Fauldmetro 25mg/mL, caixa com 5 frascos-ampolas com 2mL de solução de uso intravenosa, intramuscular ou infusão intravenosa

Fauldmetro^® é contraindicado em casos de:

• Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação;
• Aleitamento;
• Insuficiência renal grave;
• Insuficiência hepática grave;
• Abuso de álcool;
• Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usadas em terapia intratecal ou em alta dose de metotrexato;
• Infecções graves, agudas ou crônicas, como tuberculose, HIV ou outras síndromes de imunodeficiência;
• Úlceras da cavidade oral e doença ulcerosa gastrointestinal ativa conhecida;
• Discrasias sanguíneas pré-existentes, tais como hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significativa;
• Vacinação concomitante com vacinas vivas

Aplicável apenas a pacientes com psoríase:

• Alcoolismo, doença hepática alcoólica ou outra doença crônica do fígado;
• Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência;
• Discrasias sanguíneas pré-existentes, tais como hipoplasia da medula óssea (diminuição da atividade de formação da medula óssea), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas) ou anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias) significativa.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.

Fauldmetro^® é um medicamento de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, portanto a preparação e administração devem ser feita por profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Como Fauldmetro^® é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Geral

Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (as quais podem ser fatais), Fauldmetro^® deve ser usado apenas em doenças neoplásicas (como indicado) ou em pacientes com psoríase severa, recalcitrante (resistente) e incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico.

Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase de que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade (efeitos tóxicos do medicamento) fatal.

O metotrexato foi reportado por causar morte fetal e/ou anomalias congênitas. Não é recomendado para o tratamento de doenças neoplásicas em mulheres em idade fértil.

Assim como outras drogas citotóxicas, Fauldmetro^® pode induzir a “síndrome de lise tumoral” (sintomas provocados pela destruição das células do câncer) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir e aliviar esta complicação.

Reações de pele severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de metotrexato.

O metotrexato causa hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), fibrose hepática (endurecimento do fígado) e cirrose (doença crônica que afeta o fígado), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática subsequente. A biópsia hepática após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas, e fibrose e cirrose foram relatadas; essas últimas lesões não podem ser precedidas por sintomas ou testes de função hepática anormais na população com psoríase. Biópsias hepáticas periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase que estão sob tratamento de longa duração.

O metotrexato causou reativação de infecção de hepatite B (inflamação do fígado) ou piora de infecções de hepatite C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de hepatite B ocorreram após a descontinuação do metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática pré-existente em pacientes com infecções anteriores de hepatite B ou C. Com base nestas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.

Doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo derrame pleural (acúmulo excessivo de líquido na cavidade pleural) e pneumonia intersticial (tipo de pneumonia que afeta o tecido do pulmão) aguda ou crônica, podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixas doses. Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas. O metotrexato pode exacerbar a doença pulmonar subjacente. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação.

Diarreia (aumento da frequência das evacuações) e estomatite ulcerativa (inflamação da mucosa da boca) requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação dos intestinos) hemorrágica e morte por perfuração intestinal podem ocorrer. Fauldmetro^® deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica (ferida no estômago e/ou na parte inicial do intestino) ou colite ulcerativa (inflamação do intestino grosso ou cólon).

Fauldmetro^® administrado concomitantemente com radioterapia pode aumentar o risco de necrose dos tecidos moles e osteonecrose (necrose dos ossos).

Fauldmetro^® é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo: efusões pleurais, ascite).

Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade inesperada. Em pacientes com acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de Fauldmetro^®.

A terapia com Fauldmetro^® em pacientes com a função renal comprometida deve ser feita com extrema cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal diminui a eliminação de Fauldmetro^®.

É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. Fauldmetro® tem potencial de toxicidade grave. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A maioria das reações adversas são reversíveis se detectadas com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com Fauldmetro^® é reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência da toxicidade.

Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do Fauldmetro^® (incluindo os primeiros sinais e sintomas de toxicidade), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade.

O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥ 500 mg/m² ) recomendados para osteossarcoma requer cuidados meticulosos. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas estão sob investigação e uma vantagem terapêutica não foi estabelecida.

Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo Fauldmetro^® em baixas doses. Esses linfomas podem retornar após a retirada de Fauldmetrov sem a necessidade de tratamento.

Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do Fauldmetro^®.

Infecção ou estados imunológicos

A terapia com Fauldmetro^® possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções sérias ou mesmo fatais. Sinais e sintomas de infecção devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro.

Fauldmetro^® deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência.

As infecções oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com a terapia de Fauldmetro^®. Quando um paciente apresenta os sintomas pulmonares, a possibilidade de pneumonia por Pneumocystis carinii deve ser considerada.

Gastrintestinal

Se vômito, diarreia ou estomatite ocorrer resultando em desidratação, uma terapia de apoio deve ser instituída e a descontinuação de Fauldmetro^®, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.

Hepático

Fauldmetro^® tem o potencial para hepatite aguda e hepatotoxicidade crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois de uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase, a hepatotoxicidade pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade, diabetes e idade avançada.

As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de Fauldmetro^®. Anormalidades hepáticas persistentes e/ou redução da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave.

Os fatores de risco para hepatotoxicidade incluem consumo excessivo de álcool anterior, elevação persistente das enzimas hepáticas, história de doença hepática, história familiar de doenças hepáticas hereditárias, diabetes mellitus, obesidade e contato prévio com drogas ou produtos químicos hepatotóxicos e tratamento prolongado com metotrexato.

Em psoríase, exames de lesão e de função hepática, incluindo albumina sérica e tempo de protrombina, devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática são frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose e cirrose. Essas lesões podem ser detectáveis apenas por biopsia.

Recomenda-se obter uma biopsia hepática:

• Antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses);
• Depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas;
• Após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais.

No caso de fibrose moderada e qualquer tipo de cirrose, descontinue o fármaco.

A fibrose leve normalmente sugere uma repetição da biopsia em 6 meses. Os achados histológicos mais leves, como alteração na gordura e inflamação portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco deve ser usado com cautela.

