Bula do Evobrig

Evobrig (brigatinibe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático que seja positivo para quinase de linfoma anaplásico (ALK).

Evobrig (brigatinibe) é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático que seja positivo para quinase de linfoma anaplásico (ALK), previamente tratados com crizotinibe.

Evobrig (brigatinibe) é um inibidor da tirosina quinase. Ele atua inibindo o crescimento celular do tumor que apresente alterações no receptor de tirosina quinase ALK. Depois da ingestão do comprimido de Evobrig a medicação é absorvida e atinge a quantidade máxima no sangue entre 1 a 4 horas. Os dados clínicos atualmente disponíveis não são conclusivos para informar sobre quais mutações secundárias específicas são susceptíveis ou conferem resistência ao brigatinibe.

Evobrig é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao brigatinibe ou a qualquer outro componente da fórmula.

Utilize Evobrig exatamente como seu médico orientou. Não mude a dosagem ou pare de utilizar o medicamento, a não ser que orientado por seu médico.

Dosagem recomendada

Seu médico irá iniciar com uma dosagem baixa de Evobrig (90 mg) nos primeiros 7 dias de tratamento. Se você tolerar bem essa dosagem seu médico poderá aumentá-la após 7 dias de tratamento.

Utilize o Evobrig uma vez ao dia.

Você pode tomar Evobrig com ou sem alimento.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Não quebre ou mastigue os comprimidos.

Modificação da dose

A interrupção e/ou redução da dose pode ser requerida com base na segurança e tolerabilidade individuais. Seu médico poderá mudar sua dosagem ou parar temporariamente/permanentemente o tratamento com Evobrig caso você tenha efeitos colaterais.

Populações Especiais

Pacientes Idosos

Não é necessário ajuste de dose de Evobrig para pacientes idosos. Os pacientes idosos devem ser cuidadosamente monitorados durante o tratamento com brigatinibe. Os dados sobre pacientes com mais de 85 anos de idade são limitados.

Pacientes Pediátricos

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Evobrig em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Função Renal Comprometida

Não é necessário ajuste de dose de Evobrig para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado. Pacientes com comprometimento renal grave devem ser cuidadosamente monitorados.

Recomenda-se para pacientes com comprometimento renal grave uma redução da dose em aproximadamente 50%, ou seja, de 180 mg a 90mg ou de 90 mg a 60 mg.

Função Hepática Comprometida

Não é necessário ajuste dose de Evobrig para pacientes com comprometimento hepático leve ou moderado. Recomenda-se para pacientes com comprometimento hepático grave uma redução da dose em aproximadamente 40%, ou seja, de 180 mg a 120mg, de 120 mg a 90 mg, ou de 90 mg a 60 mg.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você se esquecer de tomar uma dose de Evobrig, não tome a dose perdida. Tome a próxima dose na hora programada.

Se você vomitar após tomar a dose de Evobrig, não tome outra dose. Tome a próxima dose na hora programada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar seu tratamento, avise seu médico sobre todas as suas condições médicas, incluindo se você:

• Tem problemas pulmonares ou de respiração;
• Tem pressão sanguínea elevada (hipertensão);
• Tem batimentos cardíacos diminuídos (bradicardia);
• Tem problemas de visão;
• Tem ou teve pancreatite (inflamação no pâncreas);
• Tem ou teve problemas no fígado;
• Tem diabetes mellitus ou intolerância a glicose;
• Está grávida ou planeja ficar grávida.

Problemas Pulmonares

Evobrig pode causar inchaço (inflamação) grave ou de risco a vida nos pulmões a qualquer momento durante o tratamento, que pode levar até mesmo a morte. Esses problemas pulmonares ocorreram especialmente na primeira semana de tratamento com Evobrig. Os sintomas podem ser parecidos aos sintomas de câncer de pulmão.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de um sintoma, incluindo:

• Dificuldade em respirar ou falta de ar; 
• Dor no peito;
• Tosse com ou sem muco;
• Febre.

Aumento da pressão sanguínea (hipertensão)

Evobrig pode causar aumento na pressão sanguínea. Seu médico irá checar sua pressão sanguínea antes e durante o tratamento com Evobrig.

Avise seu médico imediatamente caso sinta dores de cabeça, tontura, visão turva, dor no peito ou falta de ar.

Diminuição nos batimentos cardíacos (bradicardia)

Evobrig pode causar diminuição nos batimentos cardíacos, que pode ser grave. Seu médico irá checar seus batimentos cardíacos durante todo o tratamento com Evobrig.

