Bula do Factive

Factive é destinado ao tratamento de infecções respiratórias causadas por bactérias, como pneumonias, sinusites e complicações infecciosas de pacientes que sofrem de bronquite crônica.

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Como Factive funciona?

Factive é um antibiótico, cujo ingrediente ativo é o mesilato de gemifloxacino. É utilizado no tratamento de adultos maiores de 18 anos com bronquite infecciosa, sinusite aguda bacteriana, ou pneumonias causadas por determinados tipos de bactérias (micróbios) sensíveis ao mesilato de gemifloxacino.

Como a maioria dos antibióticos, ele interfere com as reações químicas das bactérias, fazendo com que elas morram. O início de ação de Factive ocorre em aproximadamente 30 minutos após a sua administração.

Não tome esse medicamento se você for alérgico a qualquer ingrediente do Factive ou a qualquer antibiótico chamado de quinolona.

Se, ao tomar essa medicação, você apresentar falta de ar, tosse, chiados ou qualquer sintoma que possa sugerir uma reação alérgica grave, procure atendimento de emergência imediatamente.

Se você apresentar vermelhidão na pele pare de tomar a medicação e comunique seu médico.

Factive não será adequado se você estiver grávida ou planejando engravidar, ou amamentando, já que os efeitos do Factive em fetos e bebês ainda não são totalmente conhecidos.

Este medicamento é contraindicado para pacientes renais graves.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Tome 1 comprimido ao dia, por 5 ou 7 dias ou a critério médico, exatamente como prescrito. Tome sempre no mesmo horário.

Factive deve ser tomado em jejum ou nos intervalos das refeições. Este medicamento não deve ser tomado com leite. Engula o comprimido preferencialmente inteiro, não o mastigue.

Se você perdeu o horário da medicação, tome assim que possível, mas não tome duas doses no mesmo dia. Mesmo que você se sinta bem antes do final do tratamento, tome o que foi prescrito pelo médico, para garantir que todas as bactérias foram eliminadas.

As doses recomendadas e o tempo de uso do Factive não devem ser aumentados.

Pacientes com redução da função renal

Seguir a orientação do seu médico.

Pacientes com doenças hepáticas

Não serão necessários ajustes de doses para pacientes hepatopatas leves (Child-Pugh A), moderados (Child-Pugh B) ou graves (Child-Pugh C).

Pacientes idosos

Seguir a orientação do seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.​

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O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Factive?

Se você perdeu o horário da medicação, tome assim que possível, mas não tome duas doses no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Factive não será adequado:

• Se algum membro de sua família tiver o diagnóstico de uma doença rara chamada “prolongamento congênito do intervalo QT”;
• Se você tiver dosagens baixas de potássio ou de magnésio no sangue ou sofrer de batimentos cardíacos mais lentos, condição conhecida como bradicardia ou tiver sofrido recentemente um ataque cardíaco (infarto);
• Por segurança, o paciente deve evitar exposição solar excessiva ou bronzeamento artificial. Caso ocorra uma reação simulando uma queimadura solar, o médico deve ser contatado;
• Se você tiver história de convulsões (ataques epiléticos) ou se tiver problemas renais;
• Durante o tratamento com Factive, uma hidratação adequada deve ser mantida, para evitar a formação de urina muito concentrada;
• Factive pode causar vertigens, caso isto ocorra durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.​

Factive é, geralmente, bem tolerado.

Os efeitos colaterais mais comuns são:

• Diarreia;
• Vermelhidão na pele;
• Enjôos;
• Vômitos;
• Dor de estômago;
• Dor de cabeça;
• Tonturas;
• Alterações de paladar (mudanças de gosto de alguns alimentos).

Factive, assim como todos os antibióticos conhecidos como quinolonas, podem causar alguns efeitos colaterais graves, como:

Um raro problema de coração chamado prolongamento do intervalo QT, levando a alterações de condução do estímulo elétrico no coração e consequente arritmia cardíaca, que pode levar a morte súbita. Comunique imediatamente um profissional de saúde se você sentir palpitações, usando a medicação.

Problemas no sistema nervoso central como tremores, sensação de agitação, visão de luzes, confusão e alucinações (ver ou ouvir coisas que não estão acontecendo).

Existe risco do desenvolvimento de tendinite ou ainda ruptura de tendões, com risco aumentado principalmente em indivíduos com idade maior de 60 anos, ou ainda aquele grupo de pacientes que fazem uso de corticosteroides ou pacientes que se submeteram a transplante renal, de coração ou de pulmões. Se você sentir dores, inchaço localizado em membros ou em locais próximos às articulações, pare de tomar a medicação e comunique seu médico.

Pode facilitar as alterações de pele causadas pelo sol (fototoxicidade), aumentando o risco de queimaduras. Também não se deve fazer bronzeamento artificial em uso do Factive. Use filtros solares e proteja-se com roupas adequadas quando estiver exposto ao sol (o ideal é ficar fora da exposição ao sol).

Factive pode provocar reações de pele (vermelhidão) em pessoas alérgicas a quinolonas ou não alérgicas. Comunique seu médico se surgirem alterações de pele durante o tratamento com Factive.

Foram realizados estudos clínicos com pacientes que receberam doses diárias de gemifloxacino e ainda estudos em voluntários saudáveis e em pacientes com perda de função hepática ou renal que receberam doses únicas ou repetidas de gemifloxacino.

