Bula do Femprocumona

Femprocumona é indicado para:

• Tratamento de tromboses, embolias e infarto do miocárdio;
• Profilaxia de tromboses.

Femprocumona não deve ser utilizado nos seguintes pacientes:

• Portadores de hipersensibilidade conhecida à femprocumona ou a qualquer um dos excipientes de Femprocumona;
• Gravidez.

Femprocumona também é contraindicado em casos onde o risco de hemorragia é maior do que o possível benefício clínico, como diátese hemorrágica, lesões graves do parênquima hepático, insuficiência renal, úlcera gastrintestinal, endocardite subaguda, doenças em que haja suspeita de lesão do sistema vascular associada (por exemplo, arteriosclerose avançada ou hipertensão grave), ou após intervenções neurocirúrgicas.

Angiografia ou outros procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com potencial para sangramentos não controláveis não devem ser realizados em pacientes tratados com anticoagulantes.

Sangramentos menstruais não constituem contraindicação para o uso de Femprocumona.

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uma vez que Femprocumona, como outros cumarínicos, pode estar associado a malformações congênitas, não deve ser usado durante a gravidez. Pacientes em idade fértil tratadas com Femprocumona devem utilizar métodos contraceptivos até 3 meses após a última dose.

Os comprimidos de Femprocumona devem ser administrados por via oral, com um pouco de líquido (não alcoólico), sem dissolvê-los previamente.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Início do tratamento (esquema de dosagem padrão)

O tratamento com Femprocumona deve ser monitorado através do RNI, calculado a partir do tempo de protrombina ou outro teste adequado, tal como um método que utilize substratos cromógenos. A primeira determinação deve ser realizada antes do início do tratamento com Femprocumona.

Em níveis normais de RNI, a dose inicial, no primeiro dia, deve ser igual a dois ou três comprimidos (equivalente a 6 ou 9 mg de femprocumona) e, no segundo dia, igual a dois comprimidos (equivalente a 6 mg de femprocumona). No terceiro dia, uma nova determinação é necessária, devendo-se adaptar a posologia de acordo com o resultado.

O tratamento de manutenção requer doses mais baixas de Femprocumona, ou seja, 0,5 a 2 comprimido por dia, dependendo da resposta individual do paciente. A resposta ao tratamento é variável em cada paciente, sendo necessário o monitoramento contínuo dos parâmetros de coagulação, estabelecendo, assim, a dose adequada para cada paciente.

Dependendo da doença, a terapia deve focar-se em obter um nível de efetividade entre 2,0 a 3,5 RNI. São recomendados os seguintes valores de RNI, de acordo com cada indicação:

Indicação	Valor de RNI
Profilaxia pós-operativa de trombose venosa profunda	2 a 3
Imobilização prolongada após cirurgia de quadril e de fratura de fêmur	2 a 3
Terapia da trombose venosa, embolia pulmonar e ataque isquêmico transitório (AIT)	2 a 3
Terapia da trombose venosa e embolia pulmonar recorrentes	2 a 3
Infarto do miocárdio, se há aumento do risco de eventos tromboembólicos	2 a 3
Fibrilação atrial	2 a 3
Próteses biológicas valvares	2 a 3
Próteses mecânicas valvares	2 a 3,5

Normalmente, o tratamento é iniciado com altas doses. Dependendo dos parâmetros basais de coagulação, recomenda-se administrar dois ou três comprimidos (equivalente a 6 ou 9 mg de femprocumona) no primeiro dia e, no segundo dia, dois comprimidos (equivalente a 6 mg de femprocumona).

A partir do terceiro dia, é necessário monitorar regularmente o tempo de protrombina, a fim de identificar o tipo de resposta do paciente (hiporesponsivo, normoresponsivo ou hiper-responsivo). Caso o valor de RNI deva ser inferior ao nível terapêutico ideal (tabela acima), um e meio comprimidos devem ser administrados (equivalente a 4,5 mg de femprocumona) diariamente. Caso seja obtido o valor de RNI para o nível terapêutico ideal, deve-se administrar um comprimido (equivalente a 3 mg de femprocumona). Se o valor de RNI medido exceder o nível terapêutico (RNI > 3,5), o paciente dever receber meio comprimido (equivalente a 1,5 mg de femprocumona). Deve-se suspender a administração de Femprocumona, caso o valor de RNI seja maior que 4,5.

