Bula do Farmanguinhos Artesunato + Mefloquina

Farmanguinhos artesunato + mefloquina é indicado para o tratamento de malária aguda, sem complicações, causada pelo Plasmodium falciparum. É indicado tanto para a monoinfecção por P. falciparum, como para infecções mistas por Plasmodium vivax (com tratamento subsequente de suas formas hipnozoítas).

Farmanguinhos artesunato + mefloquina contém a combinação de duas substâncias ativas, artesunato e mefloquina. O artesunato pertence a um grupo de substâncias conhecidas como derivados da artemisinina; a mefloquina é um análogo do conhecido composto antimalárico, quinino. Ambos compostos são ativos contra malária não-complicada causada por P. falciparum, assim como na co-infecção com P. vivax. Este medicamento leva em média cerca de uma hora para início de sua ação farmacológica. 

Farmanguinhos artesunato + mefloquina não é recomendado para tratamento em crianças com menos de 6 meses de idade e/ou pesando menos que 5kg

A malária falciparum é uma doença grave, principalmente em viajantes, gestantes, crianças e naqueles com pouca ou nenhuma imunidade. Em caso de risco de morte do paciente, se existirem alternativas limitadas de medicamentos eficazes contra a malária, Farmanguinhos artesunato + mefloquina deve ser considerado como opção terapêutica mesmo na presença de contraindicações.

Farmanguinhos artesunato + mefloquina não deve ser administrado a pacientes com:

• Histórico de terapia recente com halofantrina;
• Histórico de doença psiquiátrica (depressão, distúrbio afetivo bipolar, neurose de ansiedade grave) – a mefloquina pode precipitar ou exacerbar esses distúrbios;
• Epilepsia - a mefloquina pode aumentar o risco de convulsões;
• Hipersensibilidade conhecida à mefloquina, ou compostos relacionados tais como a quinina;
• Hipersensibilidade conhecida ao artesunato e outras artemisininas.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 meses de idade e/ou pesando menos que 5kg.

Você deve tomar os comprimidos de Farmanguinhos artesunato + mefloquina inteiros, por via oral, com um pouco de líquido.

No caso de crianças que não sejam capazes de engolir comprimidos, este(s) deve(m) ser dissolvido(s) em uma colher de sopa com água para administração.

Posologia do Farmanguinhos Artesunato + Mefloquina

Dose recomendada

A dose de Farmanguinhos artesunato + mefloquina se baseia em quatro categorias de pesoidade (Tabela 1). Para uma determinada categoria de dose, a dose efetiva mg/kg dada, será a melhor aproximação da dose-alvo de cada medicamento (4 mg/kg para artesunato e 8 mg/kg para mefloquina, correspondendo à dose total de 12 mg/kg e 24 mg/kg, respectivamente).

Tabela 1. Dose recomendada de artesunato e mefloquina para um tratamento de 3 dias, de acordo com quatro categorias de peso e idade

No caso de haver possibilidade de pesar o paciente (adulto ou criança), a dose calculada por peso deve ser utilizada.

Farmanguinhos artesunato + mefloquina (25+50 mg) não é recomendado para tratamento em crianças com menos de 6 meses de idade e/ou pesando menos que 5kg. Em pacientes nos extremos de peso para suas faixas etárias (em caso de desnutrição ou obesidade), a dose deve ser ajustada com base no peso do paciente.

Em pacientes adultos pesando mais de 70 kg, deve ser prescrita a dose de três comprimidos de maior potência (100 mg + 200 mg) diariamente por três dias e aconselhar ao paciente a retornar se não houver melhora clínica dentro das primeiras 48 a 72 horas.

No curso de um tratamento completo, se não houver melhora dentro de 48 –72 horas o paciente deve ser reavaliado.

Se ocorrer vômito dentro de 30 minutos da administração do medicamento, uma dose completa de Farmanguinhos artesunato + mefloquina deve ser administrada. Em caso de vômito ocorrido entre 30 min e 1 hora da dosagem, meia dose de Farmanguinhos artesunato + mefloquina deve ser administrada.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

O uso inadequado do medicamento pode mascarar ou agravar sintomas.

Consulte um clínico regularmente. Ele avaliará corretamente a evolução do tratamento. Siga corretamente suas orientações.

Se você esquecer de tomar o medicamento, tome-o assim que puder. Se estiver quase na hora da dose seguinte, espere até este horário para usar o medicamento e pule a antiga dose.

Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Indivíduos que utilizem Farmanguinhos artesunato + mefloquina para o tratamento de malária devem receber o tratamento completo, assegurando-se a repetição de doses em caso de vômito.