Não devem ser administrados medicamentos hepatotóxicos adicionais durante o tratamento com metotrexato, a menos que seja claramente necessário. O consumo de álcool deve ser evitado.

A biopsia hepática no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes com um histórico de consumo excessivo de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática na avaliação basal ou infecção crônica por hepatite B ou C.

Se os resultados de uma biopsia hepática mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), Fauldmetro^® pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. Fauldmetro^® deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática anormal e persistente e negar a realização de biopsia hepática ou em qualquer paciente cuja biopsia hepática mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).

Pulmonar

Sinais e sintomas pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre, tosse, dor torácica, dispneia, hipoxemia e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite não específica que ocorre durante a terapia de Fauldmetro^®, podem ser indicadores de uma lesão potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação cuidadosa.

Pneumonite induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses. Infecção (incluindo pneumonia) precisa ser excluída.

A hemorragia alveolar pulmonar foi relatada com metotrexato utilizado em indicações reumatológicas e indicações relacionadas. Esta reação também pode estar associada à vasculite e outras comorbidades.

Neurológicas

Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de metotrexato em pacientes que tinham irradiação cranioespinal.

Leucoencefalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico por imagem.

A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de metotrexato em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.

A descontinuação do Fauldmetro^® não resulta sempre na recuperação completa.

Uma síndrome neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem.

As manifestações desta síndrome neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais de foco motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida.

Após o uso intratecal de Fauldmetro^®, a toxicidade do sistema nervoso central que pode ocorrer pode ser classificada como:

• Aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia, dor nas costas, rigidez da nuca e febre; mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma.

Essa toxicidade do sistema nervoso central pode ser progressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência de leucoencefalopatia. Os sinais de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia temporária ou permanente, encefalopatia) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de metotrexato.

A administração intratecal e intravenosa de metotrexato também pode resultar em encefalite aguda e em encefalopatia aguda com desfecho fatal.

Existem relatos de pacientes com linfoma periventricular de SNC que desenvolveram herniação cerebral com a administração de metotrexato intratecal.

Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia à paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato intratecal em combinação com citarabina intravenosa.

Dermatológicos

Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido a possíveis reações de fotossensibilidade.

Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, foram relatadas durante os dias de administração de metotrexato oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal.

As lesões de psoríase podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite de radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de Fauldmetro^®.

Renal

Fauldmetro^® pode provocar dano renal que pode levar à insuficiência renal aguda. É recomendada atenção especial à função renal, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina, medida do metotrexato sérico e da função renal.

O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de Fauldmetro^® devem ser evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal.

Imunização

O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.

As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de Fauldmetro^®. A imunização com as vacinas de vírus vivos geralmente não é recomendada.

Hematologia

Fauldmetro^® pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia, anemia aplástica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/ou trombocitopenia. Fauldmetro^® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético préexistente. O nadir dos leucócitos, neutrófilos e plaquetas circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos e os neutrófilos podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. Podem-se esperar sequelas clínicas como febre, infecções e hemorragias.

No tratamento de doenças neoplásicas, Fauldmetro^® deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase, Fauldmetro^® deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas.

Terapia com doses elevadas

A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina (alteração da acidez da urina) devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.

Fauldmetro^® 1 g e Fauldmetro^® 5 g não devem ser administrados por via intratecal por serem hipertônicos.

Monitoramento laboratorial

Geral

Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue) de metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de resgate.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (doença neurológica causada pela infecção oportunista do papovavírus JC no sistema nervoso central) foram relatados em pacientes recebendo metotrexato, principalmente em combinação com outros medicamentos imunossupressores. A leucoencefalopatia multifocal progressiva pode ser fatal e deve ser considerada no diagnóstico diferencial em pacientes imunossuprimidos com novos sintomas ou agravamento dos sintomas neurológicos.

Fertilidade, Gravidez e Lactação

Fertilidade

O metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia.

Nas indicações oncológicas, as mulheres que planejam engravidar são aconselhadas a consultar um centro de aconselhamento genético, se possível, antes da terapia e os homens devem procurar aconselhamento sobre a possibilidade de preservação do esperma antes de iniciar a terapia, pois o metotrexato pode ser genotóxico em doses mais altas.

Para indicações não oncológicas, o resultado negativo para a gravidez deve ser confirmado antes que o metotrexato seja utilizado. Se mulheres em idade de maturidade sexual receberem este tratamento, uma contracepção eficaz deve ser adotada durante o tratamento e, por pelo menos, seis meses depois.

Gravidez

Fauldmetro® pode provocar óbito fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos quando administrado em pacientes grávidas. Fauldmetro^® é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase.

As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com Fauldmetro^® até que a gravidez seja excluída e devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto caso elas engravidem durante a submissão ao tratamento. A gravidez deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo Fauldmetro^®.

O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de Fauldmetro^® de outro parceiro e a gravidez não foi claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3 meses a 1 ano.

Caso ocorra uma gravidez durante o tratamento com metotrexato e até seis meses depois, deve-se oferecer um alerta médico sobre o risco de efeitos nocivos para a criança associado ao tratamento e devem ser realizados exames de ultrassonografia para confirmar o desenvolvimento fetal normal.

Quando utilizado em indicações oncológicas, o metotrexato não deve ser administrado durante a gravidez, em particular durante o primeiro trimestre da gravidez. Em cada caso individual, o benefício do tratamento deve ser ponderado em relação ao possível risco para o feto. Se a droga for usada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando metotrexato, o paciente deve ser informado sobre o risco potencial para o feto.

O risco dos efeitos sobre a reprodução deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que utilizam Fauldmetro^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Lactação

O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação.

Contracepção em homens

Como medidas de precaução, recomenda-se que os pacientes sexualmente ativos do sexo masculino ou as suas parceiras façam uso de uma contracepção eficaz durante o tratamento do paciente do sexo masculino e durante pelo menos 6 meses após a descontinuação do metotrexato. Os homens não devem doar sêmen durante a terapia ou por 6 meses após a descontinuação do metotrexato.

Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em mulheres

As mulheres não devem engravidar durante a terapia com metotrexato e deve ser utilizada uma contracepção eficaz durante o tratamento com metotrexato e, por pelo menos, 6 meses depois. Antes de iniciar o tratamento, as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas do risco de malformações associadas ao metotrexato e qualquer gravidez existente deve ser excluída com certeza, tomando as medidas apropriadas, como um teste de gravidez. Durante o tratamento, os testes de gravidez devem ser repetidos conforme necessidade clínica (por exemplo, após qualquer intervalo de contracepção).

Pacientes do sexo feminino de potencial reprodutivo devem ser aconselhadas em relação à prevenção e planejamento da gravidez.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Alguns dos efeitos relatados no item “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Fauldmetro?” (por exemplo: tontura, fadiga) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.

Incompatibilidades

O metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantida antes da administração ao paciente.

Em geral, a incidência e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência da administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações adversas com Fauldmetro^®.

As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite (inflamação da mucosa da boca) ulcerativa, leucopenia (redução de células de defesa no sangue), náusea (enjoo) e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga (cansaço) indevida, calafrios e febre, tonturas e resistência reduzida à infecção. As ulcerações da mucosa oral são geralmente os sinais precoces de toxicidade.

Outras reações adversas que foram relatadas com metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência.

No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato. Consulte o item “Quais cuidados devo ter ao usar o Fauldmetro?” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo: toxicidade hepática).

As categorias de frequência são definidas como:

• Muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Muito raras (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);
• Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Infecções e infestações

• Raras: sepse (infeção generalizada no organismo);
• Desconhecidas: Infecções (incluindo sepse fatal); pneumonia; pneumonia por Pneumocystis carinii; nocardiose (doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose (infecção fúngica generalizada); criptococose (infecção fúngica generalizada); Herpes-zóster (infecção viral); hepatite por Herpes simplex; Herpes simplex disseminada; infecção por citomegalovírus (incluindo pneumonia citomegaloviral); reativação de infecção por hepatite B; piora da infecção por hepatite C.

Neoplasias Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)

• Incomuns: Linfoma, incluindo linfoma reversível [câncer que se origina nos linfonodos (gânglios)];
• Muito raras: Síndrome de lise tumoral (sintomas provocados pela destruição das células do câncer)*.

Distúrbios do sistema linfático e sangue

• Incomuns: Insuficiência da medula óssea (diminuição da função da medula óssea); anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias); trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas);
• Muito raras: Anemia aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue); distúrbios linfoproliferativos (aumento anormal das células do sistema linfático);
• Desconhecidas: Agranulocitose (ausência de células de defesa: neutrófilos, basófilos e eosinófilos); pancitopenia (diminuição de todas as células do sangue); leucopenia (redução de células de defesa no sangue); neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos); linfadenopatia (ínguas) e distúrbios linfoproliferativos, incluindo os reversíveis (aumento anormal das células do sistema linfático); eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo); anemia megaloblástica (doença na qual a medula óssea produz glóbulos vermelhos gigantes e imaturos).

Distúrbios do Sistema Imune

• Incomuns: Reações anafiláticas (reações alérgicas graves);
• Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos).

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Raras: diabetes.

Distúrbios psiquiátricos

• Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva temporária.

Distúrbios do sistema nervoso

• Comuns: Parestesia (dormência e formigamento);
• Incomuns: Hemiparesia (paralisia parcial de um lado do corpo); encefalopatia/leucoencefalopatia (doença neuropsiquiátrica que acontece por inflamação do cérebro)*; convulsões (ataque epiléptico)*; cefaleias (dor de cabeça);
• Raras: Paresia; disartria (dificuldade de articular as palavras); afasia (distúrbio na formulação e compreensão da linguagem falada e escrita); sonolência;
• Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos; hipoestesia;
• Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação de membrana que cobre o sistema nervoso central); paraplegia (perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia (dificuldade em coordenar os movimentos); demência; tontura.

Transtornos oculares

• Raras: Visão turva; alterações visuais graves;
• Muito raras: Cegueira/perda da visão temporária; conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o olho).

Transtornos cardíacos

• Raras: Hipotensão (pressão baixa);
• Muito raras: Efusão pericardial (inflamação da membrana que reveste o coração externamente); pericardite (inflamação da membrana que reveste o coração externamente).

Distúrbios vasculares

• Raras: Eventos tromboembólicos incluindo, trombose cerebral (coágulo sanguíneo no cérebro), trombose arterial, embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose de veia profunda (formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos) e trombose de veia da retina;
• Muito raras: vasculite (inflamação da parede de um vaso sanguíneo).

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

• Incomuns: Pneumonite intersticial (inflamação no pulmão), incluindo fatalidades; efusão pleural (acúmulo de líquido na membrana que cobre o pulmão);
• Raras: Fibrose respiratória; faringite (inflamação da faringe);
• Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial crônica (inflamação crônica do pulmão); alveolite (inflamação dos alvéolos pulmonares), dispneia (falta de ar); dor torácica; hipóxia (baixo teor de oxigênio no sangue); tosse; hemorragia alveolar pulmonar.

Distúrbios gastrintestinais

• Incomuns: Pancreatite (inflamação no pâncreas); apetite reduzido; vômito; diarreia (aumento no número e quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite (inflamação da mucosa da boca);
• Raras: Ulceração e sangramento gastrintestinal; melena (fezes escuras devido à presença de sangue); enterite (inflamação dos intestinos); gengivite (inflamação da gengiva);
• Muito raras: Hematêmese (vômito com sangue);
• Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite não infecciosa (inflamação da membrana que cobre o abdômen, não causada por agente infeccioso); glossite (inflamação da mucosa da língua); náusea (enjoo).

Distúrbios hepatobiliares

• Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas (do fígado);
• Raras: Fibrose crônica (endurecimento do fígado) e cirrose; hepatite aguda; hepatotoxicidade (toxicidade do fígado);
• Muito raras: Diminuição da albumina sérica (diminuição de uma proteína do sangue);
• Desconhecidas: Insuficiência hepática (do fígado).

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

• Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), descamação grave da camada superior da pele; Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas); Alopecia (perda de cabelo);
• Raras: Eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo); erupções eritematosas (pequenas manchas ou elevações na pele avermelhadas); erosão dolorosa de placas psoriáticas (doença de pele caracterizada por manchas e placas); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração cutânea (erosão da pele); urticária (alergia na pele); acne; equimose (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares (alterações da coloração da pele); prurido (coceira);
• Muito raras: Furunculose, telangiectasia (dilatação de pequenos vasos);
• Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia (aumento da concentração de eosinófilos no sangue, um dos tipos de células sanguíneas responsáveis pela defesa ou imunidade do organismo) e sintomas sistêmicos; dermatite (reação alérgica de pele), petéquias (hematomas puntiformes na pele); esfoliação da pele / dermatite esfoliativa.

Distúrbios musculoesqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo

• Raras: Artralgia (dor nas articulações)/mialgia(dor muscular); osteoporose (perda de massa óssea, deixando os ossos mais fracos), fraturas por estresse;
• Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena do osso) da mandíbula (secundária a doenças linfoproliferativas).

Distúrbios renais e urinários

• Incomuns: Insuficiência renal, nefropatia (doença do rim);
• Raras: Disúria (dificuldade e dor para urinar);
• Muito raras: Hematúria (sangue na urina); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue); cistite (inflamação da bexiga);
• Desconhecidas: Proteinúria (proteína aumentada na urina/eliminação de proteínas pela urina).

Afecções da gravidez, do puerpério e perinatais

• Incomuns: Defeitos fetais;
• Raras: Aborto;
• Desconhecidas: Óbito fetal (morte do feto).

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas

• Raras: Disfunção menstrual;
• Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo)/espermatogênese (produção e liberação do espermatozoide) comprometida; impotência; infertilidade; perda da libido; oligospermia temporária (diminuição do número de espermatozoides no ejaculado); corrimento vaginal;
• Desconhecidas: Disfunção urogenital (do sistema urinário e reprodutivo).

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Raras: Nódulo;
• Muito Raras: Morte súbita;
• Desconhecidas: Pirexia (febre); calafrios; indisposição; fadiga (cansaço); edema.

*Apenas parenteral.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Uso pediátrico

A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo inadequado da dosagem (especialmente em jovens) tem ocorrido.

Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo da dose administrada.

A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m²).

Uso geriátrico

Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais, especialmente em pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente para psoríase.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Solução injetável contendo 25 mg/mL

• Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 20 mL de solução (Fauldmetro^® 500 mg) ou embalagem contendo 5 frascos-ampola com 2 mL de solução (Fauldmetro^® 50 mg).

Solução injetável contendo 100 mg/mL

• Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 10 mL de solução (Fauldmetro^® 1 g) ou embalagem contendo 1 frasco-ampola com 50 mL de solução (Fauldmetro^® 5 g).

Fauldmetro^® 50 mg e Fauldmetro^® 500 mg: uso injetável por via intravenosa, intramuscular, intratecal ou infusão intravenosa.

Fauldmetro^® 1 g e Fauldmetro^® 5 g: uso injetável por via intravenosa, intramuscular ou infusão intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Uso restrito a hospitais.

Cuidado: Agente citotóxico.

Cada 1 mL de solução de Fauldmetro^® 50 mg ou Fauldmetro^® 500 mg contém:

25 mg de metotrexato.

Excipientes: hidróxido de sódio, cloreto de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Cada 1 mL de solução de Fauldmetro^® 1 g ou Fauldmetro^® 5 g contém:

100 mg de metotrexato.

Excipientes: hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Na experiência pós-comercialização, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal, embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.

Os sintomas de superdosagem intratecal são geralmente sintomas do sistema nervoso central (SNC), incluindo cefaleia, náusea e vômito, convulsões e encefalopatia tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados sintomas. Existem relatos de óbito após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia tóxica aguda também foram relatadas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Agentes quimioterápicos

O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos. Pode-se esperar uma toxicidade aditiva em esquemas de quimioterapia que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea, bem como toxicidades renal, gastrintestinal e pulmonar.

O aumento da nefrotoxicidade pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo: cisplatina).

Citarabina

O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia, paralisia, coma e episódios semelhantes a AVC.

L-asparaginase

Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito do metotrexato.

Mercaptopurina

O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.

Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES)

Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade pelo metotrexato, quando esse era administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal, resultando em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.

Os AINES não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINES com a terapia de alta dose de metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por toxicidade grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea e anemia aplástica) e gastrintestinal. Os AINES e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade pela elevação dos níveis de metotrexato. Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de metotrexato.

A possibilidade de toxicidade aumentada com o uso concomitante de AINES, incluindo os silicatos, não foi explorada completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina não foi estudado e pode aumentar a incidência de efeitos adversos.

Inibidores da bomba de prótons

A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais e sintomas clínicos de toxicidade por este medicamento.

O uso concomitante de IBP e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, se possível, e deve ser usada com cautela em pacientes com comprometimento renal.

Álcool, medicamentos hepatotóxicos, medicamentos hematotóxicos

A probabilidade de o metotrexato apresentar um efeito hepatotóxico é aumentada pelo consumo regular de álcool e quando outros medicamentos hepatotóxicos são tomados ao mesmo tempo. Os pacientes que tomam concomitantemente outros medicamentos hepatotóxicos (por exemplo, leflunomida) devem ser monitorizados com cuidado especial. O mesmo deve ser levado em consideração com a administração simultânea de medicamentos hematotóxicos (por exemplo, leflunomida, azatioprina, retinoides, sulfassalazina). A incidência de pancitopenia e hepatotoxicidade pode ser aumentada quando a leflunomida é combinada com metotrexato.

O tratamento combinado com metotrexato e retinoides como acitretina ou etretinato aumenta o risco de hepatotoxicidade.

Antibióticos

Ciprofloxacino

O transporte tubular renal é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de Fauldmetro^® com esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.

Penicilinas e sulfonamidas

As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal de metotrexato. A toxicidade hematológica e gastrintestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de metotrexato.

Antibióticos orais

Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo ou interferir na circulação entero-hepática ao inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo pelas bactérias.

A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea em pacientes que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.

O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a um efeito aditivo de antifolato.

Agentes de hepatotoxicidade

O potencial para hepatotoxicidade aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes hepatotóxicos foi avaliado. Entretanto, a hepatotoxicidade foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo: leflunomida, azatioprina, sulfassalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade.

Anestesia com óxido nitroso

O uso de anestesia com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do folato, causando aumento da toxicidade como mielossupressão grave e imprevisível, estomatite severas e imprevisíveis, e em caso de administração intratecal, aumento severo e imprevisível da neurotoxicidade. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico. O uso concomitante de óxido nitroso e metotrexato deve ser evitado.

Probenecida

O transporte tubular renal é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco deve ser cuidadosamente monitorado.

Vitaminas

As preparações de vitamina que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao Fauldmetro^® administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade de Fauldmetro^®. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato.

Amiodarona

A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase induziu lesões cutâneas ulceradas.

Fármacos altamente ligados às proteínas plasmáticas

O metotrexato é parcialmente ligado à albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada devido ao deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias, ácido aminobenzoicos, salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristinamicina, probenecida e cloranfenicol.

Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação com as proteínas séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.

Leflunomida

Fauldmetro^® em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia.

Concentrado de hemácias

• Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias e Fauldmetro^® forem administradas concomitantemente: os pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.

Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)

Foi relatado câncer de pele em poucos pacientes portadores de psoríase ou micose fungoide (um linfoma cutâneo de células-T) recebendo tratamento concomitante com metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).

Etretinato

Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade quando metotrexato e etretinato são administrados concomitantemente.

Teofilina

O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando usados concomitantemente com Fauldmetro^®.

Diuréticos

A supressão da medula óssea e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de triantereno e metotrexato.

Vacinas

O metotrexato é um imunossupressor, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Comprimido 500mg

A administração concomitante de Cloridrato de Ciprofloxacino e laticínios ou bebidas enriquecidas com minerais (por exemplo, leite, iogurte, suco de laranja enriquecido com cálcio) deve ser evitada porque a absorção do Cloridrato de Ciprofloxacino pode ser reduzida. Contudo, o cálcio da dieta, proveniente da alimentação normal, não afeta significativamente a absorção.

Resultados de Eficácia

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Pomada Oftálmica / Solução Oftálmica

Foram realizados dois estudos multicêntricos, prospectivos, duplo-cegos e randomizados. No primeiro estudo, a eficácia da ciprofloxacina foi comparada com placebo (veículo da ciprofloxacina). No segundo estudo a ciprofloxacina foi comparada com a tobramicina. Os resultados mostraram que no primeiro estudo a ciprofloxacina foi significativamente mais eficaz do que o placebo (p < 0,001). No segundo estudo, a ciprofloxacina e a tobramicina foram igualmente eficazes. A ciprofloxacina aplicada topicamente erradicou ou reduziu todas as espécies bacterianas isoladas, confirmando sua utilidade no tratamento das infecções oculares externas.¹

Em um outro estudo aberto, multicêntrico, prospectivo, Leibowitz HM. estudou a eficácia da ciprofloxacina no tratamento das ceratites bacterianas.²

Os pacientes foram tratados com ciprofloxacina em comparação com outros antibióticos utilizados rotineiramente.

O tratamento com a ciprofloxacina atingiu um índice de sucesso de 91,9% entre todos os pacientes tratados apenas com aplicação tópica de ciprofloxacina. Os resultados mostraram que os sintomas e sinais desapareceram ou melhoraram durante o tratamento com a ciprofloxacina, ou seja, a ciprofloxacina se mostrou igualmente eficaz na capacidade de erradicar as infecções bacterianas da córnea. O estudo conclui que a ciprofloxacina, tanto do ponto de vista clínico quanto microbiológico, é segura e eficaz como monoterapia nas úlceras de córnea bacterianas.

Referências Bibliográficas

1 Leibowitz HM. Antibacterial effectiveness of ciprofloxacin 0,3% ophthalmic solution in the treatment of bacterial conjunctivitis. A J Ophthalmol. 1991, 112:29S-33S.
2 Leibowitz HM. Clinical evaluation of ciprofloxacin 0,3% ophthalmic solution for treatment of bacterial keratitis. A J Ophthalmol. 1991, 112:34S-47S.

Comprimido 500mg

Os resultados das experiências clínicas realizadas e documentadas demonstraram que os microrganismos causadores das infecções foram erradicados em 81,9% dos casos.¹

Clinicamente, quase 94,2% dos pacientes apresentaram melhora acentuada ou recuperação completa.¹

Os resultados das pesquisas clínicas confirmam a excelente atividade in vitro do Cloridrato de Ciprofloxacino. Os microrganismos mais comuns foram E. coli e Pseudomonas aeruginosa.¹ Os percentuais de erradicação para os patógenos gramnegativos, tais como a E. coli (95%), Proteus sp (97 - 100%), Salmonella sp (100%), Haemophilus influenzae (95%) e também para os organismos gram positivos, Streptococcus pneumoniae (>80%) e Staphylococcus sp (>80%) em particular, juntamente com os resultados favoráveis contra Pseudomonas aeruginosa (74%), alcançados com tratamento via oral, demonstram o amplo espectro de atividade do Cloridrato de Ciprofloxacino.^1,16

Os índices de cura ou melhora das condições clínicas encontrados nas diferentes infecções foram os seguintes:

Trato respiratório inferior e superior	>85%2,3
Trato urinário não complicadas	>90%4
Trato urinário complicadas	97 - 100%5
Pele e tecidos moles	90%1,6
Ossos e articulações	75%7,8
Gastrintestinais	100%9,10
Bacteremia/septicemia	94%11
Ginecológicas	92%12
Otite maligna externa	90%13,15
Prostatite crônica	84 - 91%14

Referências Bibliográficas

1. Schacht P, Arcieri G, Branolte J, et al. Worldwide clinical data on efficacy and safety of ciprofloxacin. Infection 1988; 16 (Suppl.1): 29-44.
2. Moller M. Ciprofloxacin therapy in outpatients with lower respiratory tract infections. International Journal of Clinical Practice 1990; 6 (Suppl. 1): 72-76.
3. Piccirillo JF, Parnes SM. Ciprofloxacin for the treatment of chronic ear disease. Laryngoscope 99 1990; 510-513.
4. Abbas AMA, Chandra V, Dongaonkar PP, et al. Ciprofloxacion versus amoxycillin/clavulanic acid in the treatment of urinary tract infections on general practice. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989; 24: 235-239.
5. Fass RJ. Efficacy and safety of oral ciprofloxacin for treatment of serius urinary tract infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987; 31: 148-150.
6. Campoli-Richards DM, Monk JP, Price A, et al. Ciprofloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic proprerties and therapeutic use. Drugs 1988; 35: 373-447.
7. Norrby SR. Ciprofloxacin in the treatment of acute and chronic osteomyelitis: a review. Scandinavian Journal of Infection Diseases 1989; 60 (Suppl.): 74-78.
8. Trexler Hessen M, Levison ME. Ciprofloxacin for the treatment of osteomyelitis: a review. Journal of Foot Surgery 1989; 28: 100-105.
9. Pithie AD, Wood MJ. Treatment of typhoid fever and infections diarrhoea with ciprofloxacin, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1990; 26 (Suppl. F): 47-53.
10. Stanley PJ, Flegg PJ, Mandai BK, et ai. Open study of ciprofloxacin in enteric fever. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1989; 23: 789-791.
11. Bouza E, Díaz-López MD, Bernaldo de Quirós JCL, et al. The Spanish Group for the Study of Ciprofloxacin. Ciprofloxacin in patients with bacteremic infection. American Journal of Medicine 1989; 87 (Suppl. 5A): 228-331.
12. Fischbach F, Deckardt R, Graeff H, et al. Comparison of ciprofloxacin metronidazole versus cefoxitin/doxycycline in the treatment of pelvic inflammatory disease. Proceedings of the 3rd International Symposium on New Quinolones, Vancouver, 12-14 Jul, 1990, European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, pp. 11-13, 1990.
13. Levenson MJ, Parisier SC, Dolitsky J, et al. Ciprofloxacin: drug of choice in the treatment of malignant externel otitis (MEO). Laryngoscope 1991; 101: 821-824.
14. Langemeyer TNM, et al. Treatment of chronic bacterial prostatitis with ciprofloxacin. Phamaceutisch Weekblad Scientific 1987; 9 (Suppl.): 78-81.
15. Gehanno P. Ciprofloxacin in the treatment of malignant external otitis. Chemotherapy 1994; 40 (Suppl. 1): 35-40.
16. Gelfand S. M., M.D., Simmons P. B., M.D., Craft B. R., R.N., Grogan J.T., M.T.- A.S.C.P. et al. Brief Report: Clinical Study of Intravenous and Oral Ciprofloxacin in Complicated Bacterial Infections. The American Journal of Medicine 1989; 87 (suppl. 5A): 235-237.

Solução Otológica

Altug Ozagr e co-autores¹ avaliaram a eficácia da solução otológica de Cloridrato de Ciprofloxacino em comparação ao sulfato de gentamicina em 40 pacientes com otite média crônica. Os pacientes foram divididos em 2 grupos de 20 pacientes cada.

Todos os pacientes foram tratados randomicamente com uma das duas medicações na posologia de 5 gotas intra-auricular 3 vezes ao dia por 10 dias. O agente etiológico mais freqüente foi a Pseudomonas SP. O estudo mostrou que o Cloridrato de Ciprofloxacino administrado localmente foi efetivo no tratamento de otite média crônica em todos os pacientes. Os autores concluíram que a preparação otológica de Cloridrato de Ciprofloxacino é eficaz e bem tolerada; não apresentou nenhum caso de ototoxicidade, o qual pode ser um fator limitante na clínica médica diária.

Referências Bibliográficas

1 Otolaryngal Head Neck Surgery 1997; 117:405-8.

Características Farmacológicas

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Pomada Ofálmica / Solução Oftálmica

O Cloridrato de Ciprofloxacino é um antibiótico pertencente ao grupo das quinolonas. Seu mecanismo de ação decorre do bloqueio de DNA girase, resultando em efeito bactericida contra amplo espectro de bactérias Grampositivas e Gram-negativas.

Comprimido

Propriedades farmacodinâmicas

O Cloridrato de Ciprofloxacino é um agente antibacteriano quinolônico sintético, de amplo espectro (código ATC: J01MA02).

Mecanismo de Ação:

O Cloridrato de Ciprofloxacino tem atividade in vitro contra uma ampla gama de microrganismos gram-negativos e gram-positivos. A ação bactericida do Cloridrato de Ciprofloxacino resulta da inibição da topoisomerase bacteriana do tipo II (DNA girase) e topoisomerase IV, necessárias para a replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA bacteriano.

Mecanismo de Resistência:

A resistência in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino é frequente por mutação das topoisomerases bacterianas e se desenvolve lentamente em várias etapas. A resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino devida a mutações espontâneas ocorre com uma frequência entre <10-9 e 10-6. A resistência cruzada entre as fluoroquinolonas aparece, quando a resistência surge por mutação. As mutações únicas podem reduzir a sensibilidade, em lugar de produzir resistência clínica, mas as mutações múltiplas, em geral levam à resistência clínica ao Cloridrato de Ciprofloxacino e à resistência cruzada entre as quinolonas. A impermeabilidade bacteriana e/ou expressão das bombas de efluxo podem afetar a sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino. Está relatada resistência mediada por plasmídeos e codificada por gene qnr. Os mecanismos de resistência que inativam as penicilinas, as cefalosporinas, os aminoglicosídeos, os macrolídeos e as tetraciclinas podem não interferir na atividade antibacteriana do Cloridrato de Ciprofloxacino e não se conhece nenhuma resistência cruzada entre o Cloridrato de Ciprofloxacino e outros grupos antimicrobianos.

Os microrganismos resistentes a esses medicamentos podem ser sensíveis ao Cloridrato de Ciprofloxacino.

A concentração bactericida mínima (CBM) geralmente não excede a concentração inibitória mínima (CIM) em mais que o dobro.

Sensibilidade in vitro ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

A prevalência da resistência adquirida pode variar segundo a região geográfica e o tempo para determinadas espécies, e é desejável dispor de informação local de resistência, principalmente quando se tratar de infecções graves. Quando necessário, deve-se solicitar o conselho de um especialista se a prevalência local da resistência é tal que seja questionada a utilidade do preparado, pelo menos frente a determinados tipos de infecção.

O Cloridrato de Ciprofloxacino tem mostrado atividade in vitro contra cepas sensíveis dos seguintes microrganismos:

Microrganismos gram-positivos aeróbios	Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis (muitas cepas são somente moderadamente sensíveis), Staphylococcus aureus (isolados sensíveis à meticilina), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae
Microrganismos gram-negativos aeróbios	Burkholderia cepacia, Klebsiella pneumoniae, Providencia spp., Campylobacter spp., Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freudii, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas fluorescens, Enterobacter aerogenes, Morganella morgani,i Serratia marcescens, Enterobacter cloacae, Neisseria gonorrhoeae Shigella spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophillus influenzae, Proteus vulgaris

Os seguintes microrganismos mostram um grau variável de sensibilidade ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Enterococcus faecalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens.

Os seguintes microrganismos são considerados intrinsecamente resistentes ao Cloridrato de Ciprofloxacino:

Staphylococcus aureus (resistente à meticilina) e Stenotrophomonas maltophilia.

O Cloridrato de Ciprofloxacino mostra atividade contra Bacillus anthracis tanto in vitro, como quando se medem os valores séricos como marcador sucedâneo.

Inalação de antraz – Informação adicional:

As concentrações séricas de Cloridrato de Ciprofloxacino atingidas em humanos servem como um indicativo razoavelmente adequado para prever o benefício clínico e fornecem a base para esta indicação.

Em adultos e crianças tratados por via oral e endovenosa, as concentrações de Cloridrato de Ciprofloxacino atingem ou superam as concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino que proporcionam melhora estatisticamente significativa de sobrevida de macacos Rhesus no modelo de inalação de antraz.

Foi realizado um estudo controlado com placebo em macacos Rhesus expostos a uma dose média inalada de 11 DL50 (~5,5 x 105) esporos (faixa de 5-30 DL50) de Bacillus anthracis.

A concentração inibitória mínima (CIM) de Cloridrato de Ciprofloxacino para a cepa de antraz usada no estudo foi 0,08 mcg/mL. As concentrações séricas médias de Cloridrato de Ciprofloxacino alcançadas no T_máx esperado (1 hora após a dose) por via oral (até alcançar o estado de equilíbrio), variaram de 0,98 a 1,69 mcg/mL. As concentrações mínimas médias no estado de equilíbrio, 12 horas após a dose, variaram de 0,12 a 0,19 mcg/mL. A mortalidade ao antraz nos animais que receberam um regime de 30 dias de Cloridrato de Ciprofloxacino oral, iniciando 24 horas após a exposição, foi significativamente menor (1/9) que no grupo placebo (9/10) [p = 0,001]. No único animal tratado que não resistiu ao antraz, o óbito ocorreu após o período de 30 dias de administração do medicamento.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Ciprofloxacino foi avaliada em diferentes populações humanas. A concentração sérica máxima média no estado de equilíbrio obtida em humanos adultos tratados com 500 mg por via oral de 12 em 12 horas é de 2,97 mcg/mL, sendo de 4,56 mcg/mL após administração intravenosa de 400 mg de 12 em 12 horas. A concentração sérica mínima média no estado de equilíbrio em ambos os esquemas é 0,2 mcg/mL. Em um estudo de 10 pacientes pediátricos de 6 a 16 anos, a concentração plasmática máxima média alcançada foi de 8,3 mcg/mL e a concentração mínima variou de 0,09 a 0,26 mcg/mL após administração de duas infusões intravenosas de 10 mg/kg, por 30 minutos, com intervalo de 12 horas. Após a segunda infusão intravenosa, os pacientes passaram a receber 15 mg/kg por via oral de 12 em 12 horas, tendo-se atingido a concentração máxima média de 3,6 mcg/mL após a primeira dose oral. Os dados de segurança de longo prazo com administração de Cloridrato de Ciprofloxacino a pacientes pediátricos, incluindo os efeitos na cartilagem, são limitados.

Absorção:

Após a administração oral de doses únicas de 250 mg, 500 mg e 750 mg de comprimidos revestidos de Cloridrato de Ciprofloxacino é absorvido rápida e amplamente principalmente através do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas 1 a 2 horas depois.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70 – 80%. As concentrações séricas máximas (C_máx) e as áreas totais sob as curvas das concentrações séricas em relação ao tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente às doses.

Distribuição:

A ligação protéica do Cloridrato de Ciprofloxacino é baixa (20 – 30%) e a substância presente no plasma encontra-se amplamente sob a forma não ionizada. O Cloridrato de Ciprofloxacino pode difundir-se livremente para o espaço extravascular. O grande volume de distribuição no estado de equilíbrio, de 2-3 L/kg de peso corpóreo, mostra que o Cloridrato de Ciprofloxacino penetra nos tecidos e atinge concentrações que claramente excedem os valores séricos correspondentes.

Metabolismo:

Foram relatadas pequenas concentrações de 4 metabólitos, identificados como desetilenociprofloxacino (M1), sulfociprofloxacino (M2), oxociprofloxacino (M3) e formilciprofloxacino (M4). M1 a M3 apresentam atividade antibacteriana in vitro comparável ou inferior à do ácido nalidíxico. O M4, o menor em quantidade, apresenta atividade antimicrobiana in vitro quase equivalente à do norfloxacino.

Eliminação:

O Cloridrato de Ciprofloxacino é amplamente excretado sob forma inalterada pelos rins e, em menor extensão, por via extrarrenal.

Crianças:

Em um estudo com crianças, a C_máx e a AUC não foram dependentes da idade. Nenhum aumento notável de C_máx e AUC foi observado com doses múltiplas (10 mg/kg/3 x dia). Em 10 crianças menores de 1 ano com septicemia grave, a C_máx foi de 6,1 mg/L (faixa de 4,6 – 8,3 mg/L) após infusão intravenosa de 10 mg/Kg durante 1 hora; e 7,2 mg/L (faixa 4,7 – 11,8 mg/L) em crianças de 1 a 5 anos. Os valores da AUC foram de 17,4 mg•h/L (faixa 11,8 – 32,0 mg•h/L) e de 16,5 mg•h/L (faixa 11,0 – 23,8 mg•h/L) nas respectivas faixas etárias. Esses valores estão dentro da faixa relatada para adultos tratados com doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da população pediátrica com infecções diversas, a meia-vida média esperada em crianças é de aproximadamente 4 a 5 horas.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Toxicidade aguda:

A toxicidade aguda do Cloridrato de Ciprofloxacino após a administração oral pode ser classificada como muito baixa. Dependendo da espécie, a DL50 após infusão intravenosa é 125 290 mg/kg.

Toxicidade Crônica - Estudos de Tolerabilidade Crônica acima de 6 meses

Administração oral

Doses até e iguais a 500 mg/kg e 30 mg/kg foram toleradas sem danos por ratos e macacos, respectivamente. Em alguns macacos no grupo de dose máxima (90 mg/kg) foram observadas alterações nos túbulos renais distais.

Administração parenteral

No grupo de macacos tratados com dose mais alta (20 mg/kg) foram detectadas concentrações de ureia e creatinina levemente elevadas e alterações nos túbulos renais distais.

Carcinogenicidade:

Nos estudos de carcinogenicidade em camundongos (21 meses) e ratos (24 meses) tratados com doses de até aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dia em camundongos e 125 mg/kg de peso corporal/dia em ratos (aumentada para 250 mg/kg de peso corporal/dia após 22 semanas), não se evidenciou potencial carcinogênico de qualquer das doses avaliadas.

Toxicologia da reprodução:

Estudos de fertilidade em ratas

O Cloridrato de Ciprofloxacino não modificou a fertilidade, o desenvolvimento intrauterino e pós-natal das crias, nem a fertilidade da geração F1.

Estudos de embriotoxicidade

Não se observou indício de qualquer embriotoxicidade ou teratogenicidade do Cloridrato de Ciprofloxacino.

Desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratas

Não se detectaram efeitos no desenvolvimento perinatal ou pós-natal dos animais. A pesquisa histológica ao fim do período de criação não revelou nenhum sinal de dano articular nas crias.

Mutagenicidade:

Foram realizados oito estudos sobre mutagenicidade in vitro com o Cloridrato de Ciprofloxacino.

Embora dois dos oito ensaios in vitro [ensaio de mutação de células de linfoma de camundongos e o ensaio de reparo de DNA de hepatócitos de rato em cultivo primário (UDS)] tenham apresentado resultados positivos, todos os sistemas de testes in vivo que cobriam todos os aspectos relevantes resultaram negativos.

Estudos de tolerabilidade articular:

Assim como outros inibidores da girase, o Cloridrato de Ciprofloxacino causa danos nas grandes articulações que suportam peso em animais imaturos. O grau da lesão articular varia de acordo com a idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida eliminando-se a carga articular. Os estudos com animais adultos (rato, cão) não evidenciaram lesões nas cartilagens. Em um estudo com cães jovens Beagle, o Cloridrato de Ciprofloxacino em altas doses (1,3 a 3,5 vezes a dose terapêutica), causou lesões articulares após duas semanas de tratamento, que ainda estavam presentes após 5 meses. Com doses terapêuticas não se observaram esses efeitos.

Solução Otológica

A ação terapêutica tópica de Cloridrato de Ciprofloxacino se deve à atividade antibacteriana do Cloridrato de Ciprofloxacino. O Cloridrato de Ciprofloxacino age interferindo na DNA girase, uma enzima essencial para as bactérias na síntese do DNA. Como consequência, a informação vital dos cromossomos bacterianos não pode mais ser transcrita causando uma interrupção no metabolismo bacteriano. O Cloridrato de Ciprofloxacino possui alta atividade in vitro contra quase todos os microrganismos Gramnegativos incluindo Pseudomonas aeruginosa, sendo eficaz também contra bactérias Gram-positivas, tais como estafilococos e estreptococos. Os microrganismos anaeróbios são, em geral, menos susceptíveis. O desenvolvimento de resistência ao Cloridrato de Ciprofloxacino não ocorre com frequência.

A resistência bacteriana mediada por plasmídeo parece não ocorrer com os antibióticos da classe das quinolonas. O Cloridrato de Ciprofloxacino tem se mostrado como o antibacteriano de maior atividade entre todas as quinolonas. Entretanto, observase uma resistência paralela entre este grupo de inibidores de girase. Devido ao seu modo de ação especial, não há resistência cruzada entre o Cloridrato de Ciprofloxacino e outros compostos antibacterianos com estrutura química diferente, tais como antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos e antibióticos peptídicos, bem como sulfonamidas, trimetoprima e derivados do nitrofurano. Após a administração tópica no ouvido, a absorção sistêmica pode ser considerada insignificante. Os níveis plasmáticos não foram mensuráveis 1 hora após a administração das gotas no ouvido, mesmo na presença de perfuração do tímpano.

Fauldmetro^® solução injetável deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2-8ºC), protegido da luz.

Soluções de metotrexato quando diluídas para atingir concentrações de 1 mg/mL em soro fisiológico 0,9%, solução glicosada 5%, solução de Ringer, solução de Hartmann ou solução de glicose 5% em soro fisiológico 0,9%, retêm sua potência por 24 horas, quando armazenadas em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), tanto na presença quanto na ausência de luz fluorescente. Fauldmetro^® não contém qualquer conservante. Para evitar a possibilidade de contaminação microbiana, a administração deve ser iniciada logo após a sua preparação. A solução não deve ser utilizada 24 horas após a sua preparação e todos os resíduos devem ser descartados.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Fauldmetro^® 50 mg e Fauldmetro^® 500 mg

Solução límpida, amarela, isenta de partículas visíveis.

Fauldmetro^® 1 g e Fauldmetro^® 5 g

Solução límpida, amarela alaranjada, isenta de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.

MS nº: 1.0033.0137

Farm. Resp.:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125

Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250
São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75

Fabricado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88
Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.