Semelhantemente à dose inicial, a dose de manutenção também necessita ser ajustada a um valor de RNI. Em geral, baixas doses de manutenção, que podem variar de meio a um e meio comprimidos (equivalente a 1,5 a 4,5 mg de femprocumona) por dia, são adequadas para a manutenção do valor constante de RNI dentro dos níveis desejáveis.

O tratamento com Femprocumona pode geralmente ser descontinuado sem a necessidade de medicação de auxílio.

Orientações posológicas especiais

Profilaxia de pós-operatório de trombose venosa profunda / imobilização prolongada após cirurgia de quadril e operações de fêmur fraturado

Para a maioria dos pacientes com risco de tromboses, três a quatro semanas de profilaxia com Femprocumona estão indicadas.

O tratamento anticoagulante deve ser realizado pelo menos até que a mobilização do paciente seja satisfatória. A interrupção prematura do tratamento aumenta o risco de trombose. Femprocumona deve ser administrado a partir do segundo ou terceiro dia em diante, após intervenção cirúrgica ou parto, desde que não haja risco de hemorragia.

Tratamento de trombose ou embolismo

No caso de trombose aguda ou embolia, o tratamento com anticoagulante deve ser iniciado com administração intravenosa de heparina. Uma vez superada a fase aguda, isto é, no mínimo após dois dias (dez dias ou mais nos casos graves), o tratamento pode ser continuado com Femprocumona. No primeiro dia da fase de transição, administra-se a dose inicial completa de Femprocumona além da dose habitual de heparina. Esta não apresenta ação retardada, enquanto que o efeito anticoagulante de Femprocumona só se manifesta após um período de latência. Durante esta fase de transição, é necessário o controle rigoroso dos parâmetros da coagulação. A duração do tratamento com heparina depende do tempo necessário para a obtenção do grau desejado de anticoagulação. A duração do tratamento com Femprocumona depende das necessidades clínicas; o tratamento pode se estender por vários meses e, às vezes, por alguns anos.

Idosos

Idosos (especialmente acima de 75 anos), geralmente, necessitam receber menores doses de Femprocumona que os pacientes jovens para atingirem o mesmo valor de RNI.

Pacientes com insuficiência renal

A insuficiência renal não tem efeito significativo na meia-vida de eliminação.

Pacientes com insuficiência hepática

A insuficiência hepática não tem efeito significativo na clearance de femprocumona.

Doses esquecidas

O efeito anticoagulante de Femprocumona persiste além de 24 horas. Se o paciente esquecer de tomar a dose prescrita na hora programada, a dose deve ser tomada assim que possível, no mesmo dia. O paciente não deve dobrar a dose diária para compensar a(s) dose(s) perdida(s).

Supervisão do tratamento com Femprocumona

No início do tratamento, é indispensável que o controle da ação da Femprocumona, seja por meio da determinação do RNI calculado a partir do tempo de protrombina (Valor de Quick) ou outro teste adequado (método que empregue substratos cromógenos, por exemplo), seja realizado antes do início do tratamento e depois diariamente ou a cada 2 dias. Quando a dose de manutenção for estabelecida e seus efeitos forem conhecidos, é possível, devido à ação constante do produto, aumentar os intervalos entre os controles (uma determinação a cada 4 semanas, por exemplo), se não houver nenhuma modificação súbita na condição do paciente ou nas medicações concomitantes.

Controles mais frequentes da coagulação são necessários quando houver administração simultânea de medicamentos, seja adição ou suspensão de medicamentos.

A dose terapêutica é determinada pelas informações obtidas através dos métodos de determinação. Considerando o RNI, a dose terapêutica está limitada pelos valores de RNI entre 2,5 a 5,0 ou, especificamente, como os valores acima descritos. Em caso de aumento do risco de hemorragia, os valores RNI recomendados são de 1,5 a 2,5. Em situações pré-operatórias e perioperatórias, a coagulação sanguínea deve ser controlada somente com a administração de heparina.

