Estrogênios Conjugados

Este medicamento é destinado ao tratamento dos sintomas vasomotores moderados a intensos associados à menopausa; prevenção e controle da osteoporose, tratamento da atrofia vaginal e vulvar, tratamento do hipoestrogenismo devido a hipogonadismo, remoção cirúrgica dos ovários ou insuficiência ovariana primária e tratamento de mulheres histerectomizadas. O tratamento com a associação de estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona é indicado para reduzir o risco de hiperplasia endometrial e câncer do endométrio associados à TRE. Quando se considera o uso de TRE ou TRH em mulheres sem sintomas de menopausa ou para uso prolongado, tratamentos alternativos devem ser considerados.

Está contraindicado em:

• Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
• Neoplasia estrogênio dependente diagnosticada ou suspeita;
• Gravidez confirmada ou suspeita, sangramento genital anormal de causa indeterminada;
• História ou presença de tromboflebite ou distúrbios tromboembólicos (doença tromboembólica atual ou recente), acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, disfunção ou doença hepática, desde que os resultados dos testes da função hepática não tenham retornado ao normal e história de alergia a qualquer um dos componentes do medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

A administração pode ser contínua (sem interrupção do tratamento) ou cíclica (três semanas utilizando o medicamento e uma semana sem utilizar). Deve-se utilizar a menor dose que controle os sintomas. A adição de um progestogênio durante a administração estrogênica reduz o risco de hiperplasia endometrial e carcinoma endometrial, os quais têm sido associados ao uso prolongado de estrogênios isolados. Estudos morfológicos e bioquímicos do endométrio sugerem que 10 a 14 dias de uso de progestogênio são necessários para proporcionar a maturação máxima do endométrio, para impedir qualquer alteração hiperplásica.

Recomenda-se, a critério médico, as seguintes doses:

Sintomas vasomotores

0,625 mg a 1,25 mg por dia.

Atrofia vulvar e vaginal

0,3 mg a 1,25 mg (ou mesmo doses maiores) por dia, dependendo da resposta individual nos tecidos.

Osteoporose

0,625 mg por dia.

Remoção cirúrgica dos ovários e insuficiência ovariana primária

1,25 mg por dia; deve-se ajustar a dose de acordo com a gravidade dos sintomas e a resposta da paciente, sendo que na manutenção, a dose deve ser ajustada para o menor nível que promova o controle efetivo.

Hipogonadismo feminino

2,5 mg a 7,5 mg por dia, em doses divididas, por 20 dias, seguidos por um período de 10 dias sem utilizar o medicamento; caso não ocorra sangramento menstrual até o final deste período, deve-se repetir o mesmo esquema de tratamento. O número de ciclos de tratamento estrogênico necessário para produzir sangramento pode variar dependendo da resposta do endométrio. Se ocorrer sangramento antes do final do período de 10 dias, deve-se iniciar um regime cíclico estrogênio progestogênio com 2,5 mg a 7,5 mg por dia de Estrogênios Conjugados, em doses divididas por 20 dias. Durante os últimos cinco dias de utilização do medicamento, é necessária a administração de um progestogênio oral. Se ocorrer sangramento antes do final do período de 20 dias, o tratamento deverá ser interrompido e reiniciado no 5º dia de sangramento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A administração concomitante de Estrogênios Conjugados e acetato de medroxiprogesterona não compromete a disposição farmacocinética dos fármacos. Em contrapartida, indutores do citocromo P450 3A4 (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina e dexametasona) podem diminuir as concentrações plasmáticas do 17 beta-estradiol, um dos componentes equinos e que é metabolizado parcialmente por essa enzima. Já inibidores dessa enzima (cimetidina, eritromicina e cetoconazol) podem aumentar as concentrações plasmáticas do 17 beta-estradiol. Foram relatadas também ondas de calor e sangramento vaginal em pacientes em TRE/TRH tratadas concomitantemente com erva-de-são-jõao, uma vez que tal planta pode induzir enzimas microssomais hepáticas que teoricamente podem diminuir a eficácia de TRE/TRH.

Medicamentos contendo estrogênios podem aumentar a globulina de ligação à tireóide (TBG), níveis de T por coluna ou radioimunoensaio ou níveis de T por radioimunoensaio. Há diminuição da captação de T por resina, refletindo os níveis elevados de TBG. Não há alteração nas concentrações de T e T livres. O nível sérico de outras proteínas de ligação também pode ser aumentado, ou seja, a globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG), resultando num aumento dos corticosteróides e esteróides sexuais circulantes, respectivamente. As concentrações de hormônios biologicamente ativos ou livres não são alteradas. Pode haver aumento de outras proteínas plasmáticas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1-antitripsina e ceruloplasmina). Pode ocorrer redução da resposta ao teste da metirapona. Os resultados obtidos nestes testes não devem ser considerados como definitivos até que se tenha suspenso o emprego de estrogênio por um a dois meses. Os testes com resultados anormais devem ser repetidos.