O tratamento e profilaxia com mefloquina foram associados, em raras instâncias, a distúrbios de condução cardíaca clinicamente significativos. Deve haver cautela ao usar Farmanguinhos artesunato + mefloquina em pacientes com alteração de condução cardíaca subjacente e distúrbios arrítmicos (irregularidade e desigualdade das contrações cardíacas) conhecidos.

Gravidez e lactação

Mulheres grávidas com malária sintomática aguda é um grupo de alto risco e devem receber medicamentos antimaláricos eficazes. A malária na gravidez está associada com baixo peso ao nascimento, anemia aumentada e, em áreas de baixa transmissão, a um maior risco de malária grave com consequente aumento da mortalidade materna e fetal.

Os derivados da artemisinina podem ser usados no segundo e terceiro trimestres de gravidez, mas não devem ser usados no primeiro trimestre até que mais informações se tornem disponíveis. É importante ressaltar, no entanto, que o tratamento efetivo antimalárico não deve ser adiado em mulheres grávidas.

Uso durante a lactação

Como a mefloquina está presente no leite materno, Farmanguinhos artesunato + mefloquina não deve ser administrado a mães em aleitamento ou então a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.

Uso durante a gravidez (Categoria de risco D)

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeito na capacidade de dirigir e operação de máquinas

Pelo fato da mefloquina ter causado tonteira e grave vertigem, pacientes que apresentem estes eventos adversos durante o tratamento ou em que tais eventos persistam após o tratamento com Farmanguinhos artesunato + mefloquina não devem dirigir, operar máquinas ou realizar tarefas que exijam um alto grau de destreza psicomotora e/ou manual.

Advertência do Farmanguinhos Artesunato + Mefloquina

Em caso de risco de morte do paciente, se existirem alternativas limitadas de medicamentos eficazes contra a malária, Farmanguinhos artesunato + mefloquina deve ser considerado como opção terapêutica mesmo na presença de contraindicações.

Os eventos adversos mais frequentemente relatados ocorreram geralmente dentro dos primeiros 28 dias após início do tratamento.

Os eventos adversos mais comumente relatados são:

• Tonteira, distúrbio do sono e vômitos. Geralmente eles são leves e descritos como sendo relativamente breves em duração.

Os seguintes eventos adversos foram relatados durante estudos clínicos em pacientes com malária aguda e não complicada por P. falciparum, e foram considerados pelo menos possivelmente relacionados com o tratamento com a co-formulação artesunato-mefloquina. As frequências de eventos adversos relacionados ao tratamento foram classificadas como muito frequente (>10% dos pacientes), frequente (entre 1 e 10% dos pacientes), infrequente (entre 0,1% e 1% dos pacientes), raro (entre 0,01% e 0,1% dos pacientes) e muito raro (menos que 0.01% dos pacientes), incluindo relatos isolados.

Tabela 2 - Eventos adversos em estudos clínicos

Na literatura médica, outros eventos adversos relatados com artesunato em combinações com mefloquina, incluem fraqueza, urticária/erupção cutânea, calafrios, tremor, confusão e dormência. Graves eventos adversos neuropsiquiátricos (surtos, síndrome depressiva, psicose aguda) e hemoglobinúria (presença de hemoglobina livre na urina) foram relatados raramente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC) pelo telefone 0800 024 1692.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, informe seu médico.

Comprimidos revestidos de artesunato + mefloquina (25 + 50) mg ou (100 + 200) mg em cartelas contendo 3 ou 6 comprimidos revestidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 meses.

Cada comprimido revestido de 25 mg + 50 mg contém:

*Correspondente a 50 mg de mefloquina base.
**Celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, opadry (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80), corante azul laca FDC 2 e álcool etílico 96 GL.

Cada comprimido revestido de 100 mg + 200 mg contém:

*Correspondente a 200 mg de mefloquina base.
**Celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, opadry white (hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e polissorbato 80), corante azul laca FDC 2 e álcool etílico 96 GL.

Em caso de superdose, os eventos adversos mais frequentes descritos anteriormente podem ser mais pronunciados; sintomas cardíacos, hepáticos e neurológicos foram relatados em tais casos. Pacientes devem ser monitorados cuidadosamente por ao menos 24 horas, portanto, procure seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alimentos

Não há dados clínicos em pacientes sobre o efeito de alimentos na ação da mefloquina quando administrada em combinação com o artesunato.

Medicamentos Antimaláricos

Farmanguinhos artesunato + mefloquina não deve ser administrado juntamente com halofantrina. Deve ser administrado três semanas após a halofantrina, para permitir tempo suficiente para eliminação da halofantrina. Se a halofantrina for prescrita para pacientes que tenham recentemente tomado Farmanguinhos artesunato + mefloquina, é sugerido um intervalo de três meses.

