Fenitoína (24)

Fenitoína é destinado ao tratamento de:

• Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia;
• Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal);
• Estado de mal epiléptico.

Fenitoína é contraindicado em pacientes que tenham apresentado reações intensas ao medicamento ou a outras hidantoínas.

Com o esquema posológico, por via oral, os níveis de eficácia se estabelecem em média após uma semana. Quando for necessário efeito imediato, como nos controles de uma crise aguda, no estado de mal epiléptico e nas crises de arritmias, recomenda-se a forma injetável, preferencialmente pela via intravenosa. As doses orais devem ser tomadas preferencialmente durante ou após as refeições. A interrupção do tratamento deve ser feita de forma gradual.

Tomar os comprimidos com líquido, por via oral.

Segue abaixo a posologia de Fenitoína por indicação terapêutica:

Uso adulto

Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia:

Tratamento e profilaxia:

100 mg três vezes ao dia. Dose usual de manutenção de 300 a 400 mg/dia (dose máxima de 600 mg/dia).

Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal):

100 mg três vezes ao dia, dose de manutenção usual de 300 – 400 mg/dia (dose máxima de 600 mg/dia).

Estado de mal epiléptico:

Dose de ataque de 10 – 15 mg/kg IV (não exceder 50 mg/min), seguido por dose de manutenção de 100 mg por via oral ou intravenosa a cada 6 a 8 horas.

Uso em crianças

Crianças com mais de 6 anos e adolescentes podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia).

Crises convulsivas durante ou após neurocirurgia:

Tratamento e profilaxia:

5 mg/kg/dia divididos igualmente em duas ou três administrações, até um máximo de 300 mg/dia; a dose de manutenção usual é de 4 a 8 mg/kg/dia; Crianças com mais de 6 anos podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia).

Crises convulsivas, crises tônico-clônicas generalizadas e crise parcial complexa (lobo psicomotor e temporal):

5 mg/kg/dia divididos igualmente em duas ou três administrações, até um máximo de 300 mg/dia; a dose de manutenção usual é de 4 a 8 mg/kg/dia; Crianças com mais de 6 anos podem necessitar da dose mínima de adulto (300 mg/dia).

Populações especiais

Pacientes idosos

Inicialmente 3 mg/kg/dia em doses divididas; a dose deve ser ajustada de acordo com as concentrações séricas de hidantoína e de acordo com a resposta do paciente.

Hipoalbuminemia

(Concentração de Fenitoína normalizada em pacientes hipoalbuminêmicos) concentração de Fenitoína sérica normal em pacientes não hipoalbuminêmicos = concentração de Fenitoína sérica observada em pacientes hipoalbuminêmicos, dividido por 0,25 vezes a concentração de albumina mais 0,1.

Pacientes com doença hepática

Pode haver um aumento da concentração de Fenitoína livre em pacientes com insuficiência hepática; a análise das concentrações de Fenitoína livre pode ser útil nestes pacientes.

Pacientes obesos

A dose de ataque intravenosa deve ser calculada com base no peso corpóreo ideal mais 1,33 vezes o excesso de peso com relação ao peso ideal, considerando que a Fenitoína é preferencialmente distribuída em gordura.

Gravidez

As necessidades de Fenitoína são maiores durante a gravidez, requerendo um aumento na dose em algumas pacientes. Após o parto, a dose deve ser reduzida para evitar toxicidade.

Pacientes com insuficiência renal

Pode haver um aumento da concentração de Fenitoína livre em pacientes com doença renal; a análise das concentrações de Fenitoína livre pode ser útil nestes pacientes.

Não há estudos dos efeitos de Fenitoína administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

A Fenitoína é extensivamente ligada às proteínas plasmáticas séricas e metabolizada pelas enzimas hepáticas CYP2C9 CYP2C19 do citocromo P450. Inibição do metabolismo pode produzir significativo aumento nas concentrações circulantes de Fenitoína e elevar o risco de toxicidade do fármaco. A Fenitoína é um potente indutor das enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, incluindo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A e UGT1A1. É recomendado que a concentração plasmática de Fenitoína seja monitorada quando utilizada com terapia combinada e a dose deve ser ajustada, quando apropriado.