Reversão da anticoagulação

A reversão do efeito anticoagulante de Femprocumona depende do valor de RNI e do estado clínico do paciente. Caso, durante o tratamento por Femprocumona, o grau de anticoagulação cair abaixo do valor terapêutico limite, recomenda-se ajustar a dose até valores normais de RNI e monitorar os parâmetros da coagulação dois dias depois. Em caso de valores elevados de RNI isentos de hemorragia, deve-se suspender o tratamento com Femprocumona e administrar vitamina K1 para ajustar o valor de RNI.

A superdose manifesta-se como tempo de protrombina acima da janela terapêutica desejada e, possivelmente, como hemorragia. Caso, durante o tratamento com Femprocumona, o valor de RNI estiver acima do limite terapêutico superior, recomenda-se diminuir a dose e verificar o valor de coagulação novamente após dois dias.

A redução temporária da dose ou suspensão de uma dose isolada são geralmente suficientes em casos de superdose leve de Femprocumona com hemorragia clinicamente insignificante (como epistaxe transitória, hematúria microscópica, pequenos hematomas isolados). Nesses casos, não é recomendado administrar fitomenadiona (vitamina K1), essa medida impossibilita a anticoagulação eficaz durante vários dias.

Um efeito tóxico capilar acompanhado por edema cerebral é o principal sinal de superdose observado em humanos nas primeiras 24 horas após a ingestão de grandes doses de Femprocumona. Posteriormente, o valor de RNI aumenta e ocorre hemorragia.

Dependendo do grau, outros sintomas de superdose podem incluir:

• Surgimento de hematúria, hemorragia petequial nos locais de tensão mecânica, hemorragias espontâneas nas mucosas e/ou pele, sangue nas fezes e estados de confusão que podem causar desmaios.

A inconsciência pode ser um sintoma de hemorragia cerebral e requer atendimento médico emergencial.

Antidoto

A vitamina K1 (fitomenadiona) é capaz de reverter a atividade anticoagulante de Femprocumona dentro de 24 horas.

Na maioria dos casos, hemorragias mais leves podem ser controladas mediante a suspensão do agente anticoagulante, todavia, caso seja necessário o tratamento da hemorragia, deve-se administrar 5 a 10 mg de vitamina K1 por via oral.

Apenas em casos de hemorragias que representem risco à vida, deve-se administrar 10 a 20 mg de vitamina K1 lentamente por via intravenosa (cuidado: reação anafilática). Se o valor de RNI não diminuir, a administração deve ser repetida após algumas horas.

Medidas de emergência e apoio

Em situações de emergência com hemorragia grave (como suspeita de hemorragia intracraniana, hemorragia gastrintestinal maciça, cirurgias de emergência), onde não é possível esperar pelo início do efeito total da vitamina K1, fatores de coagulação podem ser normalizados pela administração concentrado do complexo de protrombina inativada por vírus (PPSB) ou plasma fresco congelado.

Administração oral de colestiramina (4 g, cinco vezes por dia) pode ser usada para acelerar a eliminação de femprocumona.

Deve-se assegurar a cuidadosa monitorização dos parâmetros de coagulação.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A femprocumona tem um intervalo terapêutico estreito e é necessário cuidado com qualquer terapia concomitante. A informação individual do produto deve ser consultada para orientação específica sobre o ajuste da dose de novas terapias e femprocumona, bem como o monitoramento terapêutico. Se nenhuma informação é fornecida, deve ser considerada a possibilidade de ocorrer interação. Considerar aumento da monitorização ao iniciar qualquer nova terapia, caso haja dúvida quanto à extensão da interação.

A femprocumona é metabolizada principalmente pelas isoenzimas 3A4 e 2C9 do citocromo CYP 450. Por esse motivo, o uso concomitante com substratos, indutores ou inibidores das enzimas CYP2C9 e CYP3A4 pode influenciar o efeito de Femprocumona.

Efeitos de outras substâncias sobre Femprocumona

Substâncias que podem intensificar o efeito dos anticoagulantes orais

Inibidores CYP2C9 e CYP3A4 ou substratos concorrentes podem potencializar o efeito coagulante de Femprocumona.

