicas, favor verificar as recomendações oficiais.

Pessoas com alergia verdadeira às proteínas do ovo, isto é, que tenham apresentado uma reação anafilática após a ingestão de ovo; hipersensibilidade aos componentes da vacina, seus excipientes, substâncias residuais ou proteínas de galinha, tais como ovalbumina.

Esta vacina pode conter resíduos das seguintes substâncias:

Canamicina e sulfato de neomicina, formaldeído, brometo de cetiltrimetilamônio (CTAB), polissorbato 80 e sulfato de bário.

A vacinação deve ser adiada no caso de doença febril ou infecção aguda.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 meses de idade.

Crianças de 6 a 35 meses de idade não vacinadas previamente:

2 doses de 0,25 mL, com um mês de intervalo entre as doses. Para crianças vacinadas anteriormente, uma única dose é suficiente.

Crianças de 3 a 8 anos de idade não vacinadas previamente:

2 doses de 0,5 mL, com um mês de intervalo entre as doses. Para crianças vacinadas anteriormente, uma única dose é suficiente.

Adultos e crianças a partir de 9 anos de idade:

1 dose de 0,5 mL.

Não é necessário intervalo para administração de outras vacinas.

A vacina pode ser aplicada simultaneamente a outras vacinas, desde que em locais anatômicos diferentes.

Idealmente, a vacina deve ser administrada de preferência no período que antecede o aumento da circulação do vírus influenza, no início do outono. No entanto, a vacinação em outros períodos pode ser indicada dependendo da situação epidemiológica e local.

A vacinação anual é recomendada.

Via de administração, local e cuidados na aplicação

A administração deve ser feita preferencialmente por via intramuscular, podendo ser feita por via subcutânea profunda. Não deve ser aplicada em nenhuma circunstância por via intravascular.

Cuidados na administração

Esta vacina deve ser administrada somente por um profissional de saúde habilitado.

A vacina deve estar na temperatura ambiente antes da aplicação.

A suspensão da vacina deve ser agitada suavemente antes da aplicação. A solução injetável apresenta-se como um líquido claro. Antes da administração, inspecione a vacina quanto à presença de partículas ou descoloração, sempre que a suspensão e o recipiente permitirem. Se houver qualquer uma dessas condições, não use o conteúdo.

A vacina deve ser aplicada por via intramuscular, de preferência no músculo deltoide, em crianças maiores de 2 anos e adultos; na região do vasto lateral da coxa em crianças menores de 2 anos; ou por via subcutânea profunda.

Se for necessária a administração de uma dose de 0,25 mL para crianças utilizando a seringa com uma dose de 0,5 mL, inicialmente deve-se descartar metade do conteúdo até a marca correspondente (um traço preto pequeno na seringa) e, posteriormente, aplicar o volume remanescente de 0,25 mL.

Todos os produtos não utilizados ou material residual devem ser descartados, de acordo com a legislação local.

A vacina não pode ser aplicada em nenhuma circunstância por via intravascular.

Como com qualquer vacina injetável, supervisão e tratamentos médicos devem estar sempre facilmente disponíveis no caso de um evento anafilático após a administração da vacina.

Reações relacionadas à ansiedade, incluindo reações vasovagais (síncope), hiperventilação ou reações relacionadas ao estresse, podem ocorrer em associação à vacinação como uma resposta psicogênica à injeção com agulha. É importante que procedimentos estejam disponíveis para evitar lesões devido ao desmaio.

A resposta à vacina pode ser reduzida na vigência de doença ou tratamento que leve ao comprometimento imunológico.

A resposta imunológica à vacina pode ser alterada se o paciente estiver sob tratamento imunossupressor.

Na ausência de estudos de compatibilidade, esta vacina não deve ser misturada com outros produtos farmacêuticos.

Uso durante gravidez e lactação

Gravidez: Categoria B.

Os dados limitados sobre o uso em gestantes não indicam efeito adverso sobre o feto e a gestação.

A utilização dessa vacina pode ser considerada a partir do segundo trimestre da gravidez. Para gestantes com condições clínicas que predisponham a complicações na eventualidade de contraírem influenza, a vacinação é recomendada, independentemente do período de gestação.

