Bula do Femigestrol

Femigestrol é destinado ao tratamento do câncer de mama avançado.

O mecanismo pelo qual o acetato de megestrol produz seus efeitos no tratamento do câncer de mama não está bem esclarecido.

Este medicamento é contraindicado a pacientes que já apresentaram hipersensibilidade (reações alérgicas) ao acetato de megestrol ou a qualquer outro componente da formulação deste medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Para segurança e eficácia desta apresentação, Femigestrol não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Posologia do Femigestrol

Femigestrol comprimidos é indicado para o tratamento de câncer de mama, sendo recomendada a seguinte dose:

• 160 mg/dia (1 comprimido/dia).

É recomendado um período de pelo menos dois meses de tratamento contínuo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

As doses esquecidas não devem ser compensadas. Se você esquecer uma dose de Femigestrol, você deve reiniciar o tratamento com a dose prescrita e consultar seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O uso de Femigestrol em pacientes com câncer de mama metastático (ou seja, aquele que se espalhou para outras partes do corpo) ou recorrente deve ser monitorado de perto e com frequência.

Não é recomendado que você utilize Femigestrol em outros tipos de câncer que não o de mama.

Caso você já tenha apresentado tromboflebite (inflamação de uma veia decorrente de um coágulo sanguíneo), deve utilizar Femigestrol com cautela.

Exacerbação de diabetes preexistente com maior necessidade de uso de insulina foi relatada com o uso associado de Femigestrol.

Gravidez e Lactação

Se você estiver fazendo uso de Femigestrol, deve utilizar métodos contraceptivos para evitar a gravidez, pois há riscos potenciais ao feto.

Você não deve utilizar Femigestrol se estiver grávida ou amamentando, exceto sob orientação médica.

A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Femigestrol devido ao risco de eventos adversos ao recém-nascido.

O uso de progestagênicos durante os primeiros quatro meses de gravidez não é recomendado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso em crianças

A segurança e eficácia do uso em crianças não foram estabelecidas.

Uso em Idosos

Não há dados suficientes de estudos clínicos com acetato de megestrol envolvendo pacientes com 65 anos de idade ou mais. Em geral, deve-se ter cuidado ao escolher a dose para um paciente idoso, pois essa população apresenta mais frequentemente disfunção hepática (do fígado), renal (dos rins) ou cardíaca (do coração), doenças associadas e usa outros medicamentos ao mesmo tempo.

O acetato de megestrol é substancialmente excretado pelos rins, e, portanto, o risco de reações tóxicas pode ser maior em pacientes com problemas nos rins.

Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas

Não são conhecidos os efeitos do acetato de megestrol com relação à habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade

A relação da ocorrência de tumores em humanos causada por Femigestrol não é conhecida, mas a razão risco-benefício deve ser considerada na administração de Femigestrol.

Alguns estudos de fertilidade e reprodução em animais que receberam altas doses de acetato de megestrol mostraram um efeito feminilizante reversível em fetos do sexo masculino.

Diversos relatos sugerem uma relação entre a exposição intrauterina a medicamentos desta classe terapêutica no primeiro trimestre da gravidez e anormalidades nos genitais em fetos de ambos os sexos. O risco de hipospadias (má-formação congênita do canal condutor da urina), que na população geral ocorre em 5 a 8 a cada 1000 nascimentos de bebês do sexo masculino, pode ser aproximadamente dobrado com a exposição a esta classe de fármacos. Não há dados suficientes para quantificar o risco da exposição a fetos do sexo feminino, porém algumas destas substâncias induzem à leve masculinização da genitália externa destes fetos.

Aumento de peso

Pacientes com câncer poderão apresentar aumento de peso durante o tratamento com acetato de megestrol.

Esta reação adversa está associada ao aumento de apetite.

Fenômenos Tromboembólicos (do sistema circulatório)

Com o uso de Femigestrol você poderá apresentar tromboflebite (inflamação dos vasos) e embolia pulmonar (obstrução da artéria pulmonar - fatal em alguns casos).

Outras reações adversas

Você também pode apresentar náuseas (enjoo), vômitos, edema (inchaço), sangramento espontâneo do útero, dispneia (falta de ar), dor, insuficiência cardíaca, hipertensão (pressão alta), fogachos (ondas de calor no corpo), alteração do humor, faces cushingóides (inchaço no rosto), agravamento tumoral (dor óssea, vermelhidão e inchaço em lesões metastáticas superficiais) com ou sem hipercalcemia (aumento de cálcio no sangue), hiperglicemia (elevação de açúcar no sangue), alopecia (queda de cabelo), Síndrome do túnel do carpo (compressão do nervo mediano do punho que leva a dor, dormência e formigamento nas mãos), diarreia, letargia (sonolência) e erupções na pele (feridas na pele).

Em estudos em pacientes com AIDS foram relatados diarreia, impotência, erupções cutâneas, flatulência (gases), astenia (fraqueza) e dor.

Também foram relatadas constipação (prisão de ventre) e diurese frequente (urgência urinária) nos pacientes que receberam altas doses de acetato de megestrol nos estudos clínicos.

Intolerância à glicose, novos casos de diabetes, exacerbação de diabetes preexistente com diminuição da tolerância à glicose e síndorme de Cushing (desordem endócrina) foram relatados quando acetato de megestrol foi utilizado. Insuficiência da glândula adrenal também foi relatada logo após a descontinuação de Femigestrol.

A Tabela 1 inclui todos os eventos adversos citados acima agrupados de acordo com a frequência e a classe de sistemas orgânicos, seguindo as seguintes categorias:

• Muito comum - > 1/10 (> 10%).
• Comum (frequente) - >1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%).
• Incomum (Infrequente) - > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%).
• Rara - > 1/10.000 e < 1.000 (> 0,01% e < 0,1%).
• Muito rara - < 1/10.000 (< 0,01%).

Tabela 1 Frequência das reações adversas :

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do serviço de atendimento.

Comprimidos de 160 mg

Embalagens com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido contém:

160 mg de acetato de megestrol.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, povidona e estearato de magnésio.

Não foram observados efeitos toxicológicos agudos nos estudos envolvendo acetato de megestrol, utilizando-se doses tão elevadas quanto 1600 mg/dia durante 6 meses ou mais.

Relatos de superdose foram recebidos no período de pós-comercialização.

Os sinais e sintomas reportados no contexto de superdose foram:

• Diarreia, náusea, dor abdominal, dispneia, tosse, marcha instável, sonolência e dor no peito.

Não existe um antídoto específico para casos de superdose com Femigestrol. Em caso de ingestão maior que a quantidade indicada, buscar assistência médica imediatamente (Serviço de Emergência) e levar a bula, bem como a embalagem do medicamento, para que a equipe socorrista possa ter acesso às informações.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não são conhecidas informações sobre interações com outros medicamentos ou alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Os comprimidos de Femigestrol 160 mg são oblongos, de cor branca, biconvexos, com vinco em uma das faces e isento de partículas pretas e materiais estranhos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.0646.0123

Farm. Resp.:
Maurício Ribeiro Miguel
CRF-SP Nº 26.565

Registrado por:
Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.
Rua Rafael de Marco, 43 – Pq. Industrial – Jd. das Oliveiras
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 61.282.661/0001-41
Indústria Brasileira.

Fabricado por:
Blisfarma Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua da Lua, 147 – Jd. Ruyce
Diadema – SP

Venda sob prescrição médica.