A maioria das reações adversas experimentadas pelos pacientes foi considerada de intensidade leve ou moderada, porém, o gemifloxacino foi descontinuado devido a reações adversas em 2,2% dos pacientes, primariamente devido ao “rash” cutâneo (0,9%), náusea (0,3%), diarreia (0,3%), urticária (0,3%) e vômitos (0,2%).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia 3,6%;
• “Rash” cutâneo 2,8%;
• Náusea 2,7%;
• Cefaleia 1,2%.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor abdominal;
• Anorexia;
• Artralgias;
• Obstipação intestinal;
• Dermatites;
• Tonturas;
• Boca seca;
• Dispepsia;
• Fadiga;
• Flatulência;
• Infecção fúngica;
• Gastrite;
• Monilíase vaginal;
• Hipeglicemia;
• Insônia;
• Leucopenia;
• Prurido;
• Sonolência;
• Alteração de paladar;
• Trombocitopenia;
• Urticária;
• Vaginite;
• Vômitos.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Fotossensibilização (0,039%);
• Alterações na urina;
• Anemia;
• Astenia;
• Dor lombar;
• Hiperbilirrubinemia;
• Dispneia;
• Eczema;
• Eosinofilia;
• Gastrenterite;
• Calores;
• Granulocitopenia;
• Aumento de Gama GT;
• Cãibras;
• Mialgias;
• Nervosismo;
• Desordens digestivas inespecíficas;
• Dor;
• Faringite;
• Pneumonia;
• Trombocitopenia;
• Tremores;
• Vertigens;
• Alterações de visão.

O risco de desenvolvimento de tendinite e ruptura de tendão associada ao uso de fluoroquinolonas encontra-se aumentado em pacientes com idade superior a 60 anos, pacientes que fazem uso de drogas corticosteroides, pacientes com insuficiência renal e/ou cardíaca ou pacientes que foram submetidos a transplante de pulmões.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Cada comprimido revestido de Factive contém:

Mesilato de gemifloxacino (equivalente a 320mg de gemifloxacino): 426,39mg.

Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e povidona.

Os principais sintomas de intoxicação incluem alterações do movimento, lentidão geral de movimentos e comportamento, tremores e convulsões (ataques epiléticos).

No caso de ingestão de grande quantidade de comprimidos de uma só vez, deve-se procurar atendimento médico para que o estômago possa ser esvaziado.

Pode-se tentar provocar vômitos, desde que com a devida segurança, com o paciente acordado e consciente. Não há antídoto específico, mas os serviços de emergência têm condições de remover uma parte da droga do sangue por diálise.

Antiácidos

A biodisponibilidade do gemifloxacino é significativamente reduzida quando um antiácido contendo alumínio ou magnésio é consumido concomitantemente. A administração de um antiácido contendo alumínio ou magnésio deve ser feita 3 horas antes ou duas horas após a administração de Mesilato de Gemifloxacino, para não alterar sua biodisponibilidade.

Sulfato ferroso

A administração de sulfato ferroso deve ser feita 3 horas antes ou duas horas após a administração de Mesilato de Gemifloxacino, para não alterar sua biodisponibilidade.

Carbonato de cálcio

A administração simultânea de carbonato de cálcio com gemifloxacino resultou numa pequena redução da exposição associada a leves reduções na concentração máxima do Mesilato de Gemifloxacino. Este tipo de medicamento deve ser feito tanto duas horas antes, quanto duas horas depois do gemifloxacino.

Sucralfato

Quando ministrado (2g) três horas antes do gemifloxacino, provocou redução significativa de sua biodisponibilidade. Quando ministrado duas horas após o gemifloxacino, o sucralfato não reduziu significativamente sua biodisponibilidade. Dessa forma, Mesilato de Gemifloxacino deve ser ingerido pelo menos duas horas antes do sucralfato.

Cimetidina

A administração concomitante de uma dose de Mesilato de Gemifloxacino com cimetidina 400mg quatro vezes ao dia por 7 dias resultou em pequenos aumentos médios da biodisponibilidade do gemifloxacino, estes aumentos não foram significativamente consideráveis.

Omeprazol

Administração concomitante Mesilato de Gemifloxacino com 20mg de omeprazol ao dia durante 4 dias resultou em pequenos aumentos na biodisponibilidade do gemifloxacino, não significativamente consideráveis.

Probenecida

Administração de dose única de Mesilato de Gemifloxacino a indivíduos saudáveis que receberam doses repetidas de probenecida exibiram redução média do da excreção renal do gemifloxacino pela metade, resultando num aumento médio da aumentando a biodisponibilidade do gemifloxacino.

Se você estiver tomando algum medicamento dos listados abaixo, eles devem ser tomados pelo menos 2 (duas) horas antes ou 3 (três) horas depois de Mesilato de Gemifloxacino, pois pode haver interferência na sua absorção:

• Ferro (na forma de sulfato ferroso);
• Vitaminas que contenham zinco;
• Outros metais;
• Didanosina.

Informe seu médico caso esteja utilizando medicamentos antiarrítmicos, eritromicina, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, corticóides, diuréticos (furosemida e hidroclorotiazida).

Nenhuma interação clínica significante foi observada quando administrado concomitante Mesilato de Gemifloxacino com omeprazol, teofilina, digoxina, varfarina ou contraceptivos orais.

Interação medicamento-substância química

Embora não existam dados sobre a influência da administração concomitante com álcool na sua farmacocinética ou toxicidade, não se recomenda a ingestão de bebidas alcoólicas durante o tratamento com Mesilato de Gemifloxacino.