Exemplos de medicamentos que podem potencializar o efeito anticoagulante:

• Alopurinol, amiodarona, esteroides anabolizantes, fibratos, dissulfiram, anti-inflamatórios (salicilatos e alguns anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores da COX-2), tamoxifeno, tiroxina, glicosamina, antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, estatinas (por exemplo: sinvastatina), tramadol e alguns antimicrobianos (como a amoxilina com ou sem ácido clavulânico), cotrimoxazol, tetraciclinas (por exemplo: doxiciclina), várias cefalosporinas (como ceftriaxona, cloranfenicol, aminoglicosídeos, cloxacilina, diversas quinolonas (por exemplo: levofloxacina), sulfonamidas, claritromicina, derivados da eritromicina, lincosamida (por exemplo: clindamicina), imidazólicos (por exemplo: cetoconazol) e derivados triazólicos.

Medicamentos comumente prescritos podem potencializar ou antagonizar o efeito dos cumarínicos. Portanto, é importante o monitoramento dos parâmetros da coagulação após o início ou retirada de outras drogas em pacientes em uso de anticoagulantes orais. No caso da utilização concomitante de salicilatos ou antibióticos, são necessários controles mais frequentes dos parâmetros de coagulação sanguínea.

Recomenda-se cuidado quando o paciente for tratado com antagonistas da vitamina K, como a femprocumona, e também consumir a fruta Goji in natura ou o seu suco. O uso concomitante da fruta Goji in natura ou do suco de Goji tem sido relacionados ao aumento da atividade anticoagulante da Varfarina; o mecanismo dessa interação ainda não é claro e uma interação também não pode ser excluída para a Femprocumona.

Outros anticoagulantes como a heparina, heparinas de baixo peso molecular, e agentes antiplaquetários, como o clopidogrel, podem intensificar o efeito de Femprocumona e aumentar o risco de hemorragias em decorrência do efeito anticoagulante adicional. Quando necessário o uso concomitante, recomenda-se um monitoramento mais frequente do tempo da protrombina /RNI, especialmente durante o início ou descontinuação do tratamento com a femprocumona.

Alterações nos parâmetros de coagulação e/ou hemorragias têm sido relatadas em pacientes sob tratamento com capecitabina concomitantemente com anticoagulantes derivados cumarínicos como varfarina e femprocumona. Esses eventos ocorrem em alguns dias a até alguns meses após o início do tratamento com capecitabina e, em alguns casos, em até um mês após a suspensão do tratamento com capecitabina.

Substâncias que podem reduzir o efeito dos anticoagulantes

Indutores de CYP2C19 ou CYP3A4 podem reduzir o efeito anticoagulante de Femprocumona como, por exemplo, barbitúricos, carbamazepina, colestiramina, diuréticos, metformina, corticosteroides, rifampicina, vitamina K.

Redução no efeito e concentração plasmática de derivados cumarínicos orais foram relatadas durante o tratamento com erva de São João (extrato de Hypericum perforatum). Isto pode ser devido à indução das isoenzimas do citocromo P450. Em pacientes que recebem anticoagulantes orais, o tempo de protrombina deve ser monitorado, rigorosamente, do início ao fim do tratamento com a erva de São João.

Substâncias com efeitos variáveis sobre Femprocumona

O efeito do álcool é variável sobre Femprocumona.

Anticoncepcionais que contêm estrogênios e progesterona podem aumentar a depuração de femprocumona sem alterar o seu efeito anticoagulante.

Fenilbutazona e derivados de oxifenbutazona não devem ser administrados em pacientes que recebem Femprocumona.

Efeitos de Femprocumona sobre outras substâncias

Femprocumona pode intensificar o efeito de sulfonilureias quando usados concomitantemente (havendo risco de hipoglicemia).

Resultados de Eficácia

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Femprocumona é eficaz na anticoagulação pós-infarto agudo do miocárdio e 80% dos pacientes encontram-se na faixa adequada de anticoagulação no início do tratamento, mas o monitoramento dos parâmetros de coagulação deve ser contínuo.⁽¹⁾

A anticoagulação com Femprocumona reduziu o risco de eventos cerebrovasculares e reinfarto nos pacientes infartados.⁽²⁾

Em um estudo multicêntrico placebo controlado, 946 pacientes foram randomizados 30 a 42 dias após o infarto agudo para receber placebo, ácido acetilsalicílico ou Femprocumona e acompanhados durante 2 anos.