Resultados de Eficácia

O estudo Women's Health Initiative (WHI), cujo objetivo foi avaliar os riscos e benefícios da TRH ou TRE prolongada (0,625 mg estrogênios conjugados por dia ou estrogênios conjugados em associação com acetato de medroxiprogesterona a 0,625 mg/2,5 mg por dia), incluiu um total de 27.000 mulheres saudáveis pós-menopausa divididas em dois subgrupos de estudo. Os resultados da prevenção de certas doenças crônicas foram comparados com placebos; o principal objetivo foi a incidência de doença cardíaca coronariana (DCC), sendo o câncer de mama invasivo o efeito adverso primário estudado. Um índice global incluiu a ocorrência de um dos dois eventos primários associados a AVC, embolia pulmonar (EP), câncer endometrial, câncer colorretal, fratura de quadril e óbito por outras causas.

Não se avaliou os efeitos da TRH sobre sintomas da menopausa. O aumento do risco de câncer de mama e eventos cardiovasculares excederam os benefícios em longo prazo, sendo assim, o estudo foi descontinuado precocemente no subgrupo de estudo com TRH, no qual incluiu 16.608 mulheres com idade média de 63 anos e com um seguimento médio de 5,2 anos. O aumento do número de eventos por 10.000 mulheres ao ano atribuíveis ao estrogênio combinado ao progestogênio foi de 7 eventos a mais de DCCs, 8 de AVCs, 8 de Eps e 8 casos de câncer de mama invasivo, ao passo que a redução do número de eventos por 10.000 mulheres ao ano foi de menos de 6 casos de câncer colorretal e menos 5 fraturas de quadril. O aumento do número de eventos incluído no índice global foi de 19 por 10.000 mulheres ao ano. Não houve diferença entre os grupos em termos de mortalidade por todas as causas. O subgrupo do estudo com estrogênio isolado em mulheres histerectomizadas ainda encontra-se em andamento.

Características Farmacológicas

Estrogênios Conjugados é uma mistura de estrogênios. Os efeitos farmacológicos dos estrogênios conjugados são similares àqueles dos estrogênios endógenos. Contém sais sódicos dos ésteres sulfatados hidrossolúveis de estrona, equilina e 17-alfa-diidroequilina, bem como quantidades menores de 17-alfa-estradiol, equilenina, 17-alfa-diidroequilenina, 17-beta-estradiol, delta-8,9-diidroestrona, 17-betadiidroequilina e 17-beta-diidroequilenina.

Os estrogênios são importantes no desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino e dos caracteres sexuais secundários.

Promovem o crescimento e desenvolvimento da vagina, útero, trompas de falópio e aumento das mamas. Indiretamente, contribuem na conformação da estrutura óssea, manutenção do tônus e elasticidade das estruturas urogenitais, alterações nas epífises dos ossos longos que condicionam o pico de crescimento da puberdade até seu término, crescimento de pêlos axilares e pubianos e a pigmentação dos mamilos e genitais. A diminuição da atividade estrogênica no fim do ciclo menstrual pode ocasionar a menstruação, embora a interrupção da secreção de progesterona seja o fator mais importante no ciclo com ovulação. Entretanto, no ciclo pré-ovulatório ou anovulatório, o estrogênio é o determinante primário no início da menstruação.

Os estrogênios também afetam a liberação de gonadotropinas hipofisárias. Os Estrogênios Conjugados são hidrossolúveis e bem absorvidos pelo trato gastrointestinal. Nos tecidos-alvo (órgãos genitais femininos, mamas, hipotálamo, hipófise), penetram na célula, são transportados para dentro do núcleo e como resultado da ação estrogênica, ocorre a síntese de RNA e proteínas específicas. São metabolizados e inativados principalmente no fígado; alguns estrogênios são excretados pela bile, entretanto, são reabsorvidos no intestino, retornando ao fígado pelo sistema venoso porta. Os Estrogênios Conjugados hidrossolúveis encontram-se em sua maioria ionizados nos líquidos corporais, favorecendo a eliminação pelos rins, uma vez que a reabsorção tubular é mínima.

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