A Fenitoína pode levar a redução da exposição a contraceptivos, albendazol, mebemdazol, ivabradina, tiagabina, lamotrigina, eslicarbazepina, topiramato e ciclosporina. A Fenitoína pode levar a redução da exposição a drogas antineoplásicas que são metabolizadas via CYP3A, CYP2B6, CYP2C9, UGT1A1 e/ou UGT1A4.

Eslicarbazepina, topiramato, cimetidina, omeprazol, estiripentol e fluoxetina podem levar a uma exposição elevada de Fenitoína.

Medicamento – medicamento

Ácido valpróico

Quando coadministrado com a Fenitoína, o ácido valpróico reduz a concentração plasmática total de Fenitoína. Além disso, o ácido valpróico aumenta a forma livre da Fenitoína com possíveis sintomas de superdose (o ácido valpróico desloca a Fenitoína de seus sítios de ligação às proteínas plasmáticas e reduz seu catabolismo hepático). Os níveis de metabólitos do ácido valpróico podem ser aumentados no caso de uso concomitante com a Fenitoína. Portanto, os pacientes tratados com estes dois fármacos devem ser cuidadosamente monitorados para sinais de hiperamonemia.

Azapropazona

A azapropazona aumenta o risco de toxicidade uma vez que o uso concomitante aumenta a concentração plasmática da Fenitoína em decorrência da inibição do metabolismo da Fenitoína e do deslocamento da Fenitoína dos sítios de ligação das proteínas plasmáticas. A administração da azapropazona deve ser evitada nos pacientes que recebem tratamento com a Fenitoína.

Barbituratos

Os pacientes tratados com Fenitoína e um barbiturato devem ser observados quanto aos sinais de intoxicação com Fenitoína caso o barbiturato seja retirado.

Beclamida

Casos individuais de leucopenia reversível foram associados com altas doses de beclamida (1,5 a 5 g por dia) em associação com outros anticonvulsivantes como barbitúricos e Fenitoína. O perfil hematológico deve ser monitorado regularmente quando doses maiores que as recomendadas forem administradas ou outros anticonvulsivantes forem administrados em conjunto com a beclamida. O mecanismo de ação não é conhecido.

Ciprofloxacino

Quando coadministrado com a Fenitoína, o ciprofloxacino pode levar a uma diminuição dos níveis plasmáticos da Fenitoína.

Cloranfenicol

Os pacientes recebendo simultaneamente Fenitoína e cloranfenicol devem ser rigorosamente observados quanto aos sinais de intoxicação com a Fenitoína, uma vez que o cloranfenicol reduz o metabolismo da Fenitoína. A dose de anticonvulsivante deve ser reduzida, se necessário. A possibilidade de se usar um antibiótico alternativo deve ser considerada.

Corticosteroides

A Fenitoína aumenta o clearance do corticosteroide reduzindo sua eficácia. A eficácia terapêutica do agente corticosteroide deve ser monitorada; pode ser necessário um aumento na dose do corticosteroide da ordem de 2 vezes ou mais durante tratamento combinado com a Fenitoína. Recomenda-se monitoramento periódico dos níveis de Fenitoína uma vez que doses maiores de Fenitoína também podem ser necessárias, considerando que o corticosteroide pode aumentar ou reduzir os níveis de Fenitoína.

Delavirdina

A coadministração de delavirdina e Fenitoína não é recomendada em decorrência da redução substancial das concentrações plasmáticas da delavirdina observados com o uso concomitante, em decorrência da indução do metabolismo da delavirdina.

Diltiazem

Quando coadministrado com a Fenitoína este medicamento pode aumentar a concentração plasmática de Fenitoína. Recomenda-se que a concentração plasmática de Fenitoína seja monitorada.