Avise seu médico imediatamente caso sinta tontura, vertigem ou desmaie durante o tratamento com Evobrig. Avise seu médico caso inicie medicamentos para pressão sanguínea ou para o coração, ou tenha qualquer alteração no uso desses medicamentos.

Problemas Visuais

Evobrig pode causar problemas visuais. Seu médico pode descontinuar Evobrig e encaminhá-lo a um oftalmologista (especialista em doença dos olhos) caso você desenvolva problemas sérios de visão durante o tratamento.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer perda ou mudança na visão, incluindo:

• Visão dupla;
• Visão de “flashes” de luz;
• Visão embaçada;
• Sensibilidade à luz nos olhos;
• Enxergue pontos escurecidos flutuando e se movendo diante dos olhos (moscas volantes) ou tenha aumento dos mesmos.

Dor, sensibilidade e fraqueza muscular (mialgia)

Evobrig pode aumentar uma enzima no sangue chamada creatinofosfoquinase (CPK), o que pode ser um sinal de dano muscular. Seu médico fará exames de sangue a fim de verificar os níveis de CPK durante o tratamento com Evobrig.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de um sintoma, incluindo, dor muscular inexplicada, ou dor muscular que não melhore, ou sensibilidade e fraqueza muscular.

Inflamação no pâncreas (pancreatite)

Evobrig pode aumentar algumas enzimas em seu sangue chamadas de amilase e lipase, o que pode ser um sinal de pancreatite. Seu médico fará exames de sangue a fim de verificar os níveis sanguíneos dessas enzimas durante o tratamento com Evobrig.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de um sintoma de pancreatite, incluindo perda de peso, náusea ou dor abdominal superior que pode se espalhar para as costas e piorar com a alimentação.

Problemas no fígado (hepatotoxicidade)

Evobrig pode aumentar os níveis das enzimas do fígado em seu sangue (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e bilirrubina). Seu médico fará exames de sangue a fim de verificar os níveis das enzimas do seu fígado antes e durante o tratamento com Evobrig. Seu médico pode iniciar ou alterar seu medicamento para controlar os níveis das enzimas do fígado no sangue.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de sintomas de problemas no fígado, incluindo:

• Dor no lado direto da área do seu estômago;
• Amarelamento da sua pele ou do branco dos seus olhos;
• Urina escura.

Aumento da glicose no sangue (hiperglicemia)

Evobrig pode aumentar os níveis de glicose em seu sangue. Seu médico fará exames de sangue a fim de verificar seus níveis sanguíneos de glicose antes e durante o tratamento com Evobrig. Seu médico pode iniciar ou alterar seu medicamento para controlar os seus níveis de glicose no sangue.

Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de sintomas de hiperglicemia, incluindo:

• Sensação de muita sede;
• Necessidade de urinar maior que usual;
• Sensação de muita fome;
• Sensação de enjoo no estomago;
• Sensação de fraqueza ou cansaço; 
• Sensação de confusão.

Sensibilidade à luz (fotossensibilidade)

Evobrig pode tornar sua pele muito sensível à luz solar. Você deve evitar a exposição prolongada ao sol durante o tratamento com Evobrig e por pelo menos 5 dias após a interrupção do tratamento. Quando estiver ao ar livre, use chapéu, roupas de proteção, protetor solar e protetor labial UVA/UVB de amplo espectro (de FPS ≥ 30, pelo menos), para ajudar na proteção contra possíveis queimaduras solares. Seu médico poderá interromper ou alterar seu medicamento para controlar a sensibilidade à luz. Avise seu médico imediatamente caso tenha qualquer sintoma novo, ou piora de sintomas de fotossensibilidade.

Gravidez

Evobrig pode causar danos ao feto. Avise seu médico imediatamente caso você fique, ou ache que está grávida durante o tratamento com Evobrig.

Mulheres que podem engravidar devem utilizar métodos anticoncepcionais não hormonais efetivos durante o tratamento com Evobrig e por até 4 meses após sua dose final. Pílulas contraceptivas (anticoncepcionais orais) e outras formas hormonais de contracepção podem não ser efetivas se utilizadas durante o tratamento com Evobrig. Converse com seu médico sobre as escolhas contraceptivas adequadas para vocês durante o tratamento com Evobrig.

Homens que tem parceiras que podem engravidar devem utilizar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com Evobrig e por até 3 meses após a dose final.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre o efeito de brigatinibe na fertilidade de humanos. Com base nos estudos de reprodução em animais machos, o brigatinibe pode reduzir a fertilidade masculina. A relevância clínica desses achados na fertilidade em humanos é desconhecida.

