Bula do Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno é indicado para:

O tratamento dos sintomas de deficiência de estrogénios em mulheres pós-menopáusicas com útero (pelo menos 12 meses após a última menstruação) para as quais o tratamento com progesteronas não é apropriado.

A experiência no tratamento de mulheres com idade superior a 65 anos é limitada.

• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
• Conhecimento, suspeita ou antecedentes de cancro da mama.
• Conhecimento, antecedentes ou suspeita de tumores malignos estrogénio-dependentes (por exemplo, cancro do endométrio).
• Hemorragia genital não diagnosticada.
• Hiperplasia do endométrio não tratada.
• História ativa ou passada de tromboembolismo venoso (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose da veias retinianas).
• Doenças trombofílicas conhecidas (por exemplo, deficiência da proteína C, proteína S ou antitrombina).
• História ativa ou passada de doença tromboembólica arterial (por exemplo, enfarte do miocárdio, AVC).
• Doença hepática aguda ou história de doença hepática em que os testes da função hepática não voltaram ao normal.
• Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno apenas está indicado para utilização em mulheres pós-menopáusicas e não deve ser tomado por mulheres com potencial para engravidar.
• Porfíria.

Para início e continuação do tratamento de sintomas pós-menopáusicos, deve ser utilizada a menor dose eficaz durante o menor período de tempo.

A dose recomendada de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno é de 0,45 mg de estrogénios conjugados (EC) e 20 mg de bazedoxifeno num único comprimido tomado por via oral, uma vez por dia.

Em caso de esquecimento de tomar um comprimido, este deve ser tomado assim que a doente se lembrar. A terapêutica deverá ser continuada como anteriormente.

Em caso de esquecimento de tomar mais do que um comprimido, a doente apenas deverá tomar o comprimido mais recente.

A doente não deve tomar o dobro da dose habitual para compensar os comprimidos esquecidos.

Modo de administração via oral.

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno pode ser tomado a qualquer hora do dia, independentemente das refeições.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros.

Populações especiais

População idosa

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno não foi estudado em mulheres com idade superior a 75 anos. De acordo com os dados disponíveis, não é necessário efetuar um ajuste da dosagem em função da idade. A experiência no tratamento de mulheres com idade superior a 65 anos é limitada.

Compromisso renal

A farmacocinética dos EC/bazedoxifeno não foi avaliada em doentes com compromisso renal. Por conseguinte, não se recomenda a utilização nesta população (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

A segurança e a eficácia dos EC/bazedoxifeno não foram avaliadas em doentes com compromisso hepático. A utilização nesta população está contraindicada (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno na população pediátrica.

Os resultados de um estudo clínico de interação medicamentosa efetuado com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno e de estudos de interação com EC ou bazedoxifeno em monoterapia estão resumidos abaixo.

Estrogénios conjugados

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os estrogénios são parcialmente metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, incluindo a CYP3A4. Contudo, num estudo clínico de interação medicamentosa, a administração repetida de 200 mg de itraconazol, um potente inibidor da CYP3A4, teve um impacto mínimo na farmococinética dos EC (conforme quantificado pela estrona e a equilina) e do bazedoxifeno, quando administrado com uma dose única de 0,45 mg de EC/20 mg de bazedoxifeno. O metabolismo dos estrogénios pode aumentar através do uso concomitante de substâncias indutoras das enzimas metabolizadoras de medicamentos, tais como anticonvulsivantes (por exemplo: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

O ritonavir e o nelfinavir, embora conhecidos como inibidores fortes, exibem, por contraste, propriedades indutoras quando usados concomitantemente com hormonas esteroides. Preparações à base de plantas que contenham erva de S. João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogénios. Clinicamente, um metabolismo aumentado de estrogénios pode originar um efeito diminuído e alterações no perfil de hemorragia uterina.