Dissulfiram

Este fármaco inibe o metabolismo hepático da Fenitoína. Os níveis sanguíneos de Fenitoína são aumentados e a excreção urinária diminuída dentro de quatro horas após administração da primeira dose de dissulfiram. Os pacientes que recebem os dois fármacos devem ser monitorados. A redução da dose de Fenitoína pode ser necessária em alguns pacientes.

Estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, como em particular atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina e cerivastatina

A Fenitoína pode diminuir a eficácia destes medicamentos.

Fenilbutazona

Este fármaco aumenta o risco de toxicidade com a Fenitoína, uma vez que reduz o metabolismo hepático da Fenitoína e altera a fixação às proteínas plasmáticas. Os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser observados quanto aos sinais de intoxicação da Fenitoína.

Fluconazol

A coadministração com fluconazol pode levar a uma maior exposição à Fenitoína, o que pode levar a superdose do fármaco.

Fluoracila e/ou prodrogas (como tegafur, gimeracila e oteracila)

Quando coadministrados com a Fenitoína podem aumentar a concentração plasmática da Fenitoína.

Folatos

Os folatos reduzem a eficácia da Fenitoína. O uso concomitante do ácido fólico com a Fenitoína resultou num aumento da frequência de crises convulsivas e na redução dos níveis de Fenitoína em alguns pacientes. A Fenitoína tem potencial de diminuir os níveis plasmáticos de folato e, portanto, deve ser evitada durante a gravidez.

Hidróxido de alumínio

A administração simultânea da Fenitoína com hidróxido de alumínio pode acarretar na diminuição da concentração sérica da Fenitoína.

Imatinibe

O uso concomitante de imatinibe e Fenitoína reduz as concentrações plasmáticas do imatinibe devido à indução do seu metabolismo pelo citocromo P4503A4. Recomenda-se cautela quando o imatinibe é coadministrado com um potente indutor do CYP3A4, como por exemplo, a Fenitoína. Devem-se considerar terapias alternativas a Fenitoína que apresentem um potencial de indução enzimática menor. Entretanto, se o imatinibe for utilizado concomitantemente a Fenitoína, recomenda-se um aumento de no mínimo 50% da dose do imatinibe para manter a eficácia terapêutica e um monitoramento cuidadoso da resposta clínica.

Irinotecano

O uso concomitante de irinotecano e Fenitoína reduz a exposição ao irinotecano e ao seu metabólito ativo SN38. Isso ocorre devido à indução do metabolismo do irinotecano mediado pelo CYP3A4 causado pela Fenitoína e pode reduzir a eficácia do tratamento com irinotecano em pacientes adultos e pediátricos. Um tratamento anticonvulsivante alternativo que não apresente indução enzimática deve ser considerado. A substituição deve ser iniciada pelo menos duas semanas antes do início do tratamento com irinotecano.

Isoniazida

Os pacientes recebendo ambos os fármacos devem ser rigorosamente observados quanto aos sinais de toxicidade da Fenitoína. Os níveis séricos de Fenitoína devem ser monitorados quando o tratamento com isoniazida for introduzido ou descontinuado e os ajustes na dose de Fenitoína devem ser feitos de acordo.

Lidocaína

A lidocaína e a Fenitoína pertencem a classe dos antiarrítmicos IB. O uso concomitante pode resultar em depressão cardíaca aditiva. Além disso, existem evidências de que a Fenitoína possa estimular o metabolismo hepático da lidocaína resultando em uma redução da concentração sérica da lidocaína. O uso combinado deve ser administrado com cautela. O status cardíaco do paciente deve ser monitorado. Se possível, o tratamento concomitante deve ser evitado em pacientes com doença cardíaca conhecida.

Lopinavir

O uso concomitante de Fenitoína e lopinavir pode resultar numa redução da concentração plasmática do lopinavir e pode causar redução na concentração da Fenitoína no steady-state. Portanto, aconselha-se cautela e monitoramento dos níveis de Fenitoína durante a coadministração.