Interação medicamento-exame laboratorial

A porcentagem de pacientes que receberam múltiplas doses de gemifloxacino e tiveram alterações em parâmetros laboratoriais estão listadas a seguir. Não está claro se tais alterações estão diretamente relacionadas à droga ou não.

Bioquímicos

Aumentos de ALT (1,5%), aumentos de AST (1,1%), aumentos de creatina-fosfoquinase (0,6%), aumento de potássio (0,5%), redução de sódio (0,3%), aumento de gamaglutamil transferase (0,5%), aumento de fosfatase alcalina (0,3%), aumento de bilirrubina total (0,3%), aumento de uréia (0,3%), redução de cálcio (0,2%), redução de albumina (0,3%), aumento de creatinina (0,2%), redução de proteínas totais (0,1%) e aumento de cálcio (< 0,1%).

Em estudos clínicos, aproximadamente 7% dos pacientes tratados com gemifloxacino possuíam valores elevados de ALT, imediatamente antes de entrar no estudo. Desses pacientes, aproximadamente 10% mostraram posterior elevação da ALT na visita de tratamento e 5% exibiram nova elevação ao final do tratamento. Nenhum dos pacientes apresentou icterícia hepatocelular.

Hematologia

Aumentos de plaquetas (0,9%), redução de neutrófilos (0,5%), aumento de neutrófilos (0,5%), redução de hematócrito (0,3%), redução de hemoglobina (0,2%), redução de plaquetas (0,2%), redução de hemácias (0,1%), aumentos de hematócrito (0,1%), aumentos de hemoglobina (0,1%) e aumento de hemácias (0,1%).

Não há qualquer influência da presença de alimentos em conjunto com Mesilato de Gemifloxacino, podendo o mesmo ser ingerido tanto em jejum quanto associado a refeições.

Resultados de Eficácia

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Exacerbação Aguda Bacteriana de Bronquite Crônica (ABECB)

Mesilato de Gemifloxacino (320 mg uma vez ao dia por 5 dias) foi avaliado nessa indicação em três estudos pivotais duplo-cegos, randomizados e controlados com ativos. O parâmetro primário de eficácia nesses estudos foi a resposta clínica durante o acompanhamento (dias 13 a 24). Os resultados de resposta clínica demonstraram que Mesilato de Gemifloxacino foi pelo menos tão bom quanto as drogas de comparação àquelas dadas por 7 dias. Os dados estão expostos na tabela abaixo.

Tabela 1 - Resposta clínica no acompanhamento - Estudos pivotais de ABECB:

Regime de droga	Taxa de sucesso % n/N	Diferença no Tratamento (95%IC)
Mesilato de Gemifloxacino 320 mg por 5 dias	86,0 (239/278)	1,2 (-4,7; 7,0)
Claritromicina 500mg 2x dia por 7 dias	84,8 (240/283)
Mesilato de Gemifloxacino 320 mg por 5 dias	93,6 (247/264)	0,4 (-3,9; 4,6)
Amoxicilina/clavulanato 500mg/125mg 3x dia por 7 dias	93,2 (248/266)
Mesilato de Gemifloxacino 320mg por 5 dias	88,2 (134/152)	3,1 (-4,7; 10,7)
Levofloxacino 500mg ao dia por 7 dias	85,1 (126/148)

Sinusite aguda bacteriana

A eficácia de Mesilato de Gemifloxacino 320 mg oral foi confirmada em quadros de sinusite aguda bacteriana em pelo menos três estudos controlados, todos com observação de end points como critérios de diagnóstico clínicos e radiológicos.

Nestes estudos, os patógenos mais prevalentes foram S. pneumoniae (41-46% dos casos) e H. influenzae (20-22%).

O tratamento com Mesilato de Gemifloxacino por sete dias foi tão eficaz quanto o das drogas comparadas (cefuroxima ou trovafloxacino) empregadas por dez dias, com sucesso clínico e bacteriológico de 90%. A taxa de erradicação de S. pneumoniae foi de 100% e a de H. influenzae de 97% para as culturas realizadas em pacientes que fizeram uso de Mesilato de Gemifloxacino.

O tratamento com 5 dias de Mesilato de Gemifloxacino também demonstrou ser tão eficaz quanto 7 dias, com índices de resposta clínica e erradicação bacteriológica ao redor de 94% com uma elevada taxa de sucesso clínico e erradicação bacteriológica nos casos de S. pneumoniae resistentes à penicilina ou claritromicina.

Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC)

O programa de avaliação de eficácia do gemifloxacino em pneumonias adquiridas na comunidade (PAC) consistiu de três estudos clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados com ativos e um estudo aberto controlado com ativo. Além disso, dois estudos não controlados também foram conduzidos. Três desses estudos, o estudo pivotal e os estudos não controlados, tiveram períodos fixos de tratamento de 7 dias de Mesilato de Gemifloxacino. O estudo pivotal comparou período de tratamento de 7 dias de Mesilato de Gemifloxacino contra 10 dias de amoxicilina/clavulanato (1g/125mg três vezes ao dia), sendo o sucesso clínico similar em ambos os grupos.

