Bula do Etinilestradiol + Norgestrel

Etinilestradiol + Norgestrel está indicado como contraceptivo oral e para o controle de irregularidades menstruais. Embora tendo eficácia bem estabelecida, há casos de gravidez em mulheres utilizando contraceptivos orais.

Contraceptivos orais combinados como Etinilestradiol + Norgestrel, que contém 50 µg (0,05 mg) de estrogênio, devem ser utilizados somente quando indicados pelo médico.

Os contraceptivos orais combinados não devem ser utilizados por mulheres que apresentem qualquer uma das seguintes condições:

Trombose venosa profunda (história anterior ou atual), tromboembolismo (história anterior ou atual), doença vascular cerebral ou coronariana arterial, valvulopatias trombogênicas, distúrbios trombogênicos, trombofilias hereditárias ou adquiridas, cefaléia com sintomas neurológicos focais tais como aura, diabetes com envolvimento vascular, hipertensão não-controlada, carcinoma da mama conhecido ou suspeito ou outra neoplasia estrogênio-dependente conhecida ou suspeita, adenomas ou carcinomas hepáticos, ou doença hepática ativa, desde que a função hepática não tenha retornado ao normal, sangramento vaginal de etiologia a esclarecer, gravidez confirmada ou suspeita, hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Etinilestradiol + Norgestrel.

O blister de Etinilestradiol + Norgestrel contém 21 comprimidos ativos. Os comprimidos devem ser tomados seguindo a direção das setas marcadas no blister todos os dias e aproximadamente no mesmo horário.

Tomar um comprimido por dia por 21 dias consecutivos, seguido de um intervalo de 7 dias sem a ingestão de comprimidos.

A embalagem seguinte deve ser iniciada após o intervalo de 7 dias sem a ingestão de comprimidos. Após 2-3 dias de o último comprimido ter sido tomado, inicia-se, em geral, hemorragia por supressão que pode não cessar antes do início da embalagem seguinte.

Como começar a tomar Etinilestradiol + Norgestrel

Sem uso anterior de contraceptivo hormonal (no mês anterior):

O primeiro comprimido deve ser tomado no 1o dia do ciclo natural (ou seja, o primeiro dia de sangramento menstrual). Pode-se iniciar o tratamento entre o 2^o e o 7^o dia, mas recomenda-se a utilização de método contraceptivo não-hormonal (como preservativo e espermicida) nos primeiros 7 dias de administração durante o primeiro ciclo.

Em substituição a outro contraceptivo oral:

Deve-se começar a tomar Etinilestradiol + Norgestrel de preferência no dia seguinte ao último comprimido ativo do contraceptivo oral combinado anterior ter sido ingerido ou, no máximo, no dia seguinte ao intervalo habitual sem comprimidos ou com comprimido inerte do contraceptivo oral combinado anterior.

Em substituição a outro método com apenas progestogênio (mini-pílulas, injetável, implante):

Pode-se interromper a mini-pílula em qualquer dia e deve-se começar a tomar Etinilestradiol + Norgestrel no dia seguinte. Deve-se tomar Etinilestradiol + Norgestrel no dia da remoção do implante ou, no caso de utilização de contraceptivo injetável, deve-se esperar o dia programado para a próxima injeção. Em todas essas situações, a paciente deve ser orientada a utilizar outro método não-hormonal de contracepção durante os 7 primeiros dias de administração dos comprimidos.

Após aborto no primeiro trimestre:

Pode-se começar a tomar Etinilestradiol + Norgestrel imediatamente. Não são necessários outros métodos contraceptivos.

Após parto ou aborto no segundo trimestre:

Como o pós-parto imediato está associado a aumento do risco de tromboembolismo, o tratamento com contraceptivos orais combinados não deve começar antes do 28o dia após o parto em mães não-lactantes ou após aborto no segundo trimestre. Deve-se orientar a paciente a utilizar outro método não-hormonal de contracepção durante os 7 primeiros dias de administração dos comprimidos. Entretanto, se já tiver ocorrido relação sexual, a possibilidade de gravidez antes do início da utilização do contraceptivo oral combinado deve ser descartada ou deve-se esperar pelo primeiro período menstrual espontâneo.

