Bula do Filgrastine

O Filgrastine^® é destinado para a reversão ou prevenção da diminuição de glóbulos brancos de origem distinta, em particular associada à toxicidade de drogas empregadas no tratamento quimioterápico do câncer. Seu uso é indicado para doenças que diminuem os glóbulos brancos, quimioterapia do câncer e transplante de medula óssea.

Como o Filgrastine funciona?

Filgrastine^® estimula a produção de glóbulos brancos (células de defesa do corpo).

Não deve ser usado em pacientes com história de reações alérgicas a qualquer um dos componentes deste medicamento.

Também está contraindicado em pacientes com história de púrpura trombocitopênica auto-imune (que é o aparecimento na pele de inúmeras manchas vermelhas causadas por hemorragias cutâneas e é acompanhada de anemia hemolítica, convulsões, febre e outros sintomas neurológicos).

Filgrastine^® é contraindicado na faixa etária inferior à 18 anos.

A injeção deve ser aplicada por via subcutânea ou por via intravenosa. Não é recomendável repetir injeções no mesmo local.

Siga as instruções abaixo

1. Deixar o medicamento fora da geladeira por 15 minutos antes de utilizá-lo. Respeitar as regras de higiene habituais.
2. Retirar o lacre de plástico do frasco-ampola da solução injetável.
3. Fazer a limpeza da superfície da tampa com algodão umedecido com álcool.
4. Retirar com o auxílio da seringa a solução e aplicar a injeção.

Posologia do Filgrastine

A dose recomendada do filgrastim (rHu G-CSF) é de 0,5 M.U.I./Kg/dia (5 µg/Kg/dia) correspondendo a 16,6 µL de solução injetável por dia. O conteúdo de um frasco único do filgrastim (rHu G-CSF) com 30 milhões de unidades fornece, portanto, a dose diária necessária para um paciente com 60 Kg.

Pacientes tratados com quimioterapia e transplante de medula óssea autólogo

A dose inicial recomendada é de 2,0 M.U.I./Kg/dia (20 µg/Kg/dia) por administração contínua subcutânea ou 3,0 M.U.I./Kg/dia (30 µg/Kg/dia) por infusão intravenosa contínua.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Filgrastine?

Nunca tome duas doses ao mesmo tempo. Caso você esqueça de administrar uma dose, esta deverá ser administrada assim que possível, respeitando e seguindo, o intervalo determinado pelo seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Filgrastine^® não é recomendado nas 24 horas que antecedem o tratamento quimioterápico, bem como nas 24 horas subsequentes à quimioterapia.

Durante o tratamento com Filgrastine^® devem ser feitos exames de sangue duas vezes por semana para contar o número de glóbulos brancos.

Deve-se ter grande cuidado quando usar Filgrastine^® em pacientes que tenham leucemia grave. Não ingerir bebida alcoólica durante o tratamento.

Cuidados na interrupção do tratamento

Informar ao médico o aparecimento de reações desagradáveis como febre, cansaço, dores musculares, dores de cabeça que possam ser associadas ao uso do medicamento.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Em doentes com neoplasias

Na neutropenia crônica grave (NCG)

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez e lactação

Durante a gestação e amamentação, este medicamento deverá ser administrado somente em casos de extrema necessidade.

Não se tem conhecimento dos efeitos da administração de filgrastim (rHu G-CSF) durante este período sobre o feto ou lactente, ou sobre a capacidade reprodutiva.

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista.

Uso para pessoas de mais de 65 anos de idade

Filgrastine^® poderá ser usado por pacientes com idade acima de 65 anos, desde que observada as precauções comuns ao produto.

Crianças

A segurança e eficácia do uso de filgrastim (rHu G-CSF) em crianças não foram estabelecidas.

Filgrastine^® frasco-ampola e ampola de 1,0 mL

*Acetato de sódio, polissorbato 80, manitol e água para injetáveis.

Filgrastine^® seringa preenchida 0,5 mL

*Acetato de sódio, polissorbato 80, manitol e água para injetáveis.

Filgrastine^® seringa preenchida 1,0 mL

*Acetato de sódio, polissorbato 80, manitol e água para injetáveis.

Apresentação do Filgrastine

Solução injetável

Embalagens contendo 01, 03, 05, 10 ou 12 frascos-ampola com solução injetável, 01, 03, 05, 10 ou 12 ampolas com solução injetável, ou 01, 03, 05, 10 ou 12 seringas preenchidas dotadas de dispositivo de segurança ou 01, 03, 05, 10 ou 12 seringas preenchidas a 30 M.U.I./1 mL.

Embalagens contendo 01, 03, 05, 10 ou 12 seringas preenchidas dotadas de dispositivo de segurança ou 01, 03, 05, 10 ou 12 seringas preenchidas a 30 M.U.I./0,5 mL.