Uso concomitante da mefloquina com cloroquina ou quinino pode aumentar o risco de convulsões, existindo a possibilidade deste risco aumentado também se aplicar aos comprimidos de Farmanguinhos artesunato + mefloquina.

O tratamento antimalárico com vários tipos de medicamentos, entre os quais Farmanguinhos artesunato + mefloquina, resulta em uma lentificação da frequência cardíaca relacionada à resolução do processo febril. Pacientes que estejam tomando drogas que reduzem a frequência cardíaca, por exemplo, digoxina, β-bloqueadores, verapamil, diltiazem, ivabradina podem ter uma resposta cardiovascular enfraquecida e um pulso basal mais lento comparado a indivíduos normais após a cura da malária.

Agentes antimicrobianos (exceto os antimaláricos)

Concentrações de mefloquina são aumentadas com a coadministração de ampicilina e tetraciclina. As concentrações de mefloquina são reduzidas com o uso concomitante com rifampicina.

Há um relato isolado de risco aumentado de arritmia ventricular com o uso concomitante de mefloquina e uma nova quinolona, moxifloxacina.

Anticonvulsivantes

Farmanguinhos artesunato + mefloquina não deve ser administrado a pacientes epiléticos. No entanto, se não houver outra escolha, profissionais de saúde devem estar cientes de que a mefloquina reduz os níveis plasmáticos de anticonvulsivantes (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico). Ajuste de dose do tratamento anticonvulsivo pode ser necessário com a administração de comprimidos de Farmanguinhos artesunato + mefloquina.

Vacinas

A mefloquina pode causar atenuação da vacina oral de febre tifóide (Ty21). Especialistas recomendam a conclusão do curso de vacinação para febre tifóide antes de iniciar a profilaxia com a mefloquina, com intervalos de tempo variando em um máximo de uma semana.

O início de tratamento por malária falciparum com Farmanguinhos artesunato + mefloquina não deve ser atrasado, mesmo se o curso da vacina oral de febre tifóide não tenha sido terminado.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Não há dados clínicos em pacientes sobre o efeito de alimentos na ação da Mefloquina quando administrada em combinação com o Artesunato. Embora haja um aumento significativo na ASC de Mefloquina com alimentos em voluntários saudáveis, esse efeito é menos evidente em pacientes.

Resultados de Eficácia

A combinação de Artesunato + Mefloquina é o regime de escolha atual em vários países do mundo. Há um crescente volume de informações sobre esta combinação em estudos na América Latina. Estudos realizados no Peru em 2000 apresentaram excelentes resultados de eficácia e boa tolerabilidade; um estudo repetido na mesma área demonstrou resultados consistentes após anos de implantação deste regime de tratamento. Um programa de farmacovigilância em andamento no Peru desde novembro de 2003 confirmou um bom perfil de tolerabilidade da combinação. Estudos clínicos em diferentes áreas de vigilância epidemiológica na Venezuela apresentaram índices de cura de 100%.

Como parte do desenvolvimento clínico dos comprimidos de Artesunato + Mefloquina, foi realizado um estudo aberto, randomizado, comparando a co-formulação com o esquema de referência de Artesunato + Mefloquina (em comprimidos separados) para o tratamento de malária não complicada por P. falciparum em uma área de resistência a multi-medicamentos, na fronteira da Tailândia e Mianmar. Um total de 500 pacientes foi randomizado. Não houve diferenças significativas entre os regimes de tratamento nos índices de cura ajustados por PCR no Dia 63 (comprimidos de Artesunato + Mefloquina: 88.7%; combinação de Artesunato + Mefloquina em separado: 88.8%; p = 0.9697). A probabilidade de parasitas livres remanescentes no Dia 63 foi também analisada pelo método de KaplanMeier; não foram observadas diferenças significativas entre os regimes de tratamento (p= 0.6112). A diferença na proporção de pacientes com febre após o início do tratamento foi também comparada; nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre a co-formulação e a combinação de Artesunato + Mefloquina. Em análise dos dados do estudo publicados por Ashley et al. os índices de cura ajustadas por PCR no dia 63 dias foram de 91.9% (95% IC 88.2–95.6) no grupo recebendo o comprimido de Artesunato + Mefloquina e de 89.2% (85.0–93.4) no grupo tratado com combinação de Artesunato + Mefloquina em separado (P = 0.3).