Considerando os pacientes do sexo masculino, o ácido acetilsalicílico reduziu em 56,4% as mortes por evento coronário quando comparado ao placebo e Femprocumona, reduziu em 55,6%. Entretanto, eventos coronarianos como um todo (morte coronária, infarto recorrente e não fatal) foram menos frequentes no grupo do ácido acetilsalicílico.⁽³⁾

Referências Bibliográficas

1. Azar AJ, Deckers JW, Rosendaal FR, et al. Assessment of therapeutic quality control in a long-term anticoagulant trial in post-myocardial infarction patients. Thromb Haemost. 1994 Sep;72(3):347-51.
2. Effect of long-term oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocardial infarction. Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT) Research Group. Lancet. 1994 Feb 26;343(8896):499-503.
3. Breddin K, Loew D, Lechner K, et al. The German-Austrian aspirin trial: a comparison of acetylsalicylic acid, placebo and phenprocoumon in secondary prevention of myocardial infarction. On behalf of the German-Austrian Study Group. Circulation. 1980 Dec;62(6 Pt 2):V63-72.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Femprocumona inibe a coagulação sanguínea de forma específica, antagonizando a vitamina K nos sistemas enzimáticos que atuam no fígado durante a formação de vários fatores de coagulação (fator II = protrombina, fatores VII, IX e X) e proteínas anticoagulantes C e S a partir de precursores inativos dessas proteínas. Femprocumona pode ser considerado um antagonista da vitamina K. Os fatores de coagulação já formados não são comprometidos por Femprocumona. O efeito anticoagulante de Femprocumona, diferentemente da heparina, não é imediato. Este efeito não é observado in vitro. O início de ação ocorre após um a dois dias, e a eficácia plena é observada após quatro a seis dias de tratamento. O aumento da dose de Femprocumona não reduz este tempo de latência.

A ação de Femprocumona sobre a coagulação é controlada através da determinação do tempo de protrombina ou com métodos derivados desta determinação. Os tempos de coagulação obtidos podem ser convertidos em valores de Quick, taxas de protrombina ou, de preferência, em valores RNI (Razão Normalizada Internacional).

Femprocumona é caracterizado por uma ação prolongada e regular que desaparece progressivamente quando suspenso.

Devido à ação específica, exercida exclusivamente sobre os sistemas enzimáticos dependentes da vitamina K, Femprocumona não apresenta efeitos tóxicos sobre o fígado. Por essa razão, este produto está particularmente indicado nos tratamentos de longa duração (meses ou anos).

Kanakion® MM (fitomenadiona), produzido à base de vitamina K1, é usado para anular o efeito anticoagulante de Femprocumona.

Farmacocinética

Absorção

Femprocumona, princípio ativo de Femprocumona, é rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal.

Distribuição

Uma pequena fração constante de femprocumona sanguínea encontra-se livre, sua forma farmacologicamente ativa. Cerca de 99% da femprocumona está ligada às proteínas plasmáticas, principalmente albumina, o que lhe confere uma função de depósito. Devido à permanência prolongada da femprocumona ligada às proteínas plasmáticas no organismo, o estado de equilíbrio só é alcançado alguns dias depois da modificação da dose de manutenção.

Metabolismo

Femprocumona é metabolizada principalmente pelas isoenzimas 2C9 e 3A4 do citocromo CYP450.

A femprocumona livre é hidroxilada no fígado, produzindo metabólitos praticamente inativos.

Eliminação

Sua meia-vida plasmática é de aproximadamente 160 horas e seus metabólitos são eliminados por via renal.

Farmacocinética em Situações Especiais

A insuficiência hepática não tem efeito significativo na clearance de femprocumona.

A insuficiência renal não exerce influência significativa sobre sua meia-vida de eliminação.

A eficácia de Femprocumona pode ser reduzida por indução metabólica (por barbitúricos, por exemplo) ou aumentada devido à liberação do sítio de ligação proteica (por anti-inflamatórios, por exemplo).

A fruta toranja (também chamada de grapefruit ou pomelo) interage com vários medicamentos, incluindo a femprocumona. Ela inibe o CYP3A4 e pode levar a um aumento no risco de sangramento.

A taxa de absorção de Femprocumona, assim com o clearance da femprocumona, é ligeiramente reduzida pela administração concomitante de alimentos. A relevância clínica parece ser pequena. Contudo, a administração concomitante de alimentos ricos em vitamina K pode reduzir as propriedades concomitantes de Femprocumona.

• Bula do Profissional do Medicamento Marcoumar^®.

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