Os resultados dos estudos comparativos foram sustentáveis, embora a duração do tratamento com gemifloxacino esteja variando entre 7 e 14 dias. Os resultados de estudos clínicos com 7 dias de gemifloxacino estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 - Resposta clínica no acompanhamento de PAC - Estudos com período de 7 dias

Regime da droga	Taxa de sucesso % (n/N)	Diferenças no tratamento (95%IC*)
Mesilato de Gemifloxacino 320 mg por 7 dias	88,7 (102/115)	1,1 (-7,3; 9,5)
Amoxicilina/clavulanato 1g/125mg 3 x dia por 10 dias	87,6 (99/113)
Mesilato de Gemifloxacino 320 mg por 7 dias	91,7 (154/168)	(86,1; 95,2)
Mesilato de Gemifloxacino 320 mg por 7 dias	89,8 (132/147)	(84,9; 94,7)

* Para estudos não controlados, o intervalo de confiança de 95% da taxa de sucesso é descrito.

As taxas combinadas de erradicação para pacientes tratados com Mesilato de Gemifloxacino em esquemas fixos de 7 dias estão expostos na Tabela 3.

Tabela 3 - Erradicação bacteriana por patógeno em pacientes tratados com Mesilato de Gemifloxacino em esquemas fixos de 7 dias de duração:

Patógeno	n/N	%
S. pneumoniae	68/77	88,3
M. pneumoniae	21/22	95,5
H. influenzae	30/35	85,7
C. pneumoniae	13/14	92,9
K. pneumoniae*	11/13	84,6
M. catarrhalis	10/10	100

*Indivíduos portadores de Klebsiella pneumoniae, incluídos nessa tabela vêm de estudos não comparativos. Dez deles possuíam doença leve, dois deles moderada e uma doença grave. Ambas as falhas terapêuticas ocorreram em indivíduos com doenças leves (um deles com recorrência bacteriológica).

Mesilato de Gemifloxacino também se mostrou eficaz no tratamento de PAC devido a Streptococcus pneumoniae multirresistentes (MDRSP). De 22 pacientes com infecções por MDRSP tratados por sete dias, 19 (86,5%) atingiram sucesso clínico e bacteriológico durante o acompanhamento. Tais dados estão expostos na Tabela 4.

Tabela 4 - Sucesso clínico e bacteriológico em 22 pacientes tratados com Mesilato de Gemifloxacino em estudos de sete dias de duração para MDRSP:

Avaliação de suscetibilidade	Sucesso clínico		Sucesso bacteriológico
---	n/Na	%	n/Nb	%
Penicilino-resistente	11/11	100	11/11	100
Resistente à cefalosporina de 2ª geração	14/14	100	14/14	100
Resistente a macrolídeosc	16/19	84,2	16/19	84,2
Resistente a sulfametoxazol / trimetoprima	16/16	100	16/16	100
Resistente a tetraciclinas	13/16	81,3	13/16	81,3

^a n = número de pacientes tratados com sucesso;
N = número de pacientes com MDRSP (de um total de 22).
^b n = número de isolados bacterianos tratados com sucesso;
N = número de isolados estudados (total de 22).
^c Macrolídeos estudados incluem claritromicina e eritromicina.

Foi realizado também um estudo clínico Fase III com 512 pacientes portadores de PAC leve ou moderada para avaliação da eficácia clínica de 5 dias de gemifloxacino. Dois grupos de pacientes foram testados onde um grupo recebeu 320 mg de gemifloxacino ao dia + 2 dias de placebo por um período de 5 dias, ou 320 mg de gemifloxacino por 7 dias, de forma duplo-cega.

O objetivo primário do estudo foi demonstrar que 5 dias de gemifloxacino era, no mínimo, tão eficaz quanto 7 dias, no tratamento da PAC leve e moderada, comparando também a segurança e a eficácia bacteriológica das duas apresentações.

Em relação às taxas de erradicação bacteriológica, esta foi alta em ambos os grupos (93,5% e 96% para os grupos de 5 dias e 7 dias, respectivamente), sendo que, 16,2% das cepas isoladas de Streptococcus pneumoniae eram multidrogas resistentes.

A resposta clínica do acompanhamento dos grupos encontra-se na tabela 5, onde se verifica que 5 dias de gemifloxacino é tão eficaz e seguro quanto 7 dias, no tratamento dos quadros leves e moderados de pneumonias adquiridas na comunidade (PAC).

Tabela 5: Resultados relacionados à eficácia clínica (em número e porcentagem) do estudo realizado em pacientes portadores de PAC tratados com 5 e 7 dias de gemifloxacino:

-	População do estudo clinicamente tratada *				População do estudo com intenção de tratamento **
Resposta Clínica	Gemifloxacino 5 dias (n=242)		Gemifloxacino 7 dias (n=227)		Gemifloxacino 5 dias (n=256)		Gemifloxacino 7 dias (n=254)
	N	%	N	%	N	%	N	%
Eficácia	230	95,0	209	92,1	237	92,6	221	87,0
Diferença de Tratamento	2,97				5,57
Intervalo de confidência (95%)	- 1,48, 7,42				0,34, 10,81
Falência Terapêutica	12	5,0	18	7,9	19	7,4	33	13,0

* Pacientes que receberam o tratamento completo, conforme o protocolo do estudo.
** Paciente que receberam, no mínimo, uma dose do tratamento preconizado no estudo OP634 – 001.