Apesar dos critérios de inclusão deste estudo permitirem o recrutamento de pacientes com mais de 6 meses de idade, poucos pacientes com menos de 1 ano de idade foram incluídos (2 pacientes tratados com a co-formulação e 1 paciente com a combinação livre). Um total de 45 pacientes na faixa etária de 1.1 a 6 anos de idade foi incluído neste estudo (27 pacientes tratados com a co-formulação e 18 pacientes tratados com os medicamentos em separado). Um total de 35 pacientes com peso > 60 kg foi incluído neste ensaio (19 tratados com a co-formulação e 16 pacientes tratados com combinação em separado). Não houve diferença no padrão de resposta parasitológica nas diferentes categorias de idade e peso (embora os números sejam pequenos para tratamento estatístico).

Um estudo adicional, com desenho aberto e randomizado, avaliou a segurança, eficácia e perfil de farmacocinética dos comprimidos Artesunato + Mefloquina e o esquema de referência de Artesunato + Mefloquina administrados como medicamentos em separado no tratamento de malária aguda não complicada por P. falciparum na Tailândia. Um total de 50 pacientes adultos com malária por P. falciparum foram recrutados e randomizados a um dos dois grupos de tratamento (25 pacientes por grupo). Não houve diferença estatística significativa entre os grupos tratados com a co-formulação e medicamentos separados com relação aos índices de cura parasitológica no 28º dia, a proporção de pacientes com parasitemia e febre e proporção de pacientes com gametócitos em cada visita.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Artesunato é um derivado da artemisinina. Os derivados da artemisinina são os medicamentos mais ativos contra a malária atualmente disponíveis. Elas agem rapidamente e obtêm redução de índices de parasitas de 10⁴ -10⁵ por ciclo de vida assexuada.

O Artesunato e seu principal metabólito, a di-hidroartemisinina, são tóxicos aos parasitas de malária em concentrações nanomolares. O medicamento é absorvido prioritariamente por hemácias infectadas por parasitas, o que determina sua ação seletiva contra a malária. Esta absorção por hemácias infectadas é rápida e saturável, e, ao menos em parte, dependente de energia metabólica.

In vitro, o Artesunato demonstrou ampla especificidade, agindo em todos os estágios assexuados do P. falciparum

• Anéis, trofozoítas, esquizontes e formas jovens, mas não em gametócitos maduros.

A atividade das artemisininas é relacionada ao farmacóforo trioxano, no entanto, seu mecanismo de ação preciso em hemácias parasitadas não foi inteiramente elucidado. Experimentos recentes sugerem que a artemisinina é ativada inicialmente por ferro parasitário, resultando em inibição da Ca(2+)-ATPase (SERCA) PfATP6, existente no exterior do retículo sarco-endoplasmático do parasita.

A Mefloquina é um agente antimalárico com atividade esquizonticida altamente ativa, mas não gametocida. É ativa contra P. falciparum resistentes a cloroquina.

O mecanismo de ação exato da Mefloquina não é claro. Esta possui, no entanto, uma alta afinidade por membranas eritrocitárias, com atividade relacionada presumivelmente a sua interferência na polimerização de heme.

Para o tratamento de malária P. falciparum resistente, a Organização Munidal da Saúde recomenda o uso de um medicamento antimalárico convencional, como a Mefloquina, com um derivado da artemisinina, como o Artesunato. Ao combinar os medicamentos com diferentes modos de ação entre os quais um análogo da artemisinina, a eficácia melhora, o número de gametócitos se reduz, favorecendo uma possível redução na transmissão da malária, e o desenvolvimento de resistência ao medicamento pode ser adiado. Entre janeiro de 1992 e junho de 2005, 18 estudos clínicos foram realizados na fronteira TailândiaMianmar avaliando-se a segurança e eficácia das várias dosagens de Mefloquina em combinação com um derivado da artemisinina (Artesunato ou artemether) durante um dia ou mais, frequentemente durante três dias, no tratamento de malária P. falciparum sem complicações. Esta vasta experiência com a combinação de Artesunato + Mefloquina no tratamento da malária P. falciparum multi-resistente nas áreas de baixa transmissão da Tailândia Ocidental demonstrou índices altos de cura (>95%) mantidos durante mais de 10 anos, com redução dos níveis de transmissão e sensibilidade in vitro de Mefloquina aumentada.

Farmacocinética

O Artesunato administrado via oral é rapidamente metabolizado por esterases plasmáticas e intestinais no metabólito ativo, diidroartemisinina (DHA). Artesunato e DHA são absorvidos rapidamente no trato gastrointestinal. Sua biodisponibilidade é alta. A ligação protéica, principalmente à albumina, é relatada como sendo de 43% para DHA e 59% para Artesunato. A DHA é excretada principalmente pela urina, com menos de 1% de Artesunato não-modificado presente na urina e fezes.