Conduta para quando houver esquecimento de comprimidos

A proteção contraceptiva pode ser reduzida se a paciente esquecer de tomar algum comprimido de Etinilestradiol + Norgestrel e, particularmente, se o esquecimento ultrapassar o intervalo livre sem comprimidos.

Atraso menor que 12 horas

Se a paciente esquecer de tomar um comprimido de Etinilestradiol + Norgestrel mas o atraso for menor que 12 horas, deve-se ingeri-lo tão logo se lembre. Os comprimidos seguintes devem ser tomados no horário habitual.

Atraso maior que 12 horas

Se a paciente esquecer de tomar um comprimido de Etinilestradiol + Norgestrel e o atraso for maior que 12 horas ou se tiverem sido esquecidos mais de um comprimido, a proteção contraceptiva pode ser menor. O último esquecido deve ser 15 tomado tão logo se lembre, mesmo que isso signifique tomar 2 comprimidos num único dia. Os comprimidos seguintes devem ser ingeridos no horário habitual. Adicionalmente, um método contraceptivo não-hormonal deve ser usado nos próximos 7 dias.

Se esses 7 dias ultrapassarem o último comprimido na embalagem em uso, a próxima embalagem deve ser iniciada tão logo a anterior tenha acabado; não deve haver intervalo entre as embalagens. Isto previne um intervalo prolongado entre os comprimidos ingeridos que poderia aumentar o risco de ocorrer ovulação. É improvável que ocorra hemorragia por supressão até o final da segunda embalagem, mas a paciente pode apresentar spotting ou sangramento de escape nos dias em que estiver ingerindo os comprimidos. Se a paciente não tiver hemorragia por supressão no término da segunda embalagem, a possibilidade de gravidez deve ser descartada antes de iniciar a próxima embalagem.

Orientação em caso de vômitos

No caso de vômito no período de 4 horas após a ingestão da drágea, a absorção pode não ser completa. 

A paciente deve tomar uma drágea ativa adicional obtida de uma nova embalagem.

Interações entre etinilestradiol e outras substâncias podem diminuir ou aumentar as concentrações séricas de etinilestradiol.

Concentrações séricas mais baixas de etinilestradiol podem causar maior incidência de sangramento de escape e irregularidades menstruais e, possivelmente, podem reduzir a eficácia do contraceptivo oral combinado.

Durante o uso concomitante de produtos com etinilestradiol e substâncias que podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol, recomenda-se que um método anticoncepcional não-hormonal (como preservativos e espermicida) seja utilizado além da ingestão regular de Etinilestradiol + Norgestrel. No caso de uso prolongado dessas substâncias, os contraceptivos orais combinados não devem ser considerados os contraceptivos primários.

Após a descontinuação das substâncias que podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol, recomenda-se o uso de um método anticoncepcional não-hormonal por, no mínimo, 7 dias. Aconselha-se o uso prolongado do método alternativo após a descontinuação das substâncias que resultaram na indução das enzimas microssomais hepáticas, levando a uma diminuição das concentrações séricas de etinilestradiol. Às vezes, pode levar várias semanas até a indução enzimática desaparecer completamente, dependendo da dose, duração do uso e taxa de eliminação da substância indutora.

A seguir, alguns exemplos das substâncias que podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol:

• Qualquer substância que reduza o tempo do trânsito gastrintestinal e, portanto, a absorção do etinilestradiol.
• Substâncias indutoras das enzimas microssomais hepáticas, como rifampicina, rifabutina, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, fenitoína, dexametasona, griseofulvina, topiramato, alguns inibidores de protease, modafinil.
• Hypericum perforatum, também conhecido como erva de São João, e ritonavir* (possivelmente por indução das enzimas microssomais hepáticas).
• Alguns antibióticos (por exemplo, ampicilina e outras penicilinas, tetraciclinas), por diminuição da circulação êntero-hepática de estrogênios.