Bazedoxifeno

O bazedoxifeno é sujeito a metabolismo pelas enzimas uridina difosfato glucuronil transferase (UGT) no trato intestinal e no fígado. O metabolismo do bazedoxifeno pode ser aumentado pela utilização concomitante de substâncias conhecidas por induzir as UGT, como a rifampicina, o fenobarbital, a carbamazepina e a fenitoína, podendo conduzir a uma diminuição das concentrações sistémicas do bazedoxifeno. Uma redução da exposição ao bazedoxifeno pode estar associada a um aumento do risco de hiperplasia do endométrio. Caso surja hemorragia ou spotting (pequenas perdas de sangue) após algum tempo de terapêutica ou se continuarem após interrupção do tratamento, a causa deverá ser investigada, o que pode incluir uma biopsia ao endométrio para excluir malignidade no mesmo. O bazedoxifeno é sujeito a pouco, ou nenhum, metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP). O bazedoxifeno não induz nem inibe as atividades das principais isoenzimas do CYP e é pouco provável que interaja com medicamentos coadministrados através do metabolismo mediado pelo CYP.

Não se verificaram interações farmacocinéticas significativas entre o bazedoxifeno e os seguintes medicamentos:

Ibuprofeno, atorvastatina e azitromicina ou antiácidos que contenham hidróxido magnésio e alumínio. Com base nas características de ligação às proteínas plasmáticas do bazedoxifeno in vitro, as interações com varfarina, digoxina ou diazepam são pouco prováveis.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Aparelho geniturinário e hormonas sexuais, estrogénio, associações com medicamentos; código ATC: G03CC07.

Mecanismo de ação

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno alia estrogénios conjugados (EC) a um modulador seletivo dos recetores de estrogénio (SERM), o bazedoxifeno, que se define como um complexo de estrogénio seletivo de tecidos (TSEC). As substâncias ativas dos EC são essencialmente os ésteres de sulfato de estrona, os sulfatos de equilina e o 17α/β- estradiol. Estes compensam a perda de produção de estrogénios nas mulheres em menopausa e aliviam os sintomas da menopausa. Dado que os estrogénios promovem o crescimento do endométrio, os estrogénios aos quais não se oferece resistência aumentam o risco de hiperplasia e cancro do endométrio. O facto de se adicionar bazedoxifeno, que atua como antagonista dos recetores de estrogénio no útero, reduz bastante o risco de hiperplasia do endométrio induzido pelo estrogénio em mulheres não histerectomizadas.

Informações do ensaio clínico

Alívio dos sintomas da deficiência de estrogénio e padrões hemorrágicos

O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as primeiras semanas do tratamento. Num estudo de 12 semanas, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg reduziu significativamente o número e a gravidade dos afrontamentos quando comparados com o placebo nas semanas 4 e 12. Num estudo, foi observada amenorreia em 97% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo de tratamento com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 7% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 3% das mulheres durante os meses 10 a 12. Noutro estudo, foi observada amenorreia em 95% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 6% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 5% das mulheres durante os meses 10 a 12.

Densidade mamária

EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg demonstrou alterações na densidade mamária avaliada por mamografia semelhantes às verificadas com o placebo durante 1 ano de tratamento.

Efeitos na densidade mineral óssea (DMO)

Num estudo de 1 ano, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg mostrou uma diferença significativa em relação ao estado inicial na DMO da coluna lombar (+1,52%) no Mês 12, em comparação com o placebo. Esta alteração na DMO foi semelhante à ocorrida com bazedoxifeno 20 mg isolado (+1,35%) e inferior à observada com EC 0,45 mg/medroxiprogesterona 1,5 mg (+2,58%) no mesmo estudo.

População idosa

EC/bazedoxifeno não foi estudado em mulheres com idade igual ou superior a 75 anos. Do total de mulheres nos ensaios clínicos de fase 3 que receberam EC/bazedoxifeno 20 mg, 2,4% (n=77) tinham ≥65 anos de idade. Não se observaram diferenças globais em termos de segurança ou eficácia entre as mulheres com idade >65 anos e as mulheres mais novas, contudo a maior sensibilidade de algumas das mulheres mais velhas não pode ser excluída.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno em todos os subgrupos da população pediátrica nas condições “tratamento de sintomas de deficiência de estrogénio em mulheres pós-menopáusicas”.