A Mefloquina é absorvida no trato gastrointestinal, sendo ampla e rapidamente distribuída através do corpo. Os tempos médios para concentração máxima variam de 6 a 24 horas. Os níveis plasmáticos são mais elevados em pacientes com malária do que em indivíduos sadios. A Mefloquina está em 98% ligada às proteínas plasmáticas e é parcialmente metabolizada no fígado em carboxi-mefloquina e vários outros metabólitos. A Mefloquina tem uma meia-vida longa de 15- 33 dias. A eliminação ocorre principalmente pelas fezes, mas Mefloquina não-modificada (9%) é também encontrada na urina.

Um estudo farmacocinético de desenho cruzado em duas etapas com 24 voluntários normais foi realizado para avaliar a biodisponibilidade da co-formulação e combinação livre de Artesunato + Mefloquina. A tabela abaixo resume os parâmetros farmacocinéticos principais.

Tabela 1 ‐ Parâmetros farmacocinéticos

AS = Artesunato; DHA = Dihidroartemisinina; MQ = Mefloquina.

A biodisponibilidade de AS/DHA foi semelhante em termos de velocidade e extensão da absorção após administração da co-formulação Artesunato + Mefloquina e da combinação de medicamentos em separado. A velocidade de absorção de Mefloquina demonstrou-se mais lenta com a coformulação, no entanto o total de exposição plasmática de Mefloquina foi comparável.

Dados de Segurança Pré-clínica

Abundantes infomações são disponíveis a respeito do uso clínico desta associação e estudos pré-clinicos dos compostos individuais. No curso do desenvolvimento desta co-formulação, no entanto, novos ensaios com 5 dias de administração em doses repetidas em cães e ratos foram realizados.

Nos estudos de dose repetida em ratos, demonstrou-se uma redução da ingesta alimentar, diminuição de peso corporal e diarreia. Em um dos estudos em ratos, foi observada degeneração hepática vacuolar e hemotoxicidade. Mortalidade isolada foi observada nos estudos com doses repetidas em ratos. Causa(s) de morte não foram totalmente explicadas, no entanto nenhum padrão claro de mortalidade foi observado.

Os dados compilados nos estudos toxicológicos em cães não demonstraram nehum achado notável. Apenas, e principalmente, vômitos e diarreia.

Genotoxicidade

Compostos individuais já haviam sido qualificados anteriormente com realização de testes de genotoxicidade. Não obstante, um conjunto completo de estudos foi realizado para Artesunato + Mefloquina administrados isoladamente e em combinação.

Nos testes Ames, na primeira experiência com TA98 com ausência de S9, a combinação de Artesunato + Mefloquina apresentou resultados positivos de mutagenicidade. Em dois experimentos subsequentes, os resultados foram negativos.

Testes de aberrações cromossômicas apresentaram resultados negativos. Um efeito dose-resposta não foi registrado. Nas condições do estudo, a Mefloquina isolada ou em combinação demonstrou aumento de aberrações cromossômicas na dose máxima administrada. Foi estabelecida uma margem de segurança satisfatória.

Avaliação de carcinogenicidade com a administração da Mefloquina durante 2 anos em ratos e camundongos não demonstrou aumento no número de tumores nos animais.

Estudos de Reprodução

Não foram realizados estudos de reprotoxicidade com a associação de Artesunato + Mefloquina. O Artesunato é embriotóxico em ratos, coelhos e macacos, não existindo margem de segurança estabelecida para absorção fetal.

Este medicamento deve ser conservado em sua embalagem original em temperatura ambiente (15 a 30 °C), protegido da luz e umidade.

Armazenado nestas condições o medicamento se manterá próprio para o consumo, respeitando o prazo de validade.

Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto Físico

Os comprimidos revestidos de Farmanguinhos artesunato + mefloquina são circulares, azuis, biconvexos e lisos de 6 mm (25 mg + 50 mg) e 10 mm (100 mg + 200 mg) de diâmetro.

Características Organolépticas

Os comprimidos não possuem sabor ou odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.1063.0124

Responsável Técnico:
Rodrigo Fonseca da Silva Ramos
CRF-RJ 10015

Registrado por:
Fundação Oswaldo Cruz
Av. Brasil, 4365 - Manguinhos
Rio de Janeiro - RJ
CNPJ:33.781.055/0001-35

Fabricado por:
Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos
Av. Comandante Guaranys, 447 - Jacarepaguá
Rio de Janeiro - RJ
Indústria Brasileira.

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.