Referências:

Internal Report - SB-265805/RSD-100WPL/1 SB-265805/068. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter, Parallel Group Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Gemifloxacin 320 mg Once Daily for Five Days Versus Oral Clarithromycin 500 mg Twice Daily for Seven Days for the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis.
Internal Report - SB-265805/RSD-100ZW7/1 SB-265805/070. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter, Parallel Group Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Gemifloxacin 320 mg Once Daily for 5 Days Versus Oral Amoxicillin/Clavulanate 500/125 mg Three Times Daily for Seven Days for the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis.
Internal Report - SB-265805/RSD-101947/1. SB-265805/212. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter, Parallel Group Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Gemifloxacin (Mesilato de Gemifloxacino™) 320 mg Once Daily for 5 Days Versus Oral Levofloxacin 500 mg Once Daily for 7 Days for the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis.
Internal Report - SB-265805/RSD-100ZFX/1 SB-265805/069. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter, Parallel Group Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Gemifloxacin 320 mg Once Daily for Five Days Versus Oral Trovafloxacin 200 mg Once Daily for Five Days for the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis.
Internal Report - SB-265805/RSD-101794/1. SB-265805/207. A Randomized, Open-Label Controlled, Multicenter Study to Compare the Efficacy, Safety and Tolerability of Oral Gemifloxacin versus Parenteral Ceftriaxone Followed by Oral Cefuroxime Axetil in the Treatment of Hospitalised Adult Patients with Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis.
Internal Report - SB-265805/RSD-100ZW1/1 SB-265805/011. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter, Parallel Group Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Gemifloxacin 320 mg Once Daily for Seven Days Versus Oral Amoxicillin/Clavulanate 1 g/125 mg Three Times Daily for 10 Days for the Treatment of Community Acquired Pneumonia of Suspected Pneumococcal Origin.
Internal Report - SB-265805/RSD-100ZW2/1 SB-265805-012. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter, Parallel Group Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Gemifloxacin 320 mg Once Daily Versus Oral Cefuroxime 500 mg Plus Oral Clarithromycin 500 mg Twice Daily for 7 or 14 days in the Treatment of Bacterial Community Acquired Pneumonia (CAP) in Adults.
Internal Report - SB-265805/RSD-101NG8/1 SB-265805/049. A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Multicenter, Parallel Group Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Gemifloxacin 320 mg Once Daily Versus Oral Trovafloxacin 200 mg Once Daily for 7 or 14 Days in the Treatment of Bacterial Community Acquired Pneumonia (CAP) in Adults.
Internal Report - SB-265805/RSD-1017ZT/1. SB-265805/185. A Randomized, Open, Multicenter Study to Compare the Efficacy, Safety and Tolerability of Oral Gemifloxacin Versus Intravenous Ceftriaxone (with or without Macrolide) Followed by Oral Cefuroxime (with or without Macrolide) in the Treatment of Hospitalized Adult Patients with Community Acquired Pneumonia (CAP).
Internal Report - SB-265805/RSD-100ZW4/1 SB-265805/061. An Open, Non-Comparative, Multicenter Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Gemifloxacin 320 mg Once Daily for Seven Days for the Treatment of Lower Respiratory Infections in Adults.
Internal Report - SB-265805/RSD-101N9K/1 SB-265805/287. An Open Label, Non-Comparative Study to Assess the Efficacy and Safety of Oral Gemifloxacin 320 mg, Once Daily for Seven Days, for the Treatment of Community Acquired Pneumonia of Suspected Pneumococcal Origin in Countries with a High Prevalence of Drug- Resistant Respiratory Pathogens.
FERGUSON BJ et al. Efficacy of Once Daily Gemifloxacin for 7 Days Compared with Cefuroxime Twice Daily for 10 Days in the Treatment of Acute Bacterial Sinusitis. Abstr Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother.40:17-20, 475,2000.

Características Farmacológicas

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Mesilato de Gemifloxacino possui como ingrediente ativo o mesilato de gemifloxacino, que é um antibiótico sintético de amplo espectro para administração oral. O gemifloxacino pertence à classe das quinolonas, está disponível em sal mesilato na forma sesquihidratada. Quimicamente, gemifloxacino é descrito como ácido (R-S)-7-[(4Z)-3-(aminometil)-4(metoximino)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4 oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico.

O sal mesilato é um sólido branco a marrom claro, com peso molecular de 485,49. O gemifloxacino é livremente solúvel a um pH neutro (350µg/mL a 37°C, pH 7,0).

Sua fórmula empírica é C₁₈H₂₀FN₅O₄.CH₄O₃S e sua estrutura química é:

O gemifloxacino possui, in vitro, ação contra uma grande variedade de bactérias Gram-positivas e Gram– negativas. Ele é bactericida com mínimas concentrações (MBCs), geralmente dentro de uma diluição das concentrações inibitórias mínimas (MICs). O gemifloxacino age inibindo a síntese de DNA através da inibição da DNA-girase e da topoisomerase IV (TOPO IV), enzimas essenciais para o crescimento bacteriano.

Os Streptococcus pneumoniae que apresentem mutações em ambas as enzimas descritas (duplos mutantes), serão resistentes à maioria das fluoroquinolonas. O gemifloxacino possui a habilidade de inibir ambos os sistemas enzimáticos em nível terapêutico relevante nos S. pneumoniae (direcionamento duplo), e possui valores de MIC que ainda se encontram no intervalo de suscetibilidade de alguns duplos mutantes.

O mecanismo de ação das quinolonas, incluindo o gemifloxacino, é diferente daquele dos macrolídeos, betalactâmicos, aminoglicosídeos ou tetraciclinas. Dessa forma, microrganismos resistentes a essas classes de drogas poderão ser suscetíveis ao gemifloxacino ou outras quinolonas.

Não é conhecida resistência cruzada entre gemifloxacino e as classes de antibióticos acima mencionadas.