A seguir, alguns exemplos de substâncias que podem aumentar as concentrações séricas de etinilestradiol:

• Atorvastatina.
• Inibidores competitivos de sulfatações na parede gastrintestinal, como o ácido ascórbico (vitamina C) e o paracetamol (acetaminofeno).
• Substâncias que inibem as isoenzimas 3A4 do citocromo P450, como indinavir, fluconazol e troleandomicina.

A troleandomicina pode aumentar o risco de colestase intra-hepática durante a administração concomitante com contraceptivos orais combinados.

*Embora o ritonavir seja um inibidor do citocromo P450 3A4, demonstrou-se que esse tratamento diminui as concentrações séricas de etinilestradiol.

O etinilestradiol pode interferir no metabolismo de outras drogas por inibição das enzimas microssomais hepáticas ou indução da conjugação hepática da droga, sobretudo a glicuronização.

Conseqüentemente, as concentrações plasmáticas e teciduais podem aumentar (p. ex., ciclosporina, teofilina, corticosteróides) ou diminuir (p. ex., lamotrigina).

Em pacientes tratados com a flunarizina, relatou-se que o uso de contraceptivos orais aumenta o risco de galactorréia.

As bulas dos medicamentos concomitantes devem ser consultadas para identificar possíveis interações.

Interação com exames laboratoriais

O uso de contraceptivos orais combinados pode causar algumas alterações fisiológicas que podem se refletir nos resultados de alguns exames laboratoriais, incluindo:

• Parâmetros bioquímicos da função hepática (incluindo a diminuição da bilirrubina e da fosfatase alcalina), função tireoidiana (aumento dos níveis totais de T3 e T4 devido ao aumento da TBG [globulina de ligação à tiroxina], diminuição da captação de T3 livre), função adrenal (aumento do cortisol plasmático, aumento da globulina de ligação a cortisol, diminuição do sulfato de deidroepiandrosterona [DHEAS]) e função renal (aumento da creatinina plasmática e depuração de creatinina).
• Níveis plasmáticos de proteínas (carreadoras), como globulina de ligação a corticosteróide e frações lipídicas/lipoprotéicas.
• Parâmetros do metabolismo de carboidratos.
• Parâmetros de coagulação e fibrinólise.
• Diminuição dos níveis séricos de folato.

Características Farmacológicas

Farmacologia Clínica

Os contraceptivos orais combinados agem por supressão das gonadotrofinas. Embora o resultado primário dessa ação seja a inibição da ovulação, outras alterações incluem mudanças no muco cervical (que aumenta a dificuldade de entrada do esperma no útero) e no endométrio (que reduz a probabilidade de implantação).

Quando corretamente e constantemente ingeridos, a taxa provável de falha dos contraceptivos orais combinados é de 0,1% por ano, entretanto, a taxa de falha durante uso típico é de 5% por ano para todos os tipos de contraceptivos orais. A eficácia da maioria dos métodos de contracepção depende da precisão com que eles são usados. A falha do método é mais comum se ocorrer esquecimento da tomada de um ou mais comprimidos do contraceptivo.

Os seguintes benefícios à saúde relacionados ao uso de contraceptivos orais combinados são confirmados pelos estudos epidemiológicos com formulações de contraceptivos orais combinados utilizando amplamente doses maiores que 35 µg de etinilestradiol ou 50 µg de mestranol:

Efeitos sobre a menstruação:

Melhora da regularidade do ciclo menstrual; diminuição da perda de sangue e da incidência de anemia ferropriva; diminuição da incidência de dismenorréia.

Efeitos relacionados à inibição da ovulação:

Diminuição da incidência de cistos ovarianos funcionais; diminuição da incidência de gravidez ectópica.

Outros benefícios não-contraceptivos:

Diminuição da incidência de fibroadenomas e de doença fibrocística da mama; diminuição da incidência de doença inflamatória pélvica aguda; diminuição da incidência de câncer endometrial; diminuição da incidência de câncer de ovário; diminuição da incidência e gravidade de acne.

Farmacocinética

O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente absorvidos no trato gastrintestinal. O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial, com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-norgestrel não sofre metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, liga-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, liga-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG.

Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meiavida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estado livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel "A", seguida de glicuronização. Cerca de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes.