Bula do Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand

Hemofilia A ou Deficiência Adquirida de Fator VIII

Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand é indicado para a prevenção e controle de hemorragias em pacientes com deficiência de fator VIII, devido a hemofilia A ou deficiência adquirida do fator VIII.

Doença de von Willebrand

Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand, também é indicado para o tratamento cirúrgico e/ou procedimento invasivo em pacientes com Doeça de von Willebrand (VWD), em quem a desmopressina (DDAVP*) é ineficaz ou contra-indicada.

Não existe evidencia suficiente procedente de ensaios clínicos em pacientes com Doença de von Willebrand severa (Tipo 3) submetidos à cirurgia maior.

Utilizar com precaução em pacientes com reações alérgicas conhecidas aos componentes da preparação.

Administrar lentamente, a uma taxa não superior a 10 mL/minuto. A administração rápida de um concentrado de fator VIII pode resultar em reações vasomotoras.

Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebranddeve ser administrado por via intravenosa dentro de trés horas apés a reconstituição, para evitar o efeito potencial- mente patogênico de qualquer contaminação involuntária provocada por bactérias que ocorrem durante a reconstituição.

Administrar à temperatura ambiente, não refrigerar após reconstituição, e descartar qualquer conteúdo não utilizado em recipiente de descarte seguro e adequado.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Não reutilizar os conjuntos de administração.

Preparação da Solução

1. Aqueça o frasco e a seringa a uma temperatura não superior a 30°C.
   
2. Encaixe o embolo da seringa de plastico contendo solvente.
   
3. Remova o filtro de sua embalagem. Retire a tampa cinzenta entre a ponta da seringa e, em seguida, encaixe a seringa no filtro.
   
4. Remova o adaptador de frasco da embalagem. Encaixe o adaptador de frasco na seringa montada no filtro.
   
5. Retire o plastico da tampa flip-top do frasco concentrado e limpe a borracha exposta como anti-séptico fornecido.
   
6. Coloque o conjunto seringa/filtro/adaptador sobre a parte superior do frasco concentrado e fure a tampa com a agulha do adaptador. 
   
7. Transfira toda a Aguapara injetáveis para o frasco de concentrado, pressionando o embolo da seringa.
   
8. Agite suavemente o frasco até que todo o concentrado se dissolva. Tal como acontece com outras soluções parenterais, nado use a solução se não for devidamente dissolvida ou partículas ainda sejam visíveis. 
   
9. Cuidadosamente separe o conjunto seringa/filtro e frasco para liberar o vácuo. 
   
10. Inverta o frasco para concentrar e elaborar a solução através do filtro dentro da seringa. 
    
11. Prepare o local da injeção, separe o filtro separado do adaptador de frasco da seringa. Injetar a solução por via intravenosa, utilizando a agulha borboleta fornecida ou uma agulha estéril.
    

Hemofilia A

Os requisitos de dosagem e frequência de administração são calculados com base na resposta inicialmente esperada de 2% do FVIII:C normal, por aumento de FVIII:C UI/kg de peso corporal administrado. O aumento in vivo do Fator VIII no plasma pode ser calculado multiplicando a dose de Fator VIII por quilo de peso corporal (FVIII:C Ul/kg) de 2%. Assim, administrada uma dose de 50 UI/kg de Fator VIII, espera-se aumento no nível de circulação do fator VIII de 100% do normal (100 UI/dL). 

As seguintes formulas e exemplos ilustram estes príncipios:

Exemplo: Administrando Fator VIII 2100 Ul a um adulto de 70 kg =

Exemplo: Uma criança de 15 kg com nível de FVIII a 0%. Para aumento de 100% na concentração de Fator VIII plas-matico normal, a dose necessária é a seguinte:

As dosagens a seguir são apresentadas como orientação geral, como mostrado na Tabela 1. Deve-se ressaltar que a dose de Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand necessario para a hemostasia deve ser individualizada de acordo com as necessidades do paciente, a gravidade da deficiência, da gravidade da hemorragia, a presença de inibidores de FVIII e do nível desejado. A adequação do tratamento deve ser julgada pelos efeitos clínicos e da situação e, assim, a dosagem pode variar em casos individuais.

Tabela 1: Diretrizes da dosagem para o tratamento de hemofilia A

Evento Hemorragico	Dosagem (FVIII:C Ul/kg Peso Corporal)
Hemorragia leve Contusões; Cortes ou arranhões; Hemorragia conjunta não complicada.	Os níveis de FVII:C devem ser levados a 30% do normal (15 FVIII UI/kg duas vezes ao dia), até que a hemorragia pare e a cura seja alcançada (1-2 dias)
Hemorragia moderada Sangramentos no nariz, boca e gengiva; Extragdes dentais; Hematutria.	Os níveis de FVIII:C devem ser levados a 50% (25 FVIII UI/kg duas vezes ao dia). O tratamento deve continuar até que a cura seja alcançada (2-7 dias, em média)
Hemorragia grave Hemorragia comum; Hemorragia muscular; Trauma grave; Hematiria; Sangramento intracraniano intraperitoneal.	Os níveis de FVIII:C devem ser levados entre 80-100% durante pelo menos 3-5 dias (40-50 FVIII UI/kg duas vezes ao dia). Após este período de tratamento, os níveis de FVIII devem ser mantidos em 50% (25 FVIII UI/kg duas vezes ao dia) até que a cura seja alcançada. Hemorragias graves podem requer tratamento por até 10 dias
Cirurgia	Antes da cirurgia, os níveis de FVIII:C devem ser levados a 80-100% do normal (40-50 FVII UI/kg). Para os 7-10 dias seguintes, ou até a cura, o paciente deve ser mantido com 60-100% dos níveis de FVIII (25-50 FVIII UI/kg duas vezes ao dia)

A dosagem e frequência de administração são calculadas com base em uma resposta esperada inicial de 2% de FVII:C, por aumento de FVII:C Ul/kg de peso corporal(ou seja, 2% por Ul/kg) e uma meia-vida média de FVIII:C, de 12 horas. Se os estudos de dosagem determinaram que um paciente em particular apresente uma resposta menor que 0 esperado, a dose deve ser ajustada em conformidade. Impossibilidade de atingir os níveis plasmáticos de FVIII:C ou nivel para controlar a hemorragia apés uma dose calculada de forma adequada pode ser um indicativo do desenvolvimento de um inibidor (um anticorpo de FVII:C). Sua presença deve ser documentada e o nível de inibidor quantificado por procedimentos laboratoriais adequados. O tratamento com Fator VIII, nesses casos, deve ser individualizado.

Os níveis de fator VII no plasma devem ser monitorados periodicamente para avaliar a resposta de cada paciente para o regime de dosagem.

Doengade von Willebrand

Tabela 2 fornece orientações de dosagem para pacientes pediátricos e adultos com Doença de von Willebrand.

A quantidade de VWF:RCo e Fator VIII contido em cada frasco de Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand esta indicada no rótulo do frasco. A proporção de VWF:RCo de Fator VIII em Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand varia de acordo com o lote, por isso a dosagem deve ser reavaliada sempre que lote utilizado for alterado.

Tabela 2: Orientações de dosagem para a profilaxia durante a cirurgia e procedimentos invasivos da Doença de von Wille- brand (Exceto Tipo 3 indivíduos sujeitos a grande cirurgia)

Profilaxia para hemorragiacirtrgica ou procedimentos invasivos	Dosagem (VWF:RCo UI/kg peso corporeo)
Adulto	Dosagem pré-operatória: 60 VWF:RCo Ul/kg de peso corporal. Infusões subsequentes: 40 a 60 VWF:RCo Ul/kg de peso corporal em intervalos de 8 - 12 horas caso sejam clinicamente necessárias. A dose pode ser reduzida depois do terceiro dia pós-operatório. Continuar o tratamento até a cura completa
	Procedimento menor: VWF atividade de 40% - 50% durante | a 3 dias pós-operatório
	Procedimento menor: VWF atividade de 40% - 50% por 3 a 7 dias pós-operatório
Pediatrico	Dosagem inicial: 75 VWF:RCo UI/kg peso corporal. Infusões subsequentes: 50 a 75 VWF:RCo UlI/kg peso corporal de 8 a 12 horas em intervalos clinicamente necessários. A dose pode ser reduzida depois do terceiro dia pós-operatório. Continuar o tratamento até a cura completa

Não foram descritas.

Incompatibilidades

Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand não deve ser misturada a outros medicamentos.

Resultados de Eficácia

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Estudos farmacocinéticos mostraram que o Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand SD/HT (A-SD/HT) tem em média uma meia-vida para VWF:RCo, FVII:C e VWF:Agde 6,91 horas (média, 7,46 + 3,20 horas), 20,87 horas (média, 21,52 7,21 horas), e 12,66 horas (média, 13,03 + 2,12 horas) respectivamente. A mediana incremental de recuperações in vivo do VWF:RCo e FVIII:C foram 3,12 (UI/dL)/(Ul/kg) [média, 3,29 + 1,46 (UI/dL)/(UI/kg)] para VWF:RCoe 1,94 (UI/dL)/(UI/kg) [média, 2,14 + 0,58 (UI/dL)/ (Ul/kg)] para FVIII:C.