O principal mecanismo de resistência a fluoroquinolonas se dá pelas mutações na DNA-girase e/ou TOPO IV. A resistência ao gemifloxacino ocorre de forma lenta, por múltiplas etapas de mutações, de forma similar às demais fluoroquinolonas. A frequência de mutações espontâneas é bastante baixa (10-7 para < 10-10). Embora resistência cruzada tenha sido descrita com outras fluoroquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras fluoroquinolonas podem ser sensíveis ao gemifloxacino.

O gemifloxacino tem se mostrado ativo contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos, tanto in vitro, quanto em infecções clínicas, como descrito na seção de indicações e uso

Microrganismos aeróbios Gram-positivos

Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas multirresistentes – MDRSP).Streptococcus pyogenes; Streptococcus viridans; Streptococcus agalactiae; Streptococcus milleri; Streptococcus anginosius; Streptococcus constellatus; Streptococcus mitis; Streptococcus species. Staphylococcus aureus (apenas os meticilino-sensíveis); Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus saprophyticus; Staphylococcus haemolyticus; Staphylococcus species. Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Enterococcus species.

Microrganismos aeróbios Gram-negativos

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae (algumas cepas são apenas moderadamente suscetíveis), Moraxella catarrhalis, diversos representantes do gênero Enterobacteriaceae, como Escherichia coli e algumas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Acinetobacter lwoffi; Klebsiella oxytoca; Legionella pneumophila; Proteus vulgaris. Haemophilus species. Moraxella species. Klebsiella species. Neisseria gonorrhoeae; Neisseria species. Acinetobacter anitratus; Acinetobacter calcoaceticus; Acinetobacter haemolyticus; Acinetobacterspecies. Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Citrobacter species, Salmonella species. Shigella species.Enterobacter cloacae; Enterobacter aerogenes; Enterobacter species.Serratia marcescens; Serratia species. Proteus mirabilis; Proteus species. Providencia species. Morganella morganii; Morganella species. Yersinia species. Pseudomonas species.Bordetella pertussis; Bordetella species.

Outros microorganismos

Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Coxiella burnetti; Coxiella species. Mycoplasma species. Legionella pneumophila; Legionella species. Chlamydia species. Peptostreptococcus species.Clostridium non-perfringens; Clostridium perfringens; Clostridium species. Fusobacterium species. Porphyromonas species. Prevotella species.

Testes de suscetibilidade

Técnicas de diluição

Métodos quantitativos são empregados para determinar as concentrações inibitórias mínimas (MICs). Tais MICs fornecem estimativas da suscetibilidade de bactérias a determinados compostos. As MICs podem ser estabelecidas, utilizando um procedimento padronizado, baseado num método de diluição (caldo ou agar) ou equivalente, com concentrações de inóculo e de pó de gemifloxacino padronizadas.

As MICs serão interpretadas de acordo com os seguintes critérios:

Para testes de Enterobacteriacea
MIC (μg/mL)	Interpretação
≤ 0,25	Suscetível (S)
0,5	Intermediário (I)
> 1,0	Resistente (R)
Para testes de Haemophilus influenzae e parainfluenzaea
MIC (μg/mL)	Interpretação
≤ 0,12	Suscetível (S)

^a – Este padrão interpretativo é aplicável apenas para teste de suscetibilidade por diluição em caldo com Haemophilus influenzae e parainfluenzae, empregando o Teste Médio de Haemophilus (HTM)¹.

A falta de dados corrente, acerca de cepas resistentes, impede a definição de qualquer resultado diferente de “Suscetível”. Cepas que gerem resultados de MIC sugestivos de uma categoria “não suscetível” devem ser enviadas a laboratórios de referência para novos testes.

Para testes de Streptococcus pneumoniaeb
MIC (μg/mL)	Interpretação
≤ 0,12	Suscetível (S)
0,25	Intermediário (I)
> 0,5	Resistente (R)

^b - Estes padrões interpretativos são aplicáveis apenas para testes de diluição, empregando caldo cátionajustado de Mueller-Hinton com 2,5% de lisado de sangue de cavalo. Um resultado de “suscetível” indica que o patógeno poderá ser inibido caso o antibiótico atinja determinada concentração sanguínea. O resultado “intermediário” indica que o achado poderia ser considerado equivocado, e se o microrganismo não for totalmente suscetível a outras alternativas de tratamento disponíveis, o teste deverá ser repetido.Essa categoria pode representar opção de aplicabilidade em locais do corpo onde ocorra grande concentração da droga, ou situações onde altas doses possam ser empregadas. Essa categoria também representa uma zona neutra, onde pequenos aspectos tecnicamente não controláveis podem causar diferenças nas interpretações. Um resultado “resistente” indica que o patógeno não será inibido pelo composto em questão nas concentrações sanguíneas usualmente atingíveis, devendo ser buscada outra droga.

Testes padronizados de suscetibilidade requerem o emprego de microrganismos próprios, para controle laboratorial, para verificação de aspectos técnicos dos procedimentos realizados.

O pó padronizado de gemifloxacino poderá fornecer os seguintes valores de MIC:

Microrganismo	Variação da MIC (μg/mL)
Enterococcus fecalis ATCC 29212	0,016 - 0,12
Escherichia coli ATCC 25922	0,004 - 0,016
Haemophilus influenzae ATCC 49247c	0,002 - 0,008
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619d	0,008 - 0,03

^c - Essa variação de controle de qualidade é aplicável apenas ao Haemophilus influenzae ATCC 49247, testado por processo de microdiluição em caldo, empregando o Teste Médio de Haemophilus (HTM)¹.
^d - Essa variação de controle de qualidade é aplicável apenas ao Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 quando usados testes de diluição, empregando caldo cátion-ajustado de Mueller-Hinton com 2,5% de lisado de sangue de cavalo.