Lactação

Avise seu médico se estiver amamentando ou planeja amamentar: Não se sabe se Evobrig passa para o leite materno. Não amamente durante o tratamento com Evobrig e por até uma semana após a última dose.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Embora não haja dados sobre o efeito de Evobrig na capacidade de dirigir e operar máquinas, caso você apresente distúrbio visual, tontura e fadiga, observados em estudos clínicos, não é aconselhável dirigir ou operar máquinas.

Avise seu médico sobre todos os medicamentos que você utiliza, sejam medicamentos prescritos ou isentos de prescrição, vitaminas ou suplementos.

Lactose

Os comprimidos de Evobrig contém lactose monoidratada na sua composição. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem utilizar este medicamento.

Como todos os medicamentos, Evobrig pode causar efeitos colaterais, embora isso não ocorra em todas as pessoas.

As reações adversas mais comuns relatadas em pacientes tratados com Evobrig em estudos clínicos na dosagem de 180 mg foram aumento da enzima do fígado aspartato aminotransferase (AST); aumento da enzima no sangue creatinofosfoquinase (CPK); aumento da glicose no sangue (hiperglicemia); aumento de enzimas do pâncreas (lipase e amilase); aumento de insulina no sangue (hiperinsulinemia); diarreia; aumento da enzima do fígado alanina aminotransferase (ALT); anemia; náusea; cansaço; redução do nível de fósforo no sangue; diminuição do número de linfócitos (um tipo de glóbulo branco presente no sangue); tosse; erupção cutânea; aumento de fosfatase alcalina (enzima do fígado); alteração de exame laboratorial de coagulação; dor muscular; dor de cabeça; aumento na pressão sanguínea (hipertensão); diminuição do número de glóbulos brancos presente no sangue; dificuldade de respirar e vômito.

As reações adversas graves mais comuns relatadas na dosagem de 180 mg, incluíram pneumonia; pneumonite (inflamação no pulmão), dificuldade de respirar e febre.

As reações adversas ao Evobrig descritas em estudos clínicos estão listadas a seguir:

• Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia, infecção do trato respiratório superior, anemia (redução dos glóbulos vermelhos no sangue), alteração de exame laboratorial de coagulação, diminuição dos glóbulos brancos, aumento da glicose no sangue (hiperglicemia), aumento da insulina no sangue (hiperinsulinemia), redução do nível de fósforo/ magnésio/ sódio/potássio no sangue (hipofosfatemia, hipomagnesemia, hiponatremia e hipocalemia), aumento do nível de cálcio no sangue (hipercalcemia), redução de apetite, dor de cabeça, neuropatia periférica (disfunção de nervos periféricos), tontura, distúrbio visual, aumento na pressão sanguínea (hipertensão), tosse, dificuldade de respirar, aumento de lipase (aumento de enzima do pâncreas), diarreia, aumento de amilase (aumento de enzima do pâncreas), náusea, vômito, dor abdominal, constipação (prisão de ventre), estomatite (inflamação de mucosa), aumento da enzima do fígado AST, aumento da enzima do fígado ALT, aumento de fosfatase alcalina (enzima do fígado), erupção cutânea (erupção na pele), coceira, aumento da enzima no sangue CPK, dor muscular, dor nas articulações (artralgia), aumento de creatinina no sangue, cansaço, edema (inchaço), febre.
• Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): Redução do número de plaquetas, insônia, disgeusia (alteração do paladar), comprometimento da memória, bradicardia (diminuição do número de batimentos cardíacos), prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma (anormalidades no teste de eletrocardiograma, que avalia a função cardíaca), taquicardia (aumento do número de batimentos cardíacos), palpitações, pneumonite (inflamação nos pulmões), boca seca, dispepsia (má digestão), flatulência (gases), aumento da enzima desidrogenase láctica (DHL) no sangue, pele seca, reação de fotossensibilidade (sensibilidade à luz), dor torácica musculoesquelética, dor na extremidade, rigidez musculoesquelética, dor torácica (região do peito) não cardíaca, desconforto torácico (região do peito), dor, aumento do colesterol sanguíneo, redução de peso.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos

• 30 mg – Embalagem com 28 comprimidos;
• 90 mg de brigatinibe – Embalagem com 28 comprimidos;
• 180 mg de brigatinibe – Embalagem com 28 comprimidos.
• Embalagem contendo 28 comprimidos revestidos – 7 comprimidos revestidos de 90 mg + 21 comprimidos revestidos de 180 mg.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

30 mg, 90 mg ou 180 mg de brigatinibe.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, sílica coloidal hidrofóbica, estearato de magnésio, talco, macrogol, álcool polivinílico, dióxido de titânio.