Nas infusões seguintes de A-SD/HT, foi visto um aumento no tamanho dos multímeros de VWF e persistiu por pelo menos 24 horas. Seguindo o tratamento, o encurtamento da BTfoi transitério, durante menos de horas e não se correlaciona com a presença de multímeros de VWF de tamanho grande ou intermediário.

Características Farmacológicas

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Farmacodinamica

O Fator VIII e fator de von Willebrand são constituintes do plasma normal e são necessários para a coagulação do sangue.

A administração do Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand temporariamente aumenta o nível plasmático de Fator VIII, minimizando assim o risco de hemorragia. O Fator VIII é um fator essencial na ativação do Fator X, conduzindo a formação de trombina fibrina. O VWF promove a agregação plaquetária e adesão das plaquetas no endotélio vascular danificado, mas também serve como uma proteína transportadora de estabilização para o Fator VIII proteína pró-coagulante.

Farmacocinética

Hemofilia A

Em estudo aberto, randomizado, cruzado, a farmacocinética do Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand foi comparado coma versão do mesmo produto não tratada com calor. Os pacientes com hemofilia A (< 3 UI de fator VIII/dL) foram dosados para atingir os níveis plasmáticos de fator VIII de cerca de 100 unidades/dL. Amostras de sangue foram retiradas até 28 horas apés a infusão. A meia-vida média de Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand foi 12,2 horas e a média de recuperação in vivo foi de 86,5%. Nestes estudos, a AUC média foi 895 UI h/dL, o tempo médio de permanência foi de 9,9 horas e a depuração foi de 4,4 mL/h/kg.

Dependendo do grau de hemorragia, ferimentos ou danos ao tecido a meia-vida biológica pode diminuir. Isto deve ser levado em consideração para determinar a dosagem.

Doença de von Willebrand (VWD)

Um estudo do cruzamento de farmacocinética foi realizado em 14 não-pacientes com sangramento VWD(1 tipo 1, 2 tipo 2A, e 11 de tipo 3) comparara farmacocinética do Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand SD/HT (A-SD/HT) e uma formulação anterior, Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand SD (A-SD), que foi tratado com solvente detergente, mas não foi termicamente tratado.

Após perfusão de A-SD/HT, a meia-vida média de VWF:RCo, FVII:C e VWF:Ag eram 6,91 horas (média de 7,46 + 3,20 horas, intervalo de 3,68 - 16,22 horas), 20,87 horas (média de 21,52 + 7,21 horas; intervalo: 7,19 - 32,20 horas), e 12,66 horas (média de 13,03 + 2,12 horas; intervalo: 10,34 - 17,45 horas), respectivamente. A mediana C 1 em recuperações: in vivo do VWE:RCo e FVII:C foram 3,12 (UI/dL)/(UI/kg) [média, 3,29 + 1,46 (UI/dL)/(Ul/kg); intervalo: 1,3 - 5,7 (UI/dL)/ (Ul/kg)] para VWF:RCoe 1,94 (UI/dL)/(Ul/kg) [média, 2,14 + 0,58 (UI/dL)/(UI/kg); intervalo: 1,3 para 3,3 (UI/dL)/(UI/kg)] para FVIII:C.

Após perfusão de ambos os A-SD e A-SD/HT, um aumento no tamanho dos multímeros VWF foi observado e persistiu por pelo menos 24 horas. O encurtamento da BT foi transitório, de duração inferior a 6 horas apés o tratamento e não se correlacionam com a presença de tamanho grande intermediário de VWF multímeros.

Indugao da Tolerancia Imunonolégica (ITI)

Foram coletados dados sobre a Indução da Tolerância Imunológica (ITI) em pacientes pediátricos e adultos com hemofilia A que desenvolveram inibidores ao FVIII. Os 33 pacientes de um estudo retrospectivo com Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand incluíram um amplo espectro de pacientes ITI com tratamento primário e de resgate com prognóstico variado para a obtenção da tolerância imunológica. Os dados mostram que Fator VIII de Coagulação + Fator de Von Willebrand tem sido utilizado para induzir a tolerância imunológica. Em pacientes onde a tolerância foi alcançada, a hemorragia pode ser evitada ou controlada quer em tratamento profilático ou “on-demand” (tratamento baseado no episódio) utilizando o concentrado de FVIII.

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Doença de Von Willebrand, Hemorragia