O regime posológico de uma dose por dia de lopinavir não deve ser administrado quando o paciente também estiver recebendo Fenitoína.

Metotrexato

A administração concomitante de metotrexato e Fenitoína reduz a eficácia da Fenitoína devido a redução da sua absorção gástrica. Além disso, há um aumento no risco de toxicidade do metotrexato devido ao deslocamento do metotrexato das proteínas plasmáticas pela Fenitoína. A concentração de Fenitoína deve ser obtida durante e após o tratamento combinado para assegurar uma cobertura anticonvulsivante adequada. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao possível aumento do risco de toxicidade do metotrexato (leucopenia, trombocitopenia, anemia, nefrotoxicidade e ulcerações na mucosa).

Posaconazol

O posaconazol é principalmente metabolizado pela glucuronidação UDP (UDP-G) e pela p-glicoproteína. Também é um inibidor das enzimas CYP3A4. A coadministração com a Fenitoína, substrato da CYP3A4 e indutor da UDPG, resultou na redução da concentração de posaconazol e no aumento da concentração de Fenitoína. O uso concomitante de Fenitoína e posaconazol deve ser evitado a menos que o potencial benefício justifique claramente o potencial risco.

Entretanto, se estes fármacos forem coadministrados, os níveis de Fenitoína devem ser frequentemente monitorados e devese considerar a redução da dose de Fenitoína.

Quetiapina

A coadministração de quetiapina e Fenitoína reduz a eficácia da quetiapina devido à indução do seu metabolismo pela Fenitoína. Pode ser necessário aumentar as doses de quetiapina para manter o controle dos sintomas psicóticos nos pacientes recebendo tratamento combinado. Recomenda-se cautela ao retirar a Fenitoína do tratamento ou durante a substituição por outro anticonvulsivante não indutor enzimático.

Salicilatos

Altas doses de salicilatos podem deslocar a Fenitoína por fixação da proteína plasmática, aumentando assim a concentração da Fenitoína livre (ativa) no plasma. Embora a concentração sérica total da Fenitoína possa estar reduzida durante o tratamento com salicilatos, a concentração de Fenitoína sérica livre parece não ser afetada e, portanto, não há necessidade de alteração da dose na maioria dos pacientes. Altas doses de salicilatos devem ser administradas com cautela a pacientes em tratamento com Fenitoína, especialmente se os pacientes parecem propensos à intoxicação.

Sulfonamidas

Podem aumentar os riscos de toxicidade da Fenitoína uma vez que podem inibir o metabolismo da Fenitoína. Pode ser necessária uma redução na dose de Fenitoína durante tratamento concomitante.

Tacrolimo

Quando estes fármacos são utilizados concomitantemente, os pacientes devem ser monitorados quanto à redução das concentrações plasmáticas do tacrolimo e consequente redução de sua eficácia. Pode ser necessário aumentar as doses de tacrolimo. Além disso, os pacientes devem ser monitorados quanto ao aumento dos níveis de Fenitoína e controle das crises epilépticas. O provável mecanismo de ação é o aumento do metabolismo do tacrolimo ou redução do clearance da Fenitoína.

Tipranavir

Recomenda-se cautela quando a Fenitoína for prescrita a pacientes que estejam recebendo tipranavir uma vez que a Fenitoína induz o metabolismo mediado pelo CYP3A4 do tipranavir reduzindo suas concentrações plasmáticas.

Voriconazol

A Fenitoína, quando administrada concomitantemente com o voriconazol, induz o metabolismo do voriconazol mediado pelo citocromo P450. Além disso, ocorre inibição competitiva do citocromo P450 2C9 pelo voriconazol e pela Fenitoína reduzindo o metabolismo da Fenitoína. Recomenda-se um monitoramento frequente das concentrações de Fenitoína e dos eventos adversos relacionados a Fenitoína durante a coadministração. A Fenitoína pode ser coadministrada com o voriconazol, se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 4 mg/kg para 5 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas, ou de 200 mg para 400 mg por via oral a cada 12 horas (100 mg para 200 mg oral a cada 12 horas em pacientes com menos de 40 kg).