Técnicas de difusão

Métodos quantitativos que requeiram medições de diâmetros também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de bactérias a um determinado composto. Um determinado procedimento padronizado² requer o emprego de concentrações padronizadas de inóculo. Esse método utiliza discos de papel impregnados com 5μg de gemifloxacino, visando testar a suscetibilidade de certos microrganismos.

Os resultados foram interpretados, segundo os seguintes critérios:

Para testes de Enterobacteriaceae
Diâmetro da zona (mm)	Interpretação
≥ 20	Suscetível (S)
16 - 19	Intermediário (I)
≤ 15	Resistente (R)
Para testes de Haemophilus influenzae e parainfluenzaee
Diâmetro da zona (mm)	Interpretação
≥ 18	Suscetível (S)

^e - Esse padrão de interpretação é aplicável apenas ao Haemophilus influenzae e parainfluenzae, testados por processo de suscetibilidade por difusão em disco, empregando o Teste Médio de Haemophilus (HTM)².

A ausência de dados atuais sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer resultado diferente de “suscetível”. Cepas exibindo diâmetros de zona sugestivos de uma categoria “não suscetível” devem ser enviadas a laboratórios de referência para novos testes.

Para testes de Streptococcus pneumoniaef
Diâmetro da zona (mm)	Interpretação
≥ 23	Suscetível (S)
20 - 22	Intermediário (I)
≤ 19	Resistente (R)

f - Os padrões de diâmetro de zona se aplicam apenas a testes, empregando agar Mueller-Hinton suplementado com 5% de sangue de ovelha desfibrinado e incubado com CO2 a 5%.A interpretação será similar àquela descrita acima para os testes de diluição. Ela envolve correlação do diâmetro, observado no disco teste com a MIC do gemifloxacino.

Assim como para as técnicas padronizadas de diluição, os testes de difusão necessitam de controles com microrganismos de laboratório, a fim de validar os procedimentos.

Para técnicas de difusão, discos com 5μg de gemifloxacino fornecerão os seguintes diâmetros em cepas de controle laboratorial:

Microorganismo	Diâmetro da zona (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	29 - 36
Haemophilus influenzae ATCC 49247g	30 -7
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619h	28 - 34

^g - Essa variação de controle de qualidade é aplicável apenas ao Haemophilus influenzae ATCC 49247, testados por processo de difusão em disco, empregando o Teste Médio de Haemophilus (HTM)².
^h - Essa variação no controle de qualidade é aplicável apenas ao S. pneumoniae ATCC 49619 testado pelo processo de difusão em disco, empregando agar Mueller-Hilton com 5% de sangue de ovelha desfibrinado e incubado com CO₂ a 5%.

Farmacocinética

A farmacocinética do gemifloxacino é aproximadamente linear nas doses entre 40 a 60mg. Ocorre uma mínima acumulação de gemifloxacino após doses orais múltiplas de 640mg ao dia por 7 dias (acumulação média de 20%). Após administração oral repetida de doses de 320mg ao dia de gemifloxacino, o equilíbrio (“steady-state”) é atingido no terceiro dia de uso.

Absorção e biodisponibilidade

Gemifloxacino, administrado na forma de comprimidos orais, é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Picos de concentração plasmática são observados entre 0,5 e 2 horas após a administração oral do comprimido e a biodisponibilidade absoluta do comprimido de 320mg é em média de 71% (95% IC 60%-84%).

Depois de repetidas doses orais de 320mg em indivíduos saudáveis, a concentração plasmática média ± desvio-padrão (Cmax) e a exposição sistêmica da droga (área sob a curva – AUC- 0-24) foram 1,61 ± 0,51µg/mL (0,70-2,62µg/mL) e 9,93 ± 3 ,07µg.h/mL (4,71-20,1µg.h/mL), respectivamente. Em pacientes com infecções respiratórias e urinárias (n=1423), medidas similares de exposição sistêmica à droga foram determinadas, usando uma avaliação farmacocinética da população (média geométrica da AUC 0-24; 836µg.h/mL; variação de 3,2-47,7µg.h/mL).

A farmacocinética do gemifloxacino não é significativamente alterada quando uma dose de 320mg é administrada com uma refeição rica em gorduras. Assim, Mesilato de Gemifloxacino pode ser administrado independentemente das refeições.

Distribuição

A ligação in vitro do Mesilato de Gemifloxacino com proteínas plasmáticas de voluntários saudáveis é de 60 a 70%, sendo independente da concentração. Após doses repetidas, a ligação in vivo com proteínas plasmáticas em idosos e jovens saudáveis, varia de 55% a 73%, não sendo afetada pela idade. Redução na função renal não parece influenciar a ligação protéica do gemifloxacino. A razão de concentração sangueplasma do gemifloxacino foi de 1,2: 1. A média geométrica para Vdss/F é de 4,18 l/kg (1,66 – 12,12 l/kg). Mesilato de Gemifloxacino é difusamente distribuído pelo organismo após administração oral. Concentrações de Mesilato de Gemifloxacino no lavado bronquialveolar excederam àquelas encontradas no plasma.

Mesilato de Gemifloxacino penetra bem no tecido e nos fluidos pulmonares. Após 5 doses diárias de 320mg de Mesilato de Gemifloxacino, as concentrações no plasma, nos macrófagos bronquialveolares, líquido de revestimento epitelial e mucosa brônquica após cerca de 2 horas estão na tabela 6.