* 1 M.U.I. = 10 µg

Via de administração: Intravenosa ou subcutânea.

Uso adulto.

Os efeitos de doses excessivas do filgrastim (rHu G-CSF) não são bem conhecidos. Porém a terapia pode ser descontinuada, geralmente resultando em queda dos neutrófilos circulantes.

Em caso de uso de grande quantidade desde medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Filgrastine^® não deve ser diluído em soluções salinas. Não se deve administrar Filgrastine^® no período de 24 horas antes e até 24 horas após a quimioterapia. Não é recomendado o uso de bebidas alcoólicas durante o tratamento com Filgrastine^®.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Filgrastim é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre o Filgrastim e o medicamento comparador Neupogen^®, que corresponde ao medicamento comparador Granulokine^® no Brasil.

Resultados de eficácia do produto biológico comparador

Pacientes recebendo quimioterapia mielossupressiva

Em estudo de fase III incluindo pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, foi administrado Granulokine^® subcutâneo, e os resultados foram comparados com os da administração de placebo. O estudo mostrou que o uso de Granulokine^® apresenta benefício na prevenção de manifestações infecciosas e neutropenia febril, reduzindo o número de dias de internação e o uso de antibiótico IV. Não houve modificação na sobrevida ou na progressão da doença.

Ocorreu, pelo menos, um episódio de febre com neutropenia em 77% dos pacientes no grupo placebo e em 40% dos pacientes do grupo G-CSF (p < 0,001). Em todos os ciclos, a duração mediana de neutropenia grau IV (número de leucócitos < 0,5 x 10⁹/L) foi de 6 dias no grupo placebo e de 1 dia no grupo G-CSF. Durante os ciclos com tratamento randomizado, o número de dias de tratamento com antibióticos IV, o número de dias de internação e a incidência de infecções confirmadas apresentaram redução de 50% no grupo G-CSF, quando comparado ao grupo placebo.

O uso do Granulokine^® em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica ou à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea leva a reduções significativas na incidência, na severidade e na duração da neutropenia e da neutropenia febril. Consequentemente, há um menor número de internações e dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de antibióticos, quando comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia citotóxica.

Referência bibliográfica:

Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Reduction by granulocyte colony- stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with smallcell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164–70.

Resultados obtidos nos estudos comparativos entre o biossimilar e o produto biológico comparador

Blackwell e cols. ¹ conduziram um estudo de fase III para comparar Filgrastimcom o produto referência (Neupogen, Amgen) em 218 pacientes com câncer de mama em tratamento com quimioterapia citotóxica adjuvante ou neoadjuvante com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida.

As pacientes elegíveis foram randomizadas para um de quatro braços de tratamento durante 6 ciclos de quimioterapia:

Dois braços receberam o mesmo G-CSF (Filgrastim ou o produto referência), enquanto dois braços receberam um dos medicamentos, alternadamente, a cada ciclo. A dose usada de filgrastim foi 5 µg/kg/dia a partir do D2 da quimioterapia até que a CAN fosse superior a 1,0 x 10⁹/L após seu nadir ou pelo período máximo de 14 dias. A variável primária de eficácia foi o tempo de duração da neutropenia (número de dias consecutivos com neutropenia grave [CAN < 0,5 x 10⁹/L]) no primeiro ciclo de quimioterapia, considerando uma margem de não-inferioridade de 1 dia. Também foram avaliados o número de dias com febre, incidência de neutropenia febril, incidência e duração de hospitalizações por neutropenia febril, frequencia de infecções por ciclo e ao longo de todos os ciclos, tempo para recuperação dos neutrófilos (dias entre o nadir da CAN e a elevação da mesma acima da 2 x 10⁹/L) e gravidade da neutropenia (valor mais baixo da CAN) para cada ciclo. A segurança foi avaliada pela incidência de eventos adversos e pela imunogenicidade.

Este estudo demonstrou não-inferioridade de Filgrastim em relação ao produto referência para a varável primária de eficácia:

A duração da neutropenia no 1º ciclo foi de 1,17 ± 1,11 dias para Filgrastim e 1,20 ± 1,02 dias para o produto referência (diferença, 0,04 dias; limite inferior do IC95%, -0,26 dias). Não se observaram diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento nos desfechos secundários, como mostra a Tabela 1. Não se observaram diferenças significantes na gravidade da neutropenia; a mediana do nadir da CAN para Filgrastim foi de 0,3 x 10⁹/L (range: 0- 8,87) e para o produto referência foi de 0,25 x 10⁹/L (range: 0-8,39). Alternar Filgrastim com o produto referência (ou vice-versa) não teve impacto significativo em termos de eficácia ou segurança do tratamento. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos de tratamento. Um paciente (braço Filgrastim) morreu devido a tromboembolismo pulmonar (evento não relacionado ao medicamento de estudo). Nenhum paciente apresentou formação de anticorpos neutralizadores.