Medicamento - planta medicinal

Erva de São João

A administração concomitante de Fenitoína e Erva de São João reduz a eficácia da Fenitoína devido a indução do citocromo P450 3A4 pela Erva de São João. Esta interação não foi reportada clinicamente e é baseada na interação da Erva de São João com outros fármacos metabolizados pela mesma via. O uso concomitante deve ser evitado.

Caso o paciente continue o tratamento com Erva de São João durante terapia com a Fenitoína, ele deve tomá-la de uma fonte confiável que assegure uma quantidade estável de ingrediente ativo. Além disso, os níveis de Fenitoína devem ser monitorados e estabilizados e os sintomas de ausência de eficácia (aumento de crises epilépticas) devem ser cuidadosamente monitorados. Se o paciente descontinuar o uso da Erva de São João, pode ser necessário reduzir a dose da Fenitoína e os sintomas de toxicidade da Fenitoína (nistagmo, ataxia, disartria, hiperreflexia, depressão no SNC, alteração do status mental e alucinação) devem ser monitorados.

Medicamento - substância química

Etanol

A ingestão aguda de álcool pode aumentar as concentrações plasmáticas de Fenitoína, enquanto que seu uso crônico pode diminuí-las. Os pacientes epilépticos que fazem uso crônico do álcool devem ser rigorosamente observados quanto ao decréscimo dos efeitos anticonvulsivantes. É necessário um acompanhamento rotineiro da concentração plasmática da Fenitoína.

Medicamento – exame laboratorial

Interações com Testes Laboratoriais

A Fenitoína pode causar diminuição dos níveis séricos de T4. Também pode produzir valores menores que os normais para teste de metirapona ou dexametasona. A Fenitoína pode causar níveis séricos aumentados de glicose, fosfatase alcalina e gama glutamil transpeptidase.

Deve-se ter cautela quando métodos imunoanalíticos forem utilizados para mensurar as concentrações plasmáticas de Fenitoína.

A Fenitoína pode causar uma diminuição dos níveis séricos de T4. Também pode produzir valores abaixo do normal para testes de metirrapona ou dexametasona. A Fenitoína pode causar aumento dos níveis séricos de glicose, fosfatase alcalina e gama glutamil transpeptidase.

Deve-se ter cautela quando métodos imuno-analíticos são usados para medir as concentrações plasmáticas de Fenitoína.

Resultados de Eficácia

Em um estudo duplo-cego, com um ano de duração, Fenitoína e valproato foram igualmente eficazes na prevenção de crises convulsivas após craniotomia (Beenen et al, 1999). Pacientes submetidos à cirurgia de tumor cerebral, trauma, ou lesões vasculares foram randomizados no pós-operatório para receber Fenitoína 100 miligramas (mg) 3 vezes ao dia (n = 50), ou valproato 500 mg 3 vezes ao dia (n = 50). A administração foi iniciada por via intravenosa após a cirurgia e trocada, o mais rápido possível, por administração via oral (ou via tubo nasogástrico). Sete pacientes de cada grupo apresentaram crises convulsivas. Não foram encontradas diferenças no tempo ou severidade da convulsão nos dois grupos. Também não houve diferença significativa no número de pacientes com necessidade de descontinuação da terapia devido a efeitos adversos (5 no grupo Fenitoína, 2 no grupo valproato).

Testes neuropsicológicos também mostraram que não houve diferença significativa na função cognitiva dos grupos Fenitoína e valproato.

Esse estudo mostra que ambos os medicamentos podem ser usados na profilaxia pós-operatória. Uma vez que 4 pacientes apresentaram sua primeira convulsão no dia da cirurgia, os autores recomendam que a profilaxia seja iniciada na semana anterior à cirurgia ou que seja administrada uma dose de ataque após a cirurgia.

Em um estudo duplo-cego, controlado, a terapia de Fenitoína reduziu a epilepsia no pós-operatório seguida de craniotomia (North et al, 1983). As concentrações de Fenitoína sérica foram mantidas dentro da faixa terapêutica. A terapia de Fenitoína foi mantida por 12 meses, mas a maior proteção ocorreu durante os 3 primeiros meses de terapia.

A Fenitoína é eficaz em crises tônico-clônicas (Grande Mal) e crises parciais complexas (lobo psicomotor, temporal). (AMA Department of Drugs, 1983). Em um estudo randomizado, duplo-cego, com 10 centros, 622 pacientes adultos com crise tônico-clônica generalizada parcial e/ou secundária obtiveram um êxito maior no uso de carbamazepina ou Fenitoína versus fenobarbital ou primidona, durante um estudo de 2 anos (ou até a ocorrência de falha ou toxicidade). O insucesso do tratamento incluiu frequência de crises convulsivas, toxicidade sistêmica, e neurotoxicidade, como seria observado em ambiente de prática médica. Considerando todos os efeitos colaterais, assim como a eficácia no controle de crises convulsivas, o êxito foi maior com carbamazepina ou Fenitoína, intermediário com fenobarbital, e menor com primidona.

Todas essas diferenças foram estatisticamente significativas. Carbamazepina e Fenitoína pareceram ser os agentes únicos globais mais eficazes no tratamento de crises tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou ambas. O controle de crises tônico-clônicas foi semelhante com todos os medicamentos em 12 meses, e foi baixo (47% carbamazepina, 36% fenobarbital, 38% Fenitoína, 35% primidona). O prognóstico para controle completo de crises tônico-clônicas também foi semelhante com todos os 4 medicamentos (aproximadamente 45%). A carbamazepina foi superior ao fenobarbital no controle de crises parciais, assim como a primidona; a Fenitoína proporcionou controle intermediário. A carbamazepina foi associada com maior controle de crises parciais a cada momento de 6 meses, durante os 36 meses do seguimento. A diferença mais notável na avaliação de falha foi vista no uso de primidona, atribuída à toxicidade aguda (náusea, vômito, tontura e sedação); a diminuição da libido e a impotência foram mais comuns em pacientes tratados com primidona. A carbamazepina pode ser preferível para crianças, adolescentes e mulheres, pois a Fenitoína foi associada a efeitos colaterais dismórficos.

Dificuldades na cognição foram mais comuns no uso de Fenitoína comparado ao uso de carbamazepina, e isso também deve ser considerado na seleção. A carbamazepina ou Fenitoína devem ser indicadas para terapia inicial em adolescentes e adultos com crises tônico-clônicas parciais ou generalizadas secundárias, ou ambos os tipos (Mattson et al, 1985b).

Em um estudo prospectivo com 106 pacientes com histórico de crises clônico-tônicas parciais ou mistas não tratadas, por 6 a 96 meses; os pacientes foram controlados com Fenitoína ou carbamazepina (monoterapia, com dose baseada nas concentrações séricas). Vinte e seis pacientes permaneceram livres crises convulsivas por um período de 2 anos. Uma análise atuarial demonstrou que 35% dos pacientes poderiam entrar em um período livre de convulsões, pelo menos 2 anos após o início do tratamento; 73% teriam um período de 2 anos livre de crises, ao final de 4 anos; e 8% teriam um período de 2 anos livre de crises, após 8 anos de tratamento. A continuação de crises por até 2 anos após o início do tratamento indicou um prognóstico falho, e a probabilidade de controle das crises subsequentes diminuiu em 50%.

Esse estudo concluiu que o padrão de longo prazo no controle de crises convulsivas é amplamente usado durante os primeiros 2 anos de tratamento (Elwes et al, 1984).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A Fenitoína é um medicamento que pode ser utilizado no tratamento da epilepsia. O principal local de ação parece ser o córtex motor, onde a extensão da atividade das crises é inibida. Possivelmente, pela estimulação da saída de sódio dos neurônios, a Fenitoína tende a estabilizar o limiar contra a hiperexcitabilidade causada pela estimulação excessiva ou alterações ambientais capazes de reduzir o gradiente da membrana sódica. Isto inclui a redução de potencialização póstetânica nas sinapses. A perda da potencialização pós-tetânica previne os “focus” das crises corticais pela detonação das áreas corticais adjacentes. A Fenitoína reduz a atividade máxima dos centros tronco-cerebrais responsáveis pela fase tônica das crises tônico-clônicas (crises de grande mal).