Tabela 6: concentrações de gemifloxacino no plasma e tecidos (dose oral de 320mg):

Tecido	Concentração (média ± DP)	Razão com o plasma (média ±DP)
Plasma	1,40 (0,442)μg/mL	---
Macrófagos bronquialveolares	107 (77)μg/g	90,5 (106,3)
Líquido de revestimento epitelial	2,69 (1,96)μg/mL	1,99 (1,32)
Mucosa brônquica	9,52 (5,15)μg/g	7,21 (4,03)

Metabolismo

O gemifloxacino é metabolizado numa quantidade limitada pelo fígado. O composto inalterado é o componente predominante na detecção da droga no plasma (aproximadamente 65%), ao redor de 4 horas após a tomada. Todos os metabólitos formados são menores (<10% da dose oral administrada); sendo os principais o N-acetil gemifloxacino, o isômero E do gemifloxacino e o carbamil glucoronida do gemifloxacino. As enzimas do Citocromo P450 não exercem papel importante em seu metabolismo, sendo as atividades metabólicas dessas enzimas pouco inibidas pelo gemifloxacino.

Excreção

O gemifloxacino e seus metabólitos possuem duas rotas de excreção. Após a administração de gemifloxacino a voluntários saudáveis, uma média (±DP) de 61 ± 9,55 da dose é excretada nas fezes e 36 ± 9,3% na urina como droga inalterada e metabólitos. O “clearance” renal médio (± DP), após doses repetidas de 320mg, foi de aproximadamente 11,6 ± 3,9l/h (4,6 – 17,6 l/h), o que indica que a secreção ativa está envolvida na excreção renal do gemifloxacino. A média (± DP) de meia-vida de eliminação plasmática (em “steady-state”), após dose de 320mg em indivíduos saudáveis, foi aproximadamente de 7 ± 2 horas (4 a 12 horas).

Populações especiais

Criança

A farmacocinética do gemifloxacino em crianças não foi ainda estudada.

Idosos

Em adultos, a farmacocinética do gemifloxacino não sofre influência da idade

Sexo

Não há diferenças significativas de farmacocinética do gemifloxacino entre homens e mulheres, considerando-se as diferenças de peso. Estudos populacionais de farmacocinética após administração de doses de 320mg indicaram que os valores de AUC foram cerca de 10% maiores em mulheres saudáveis do que em homens na mesma condição. Homens e mulheres tiveram valores médios de AUC de 7,98µg.h/mL (3,21 – 42,71µg.h/mL) e 8,80 µg.h/mL (3,33 – 47,73 µg.h/mL), respectivamente. Não são necessárias quaisquer alterações de doses relacionadas ao sexo.

Insuficiência hepática

A farmacocinética após uma única dose de 320mg de gemifloxacino foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child Pugh B). Houve um aumento médio de valores da AUC (0-infinito) de 34% e um aumento na Cmax de 25%, em comparação com indivíduos saudáveis. A farmacocinética de uma única dose de 320mg de gemifloxacino também foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), constatando-se um aumento médio na AUC (0-inf.) de 45% e um aumento médio na Cmax de 41%, em comparação a indivíduos saudáveis.

Esses aumentos médios em valores da farmacocinética em hepatopatas não foram considerados como clinicamente significantes. Não houve aumento significativo na meia-vida de eliminação plasmática na insuficiência hepática leve, moderada ou grave, não sendo necessário qualquer ajuste de doses nesses pacientes.

Insuficiência renal

Resultados de estudos de farmacocinética populacional e de farmacologia clínica com repetidas doses de 320mg indicaram que o clearance de gemifloxacino se encontra reduzido e sua eliminação plasmática prolongada, levando a aumentos médios em valores da AUC em aproximadamente 70% em pacientes com insuficiência renal. Nos estudos de farmacocinética, a Cmax do gemifloxacino não se mostrou alterada em pacientes com insuficiência renal. Ajustes de doses em pacientes com clearance de creatinina ≥ 40mL/min, não serão necessários.

A hemodiálise remove 20 a 30% da dose de gemifloxacino oral do plasma.

Potencial de fotossensibilização

Num estudo de resposta cutânea à radiação ultravioleta e à radiação visível conduzido com 40 voluntários sadios, a mínima dose eritematosa (MED) foi avaliada após a administração de dose única diária de gemifloxacino 160mg, ou gemifloxacino 320mg, ou ciprofloxacino 500mg, duas vezes ao dia, ou placebo por sete dias. Para cinco dos seis comprimentos de onda testados (295 – 430nm), o potencial de fotossensibilidade do gemifloxacino não foi estatisticamente diferente daquele do placebo. No comprimento de onda de 365nm (região do UVA), o gemifloxacino mostrou potencial de fotossensibilidade semelhante ao do ciprofloxacino, ambos maiores do que o do placebo. Reações de fotossensibilização foram relatadas raramente em estudos clínicos com o gemifloxacino (0,039%).

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30^oC). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

Os comprimidos de Factive são de coloração branca a bege, de formato oblongo e biconvexo com vinco em uma das faces e liso em outra face.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Venda sob precrição médica.

Só pode ser vendido com retenção médica.

MS – 1.0573.0363
Farmacêutica Responsável: Gabriela Mallmann - CRF-SP nº 30.138

Sob licença de LG Life Sciences, Ltd. – Seul, Coreia do Sul

Fabricado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Guarulhos - SP

Registrado por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
São Paulo - SP
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