Tabela 1. Variáveis secundárias de eficácia do estudo de fase III comparativo de Filgrastim com o produto referência. Adaptado da referência¹:

Z, Filgrastim; R, Referência (Neupogen^®, Amgen).

Um estudo de fase III (EP06-301) não comparativo foi realizado em 170 mulheres com câncer da mama (estágios II a IV) em quimioterapia citotóxica. A dose utilizada foi 300 µg para as pacientes com peso < 60 kg e 480 µg para aquelas com peso ≥ 60 kg. Dez pacientes (6%) apresentaram neutropenia febril no primeiro ciclo, o que não foi observado nos ciclos subsequentes. Oitenta pacientes (47%) apresentaram neutropenia grave após o 1º ciclo de tratamento, que teve duração de 1,8 ± 1,4 dias (número de dias consecutivos com CAN < 0,5 x 10⁹/L). Nos ciclos subsequentes, a incidência de neutropenia grave variou de 15 a 21%, com duração semelhante ao 1º ciclo².

Dados de 5 estudos pós-comercialização de Filgrastim, realizados na Europa, comprovaram a eficácia e segurança do medicamento na prática clínica real. Estes estudos foram conduzidos em 12 centros Europeus, e incluíram 1320 pacientes com diagnóstico confirmado de câncer (42% câncer de mama; 16% câncer de pulmão; 15% linfoma/leucemia). Apenas 2,2% dos pacientes incluídos (n=29) desenvolveram neutropenia febril durante o seguimento, e 8,5% (n =104) apresentaram neutropenia grave (CAN < 500/mm3 ). Estes achados são considerados equivalentes ao que se observou em estudos prévios com G-CSF. Nenhum relato de anticorpos neutralizadores foi feito no período póscomercialização de Filgrastim³.

Referências bibliográficas:

¹Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, Davidenko I, Nelyubina L, Nakov R, Stiegler G, Singh P, Schwebig A, Kramer S et al: Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2015, 26(9):1948-1953.
²Gascon P, Fuhr U, Sorgel F, Kinzig-Schippers M, Makhson A, Balser S, Einmahl S, Muenzberg M: Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2010, 21(7):1419-1429.
³Gascon P, Tesch H, Verpoort K, Rosati MS, Salesi N, Agrawal S, Wilking N, Barker H, Muenzberg M, Turner M: Clinical experience with Zarzio(R) in Europe: what have we learned? Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 2013, 21(10):2925-2932.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Citocinas, Código ATC: L03AA02.

Mecanismo de ação

G-CSF humano, é uma glicoproteína que regula a produção e liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea. Filgrastim contendo r-metHuG-CSF (filgrastim) causa aumentos acentuados nas contagens de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos menores nos monócitos. Em alguns pacientes com neutropenia crônica grave, filgrastim também pode induzir um aumento secundário no número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação ao valor basal; alguns destes pacientes podem já apresentar eosinofilia ou basofilia já antes do tratamento. Elevações das contagens de neutrófilos são dose-dependentes em doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim mostram função normal ou melhorada conforme demonstrado por testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da terapêutica com filgrastim, as contagens de neutrófilos circulantes diminuíram em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis normais de 1 a 7 dias.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

O uso de filgrastim em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, o uso antibiótico e a hospitalização após a quimioterapia de indução para leucemia mielogênica aguda ou terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea. A incidência de febre e infecções documentadas não foi reduzida em nenhum cenário. A duração de febre não foi reduzida em pacientes submetidos à terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea.

O uso de filgrastim, sozinho ou após quimioterapia, mobiliza células progenitoras hematopoiéticas no sangue periférico. Esses PBPCs autólogos podem ser colhidos e infundidos após terapia citotóxica em altas doses, no lugar de ou além do transplante de medula óssea. A infusão de PBPC acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas.

Os receptores de PBPCs alogênicos mobilizados com filgrastim experimentaram recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa no tempo de recuperação plaquetária sem suporte quando comparados ao transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo europeu retrospectivo avaliando o uso de G-CSF após transplante alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu um aumento no risco de GvHD, mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Em um estudo internacional retrospectivo separado em pacientes com leucemia mielóide aguda e crônica, não foi observado efeito sobre o risco de GvHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de estudos de transplante alogênico, incluindo os resultados de nove estudos prospectivos randomizados, oito estudos retrospectivos e um estudo controlado por caso, não detectou um efeito nos riscos de GvHD aguda, GvHD crônica ou mortalidade precoce relacionada ao tratamento.