Esta vacina pode ser usada durante a lactação.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Impacto na habilidade de dirigir ou utilizar maquinário

A probabilidade de a vacina comprometer a habilidade de dirigir ou utilizar maquinário é mínima.

O médico deve ser informado caso seja observada alguma reação adversa.

Reações Adversas observadas em estudos clínicos

A segurança das vacinas trivalentes inativadas de influenza é avaliada em ensaios abertos, não controlados realizados como exigência da atualização anual. Estes ensaios incluem pelo menos 50 adultos com idade de 18 a 60 anos e pelo menos 50 adultos com idade igual ou superior a 61 anos. A avaliação da segurança é realizada nos primeiros três dias após a vacinação.

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados durante ensaios clínicos, de acordo com a frequência de sua ocorrência:

• Muito comuns (≥1/10);
• Comuns (≥1/100, <1/10);
• Incomuns (≥1/1.000, <1/100);
• Raros (≥1/10.000, <1/1.000);
• Muito raros (<1/10.000), incluídos aqui relatos isolados.

Alterações do sistema nervoso

Comuns (≥1/100, <1/10):

Cefaleia*.

Alterações da pele e tecido subcutâneo

Comuns (≥1/100, <1/10):

Sudorese*.

Alterações músculo-esqueléticas e do tecido conectivo

Comuns (≥1/100, <1/10):

Mialgia, artralgia*.

Alterações gerais e do local de administração

Comuns (≥1/100, <1/10):

Febre, mal-estar, calafrios, fadiga.

Reações locais

Eritema, edema, dor, equimose, enduração*.

*Estas reações usualmente desaparecem em um a dois dias, sem tratamento.

Reações adversas relatadas durante a vigilância pós-comercialização (farmacovigilância)

Como esses eventos foram relatados voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência ou estabelecer, para todos os eventos, uma relação causal com a exposição da vacina.

As reações adversas relatadas através do sistema de farmacovigilância são, além das relatadas acima, as seguintes:

Distúrbios hematológicos e do sistema linfático:

Trombocitopenia (alguns casos muito raros foram graves, com contagem de plaquetas abaixo de 5.000 por mm³ ), linfadenopatia.

Alterações gerais e no local de administração

Reações tipo celulite no local da injeção (alguns casos de edema (inchaço), dor e vermelhidão se estendendo por mais de 10 cm e durando mais do que uma semana). Edema extenso no membro injetado durando mais do que uma semana.

Distúrbios do sistema imunológico

Reações alérgicas raramente evoluindo para choque e angioedema.

Distúrbios do sistema nervoso:

Neuralgia, parestesia, convulsão febril, distúrbios neurológicos como encefalomielite, neurite, síndrome de Guillain-Barré, síncope e pré-síncope.

Distúrbios vasculares:

Vasculite em casos muito raros com comprometimento renal transitório.

Distúrbios cutâneos e do tecido subcutâneo

Reações cutâneas generalizadas, incluindo prurido, urticária e rash inespecífico. Embora raras, foram relatadas reações alérgicas com quadro de choque.

Se estas reações surgirem, consulte um médico.

É importante informar ao médico sobre o aparecimento de efeitos indesejáveis não descritos nesta bula.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – http//www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm Estadual ou Municipal.

Não é necessário intervalo para administração de outras vacinas. Deve ser lembrado que os eventos adversos podem ser intensificados. A vacina pode ser aplicada simultaneamente com outras vacinas, desde que em locais anatômicos diferentes.

A resposta à vacina pode ser reduzida na vigência de doença ou tratamento que leve ao comprometimento imunológico.

A Cepa Influenza Tipo A (H3N2 e H1N1) + Cepa Influenza Tipo B (2019) pode determinar resultados falsopositivos aos testes do tipo ELISA para o diagnóstico do HIV-1, vírus da hepatite C e HTLV-1. Nestes casos, o teste Western Blot esclarece a reação falso-positiva do teste ELISA. As reações falso-positivas transitórias podem ser devidas à resposta de anticorpos do tipo IgM induzidos pela vacina.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.