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração oral de Fenitoína, a meia-vida plasmática em humanos é, em média, de 22 horas, com uma variação de 7 a 42 horas. Os níveis terapêuticos no estado de equilíbrio são alcançados em pelo menos 7 a 10 dias (5 a 7 meia-vidas) após o início do tratamento com doses recomendadas de 300 mg/dia.

Quando a determinação dos níveis séricos for necessária, a mesma deve ser obtida pelo menos 5–7 meia-vidas após o início do tratamento, variação da dose, adição ou retirada de outro medicamento, de modo que o equilíbrio ou estado de equilíbrio já tenha sido alcançado. Os níveis de vale (ou mínimos) fornecem informações sobre a variação dos níveis plasmáticos clinicamente eficazes e confirmam a aderência do paciente ao tratamento e são obtidos momentos antes da administração da próxima dose ao paciente. Os níveis de pico indicam um limiar individual para o aparecimento dos efeitos adversos dose-relacionados e são obtidos no período esperado de pico de concentração.

O controle ótimo sem sinais clínicos de toxicidade ocorre frequentemente com níveis séricos entre 10 e 20 mcg/ml, embora alguns casos moderados de epilepsia tônico-clônica (grande mal) possam ser controlados com níveis plasmáticos menores de Fenitoína.

Na maioria dos pacientes mantidos à dose constante, foram alcançados níveis séricos estáveis da Fenitoína. Pode ocorrer uma ampla variabilidade interpaciente nos níveis séricos de Fenitoína em doses equivalentes. Pacientes com níveis séricos baixos fora do comum podem não ter aderido ao tratamento com Fenitoína ou então hipermetabolizá-la. Níveis elevados fora do comum resultam de doenças hepáticas, deficiência enzimática congênita ou interações medicamentosas que resultam em interferência metabólica. O paciente com amplas variações nos níveis plasmáticos de Fenitoína, apesar de tratamento com doses padrões, representa uma dificuldade clínica. Nestes pacientes, a determinação dos níveis plasmáticos pode ser particularmente benéfica. Como a Fenitoína é altamente ligada às proteínas, os níveis de Fenitoína livre podem ser alterados nos pacientes cujas características de ligação proteica são diferentes das normais.

A maior parte do fármaco é excretada na bile sob a forma de metabólitos inativos que são então reabsorvidos pelo trato intestinal e excretados na urina. A excreção urinária da Fenitoína e seus metabólitos ocorre parcialmente através de filtração glomerular, porém, de forma mais relevante, através de secreção tubular. Uma vez que a Fenitoína sofre hidroxilação hepática através de um sistema enzimático que é saturável em níveis plasmáticos elevados, pequenos aumentos de doses podem aumentar a meia-vida e produzir aumento bastante substancial nos níveis plasmáticos, quando estes estão acima da faixa terapêutica máxima. O aumento da dose na ordem de 10% ou mais pode aumentar desproporcionalmente o nível do estado de equilíbrio, resultando em intoxicação.

Medicamento – alimento

Interações entre Preparações Nutricionais/Alimentação Enteral

Relatos da literatura sugerem que pacientes que receberam preparações nutricionais enteral e/ou equivalentes de suplementos nutricionais têm níveis plasmáticos de Fenitoína menores que os esperados. Portanto, sugere-se que Fenitoína não seja administrado concomitantemente com preparação nutricional enteral. Nestes pacientes, pode ser necessária a monitoração mais frequente dos níveis séricos de Fenitoína.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Hidantal^® (apresentação comprimido).