^a Análise inclui estudos envolvendo transplante de medula óssea durante este período; alguns estudos usaram GM-CSF.
^b Análise inclui placiente recebendo transplante de medula óssea durante este período.

Uso de filgrastim para mobilização de PBPCs em doadores normais antes do transplante alogênico de PBPC

Em doadores normais, uma dose de 1 MU / kg / dia (10 μg / kg / dia) administrada por via subcutânea por 4-5 dias consecutivos permite uma coleta de ≥4 x 10⁶ CD34⁺ células / kg de peso corporal do receptor na maioria dos doadores após duas leucaféreses.

O uso de filgrastim em pacientes, crianças ou adultos, com SCN (neutropenia congênita, cíclica e idiopática grave) induz um aumento sustentado da CAN no sangue periférico e uma redução da infecção e eventos relacionados.

O uso de filgrastim em pacientes com infecção pelo HIV mantém a contagem normal de neutrófilos para permitir a dosagem programada de antiviral e / ou outro medicamento mielossupressor. Não há evidências de que pacientes com infecção pelo HIV tratados com filgrastim apresentem um aumento na replicação do HIV.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

Propriedades farmacocinéticas

Estudos randomizado, duplo-cegos, de dose única e múltipla, cruzados em 204 voluntários saudáveis mostraram que o perfil farmacocinético de Filgrastim foi comparável com o produto comparador após administração subcutânea e intravenosa.

Absorção

Uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) resultou em concentrações séricas máximas após um tmax de 4,5 ± 0,9 horas (média ± DP).

Distribuição

O volume de distribuição no sangue é aproximadamente 150 mL/kg. Após a administração subcutânea de doses recomendadas, concentrações séricas foram mantidas acima de 10 ng/mL durante 8-16 horas. Há uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgrastim, administrada intravenosa ou subcutaneamente.

Eliminação

A mediana da meia-vida de eliminação sérica (t1/2) de filgrastim após as doses subcutâneas únicas variou de 2,7 horas (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) a 5,7 horas (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) e foi prolongada após 7 dias de dosagem para 8,5-14 horas, respectivamente.

A infusão contínua com filgrastim durante um período de até 28 dias, em pacientes recuperando-se do transplante de medula óssea autólogo, não resultou em nenhuma evidência de acúmulo do medicamento nas meias-vidas de eliminação comparáveis.

Segurança pré-clínica

O filgrastim foi estudado em estudos de toxicidade de doses repetidas de até 1 ano de duração, que revelaram alterações atribuíveis às ações farmacológicas esperadas, incluindo aumentos nos leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, granulopoiese extramedular e aumento esplênico. Estas alterações foram todas revertidas após a descontinuação do tratamento.

Comprometimento da fertilidade

O filgrastim não apresentou efeito observado na fertilidade de ratos machos e fêmeas.

Teratogenicidade

Efeitos de filgrastim no desenvolvimento pré-natal têm sido estudados em ratos e coelhos. A administração intravenosa (80 µg/kg/dia) de filgrastim em coelhos durante o período de organogênese foi maternalmente tóxica e foram observados aumento de aborto espontâneo, perda pós-implantação e diminuição do tamanho médio da ninhada viva e peso corporal.

Com base nos dados relatados para outro produto de filgrastim similar ao produto de referência, achados comparáveis e aumento das malformações fetais foram observados com 100 µg/kg/dia, uma dose maternalmente tóxica que correspondeu à exposição sistêmica de aproximadamente 50 a 90 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica de 5 µg/kg/dia. O nível de observação sem efeito adverso para a toxicidade embriofetal neste estudo foi 10 µg/kg/dia, que correspondeu a uma exposição sistêmica de aproximadamente 3 a 5 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica.

Em ratas prenhas, nenhuma toxicidade materna ou fetal foi observada em doses de até 575 µg/kg/dia. Filhotes de ratas que receberam filgrastim durante os períodos pré-natal e de lactação exibiram um atraso na diferenciação externa e retardamento do crescimento (≥ 20 µg/kg/dia) e taxa de sobrevida ligeiramente reduzida (100 µg/kg/dia).

Conservar sob refrigeração entre 2°C e 8° C e ao abrigo da luz. Não congelar.

Qualquer solução remanescente deverá ser descartada.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Solução injetável límpida, incolor ou levemente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS nº 1.1637.0058

Farm. Resp.:
Eliza Yukie Saito
CRF-SP n° 10.878

Fabricado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0005-93
Rodovia Raposo Tavares km 30,5 –nº 2833 – Prédio 200
CEP: 06705-030
Cotia – SP
Indústria Brasileira

Registrado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0001-60
Rodovia Raposo Tavares
Km 30,5 n° 2833 - Prédio 100
CEP 06705-030
Cotia – SP
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.