Em caso de superdosagem, procure seu médico imediatamente, que irá monitora-lo para reações adversas e providenciar tratamento de suporte adequado. Não há antídoto específico para superdosagem de Evobrig.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico se você estiver usando qualquer outro medicamento, se tomou algum recentemente ou se você começar a tomar outros medicamentos, incluindo medicamentos fitoterápicos e outros medicamentos que podem ser comprados sem receita médica.

Agentes que podem aumentar a quantidade de Evobrig no sangue

• A coadministração de Evobrig com inibidores fortes de CYP3A pode aumentar as concentrações sanguíneas de Evobrig. O uso concomitante de inibidores fortes de CYP3A, incluindo, mas não limitado a, certos antivirais (por exemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibióticos macrolídeos (por exemplo, claritromicina, telitromicina, troleandomicina), antifúngicos (por exemplo, cetoconazol, voriconazol) e nefazodona deve ser evitado.

Agentes que podem diminuir a quantidade de Evobrig no sangue

• A coadministração de Evobrig com indutores fortes de CYP3A pode diminuir as concentrações sanguíneas de Evobrig. O uso concomitante de indutores fortes de CYP3A, incluindo, mas não limitado a, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, rifabutina, fenobarbital e Erva de São João, deve ser evitado. O uso concomitante de indutores moderados do CYP3A com brigatinibe, incluindo, mas não limitado a, efavirenz, modafinila, bosentana, etravirina e nafcilina, deve ser evitado.

Evobrig (brigatinibe) pode aumentar a concentração sanguínea de certos medicamentos, conforme segue:

• Substratos da glicoproteína-P (P-gp): Por exemplo, digoxina (um medicamento para tratar problemas cardíacos), dabigatrana (um medicamento para inibir a coagulação do sangue), colchicina (um medicamento para tratar ataques de gota), pravastatina (medicamentos para baixar os níveis elevados de colesterol);
• Substratos do BCRP: Por exemplo, metotrexato (um medicamento para tratar inflamação articular grave, câncer e psoríase), rosuvastatina (medicamentos para baixar os níveis elevados de colesterol), sulfassalazina (um medicamento para tratar inflamação intestinal grave e reumática);
• Substratos do OCT1, MATE1 e MATE2K: Por exemplo, metformina (um medicamento para tratar o diabetes), cimetidina (um medicamento para tratar problemas do estômago), aciclovir (um medicamento para tratar infecção viral) e atenolol (um medicamento para tratar problemas cardíacos).

Evobrig (brigatinibe) pode diminuir a concentração sanguínea de certos medicamentos, conforme segue:

• Medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP3A: Por exemplo, alfentanil e fentanil (medicamentos para tratar a dor), quinidina (um medicamento para tratar o ritmo cardíaco irregular), ciclosporina, sirolimus, tacrolimus (medicamentos para suprimir o sistema imunológico), alprazolam, midazolam (medicamentos para tratar distúrbios de ansiedade), sildenafila (um medicamento para tratar distúrbios de ereção) e sinvastatina (medicamentos para baixar os níveis elevados de colesterol).
• Medicamentos metabolizados pelas enzimas CYP2C: Por exemplo, varfarina (um medicamento para inibir a coagulação do sangue), diazepam (um medicamento para tratar distúrbios de ansiedade), omeprazol (um medicamento para tratar problemas do estômago) e progesterona (um medicamento para tratar distúrbios hormonais).

Interações com alimento

Deve ser evitado consumir toranja (“grapefruit”), ou suco de toranja durante o tratamento com Evobrig. A toranja pode aumentar as concentrações sanguíneas de Evobrig.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Conservar em temperatura ambiente entre 15ºC e 30ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos de Evobrig são brancos a quase brancos, a concentração de 30 mg possui “U3” gravado em um dos lados, e o outro lado liso, 90 mg possui “U7” gravado em um dos lados e o outro lado liso e 180 mg possui “U13” gravado em um dos lados e o outro lado liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S – 1.0639.0281

Farm. Resp.:
Alex Bernacchi
CRF-SP n° 33.461

Importado por:
Takeda Pharma Ltda.
Rodovia SP 340 S/N, Km 133,5
Ed. Adm. - Jaguariúna-SP
CNPJ 60.397.775/0001-74

Fabricado e embalado por:
Penn Pharmaceutical Services Ltd.
Tredegar, Reino Unido

Venda sob prescrição médica.