Propriedades farmacocinéticas

Os estudos farmacocinéticos para EC/bazedoxifeno foram realizados em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, que eram naturalmente pós-menopáusicas ou que tinham sido submetidas a ooforectomia bilateral. Após a administração de doses múltiplas de EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg, as médias dos parâmetros farmacocinéticos do EC e bazedoxifeno no estado estacionário (estrona total ajustada ao estado inicial) estão resumidas abaixo.

Médias ± DP dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário (n=24)

Absorção

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, o bazedoxifeno e a estrona total ajustada ao estado inicial foram absorvidos com um t_max de cerca de 2 horas e 8,5 horas, respetivamente. Quando foram administradas doses únicas de EC 0,625 mg/bazedoxifeno 20 mg juntamente com uma refeição com elevado teor de lípidos, a C_max do bazedoxifeno não foi afetada, mas a AUC aumentou aproximadamente 25%.

Os alimentos tiveram pouco ou nenhum efeito na exposição dos EC. EC/bazedoxifeno pode ser administrado com ou sem alimentos. Após a administração de bazedoxifeno isolado, observou-se um aumento linear das concentrações plasmáticas para doses únicas de 0,5 mg até 120 mg e doses diárias múltiplas de 1 mg até 80 mg. A biodisponibilidade absoluta do bazedoxifeno é de aproximadamente 6%.

Os EC são solúveis na água e são bem absorvidos no trato gastrointestinal após libertação da formulação do medicamento. A proporcionalidade da dose de estrogénio foi avaliada em dois estudos de EC. Foram observados aumentos da AUC e da C_max proporcionais à dose em todo o intervalo entre 0,3 mg e 0,625 mg de EC para a equilina total (conjugada e não conjugada), estrona total ajustada ao estado inicial e estrona não conjugada ajustada ao estado inicial.

Distribuição

A distribuição de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Após a administração intravenosa de uma dose de 3 mg de bazedoxifeno isolado, o volume de distribuição é de 14,7 ± 3,9 l/kg. O bazedoxifeno liga-se fortemente (98%-99%) às proteínas plasmáticas in vitro, mas não se liga à globulina de ligação à hormona sexual (SHBG). A distribuição de estrogénios exógenos é semelhante à dos estrogénios endógenos. Os estrogénios estão amplamente distribuídos no organismo e encontram-se geralmente em concentrações mais elevadas nos órgãos alvo da hormona sexual. Os estrogénios circulam no sangue amplamente ligados à SHBG e à albumina.

Biotransformação

A disponibilidade metabólica de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Os estrogénios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogénios endógenos. O estrogénio circulante existe num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. O 17β-estradiol é convertido, reversivelmente, em estrona, e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabolito urinário.

Em mulheres pós-menopáusicas, uma percentagem significativa de estrogénio circulante existe sob a forma de conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de mais estrogénio ativo. Determinou-se a disponibilidade metabólica do bazedoxifeno em mulheres pós-menopáusicas após administração oral de 20 mg de bazedoxifeno marcado radioativamente.

O bazedoxifeno é extensamente metabolizado nas mulheres. A glucuronidação é a principal via metabólica. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 não se evidencia ou é apenas ligeiro. O bazedoxifeno-5- glucuronido é o principal metabolito circulante. As concentrações plasmáticas deste glucuronido são aproximadamente 10 vezes mais elevadas do que as do bazedoxifeno inalterado.

Eliminação

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, a estrona total ajustada ao estado inicial (representando os EC) tem uma semivida de eliminação de aproximadamente 17 horas. A semivida de eliminação do bazedoxifeno é de aproximadamente 30 horas. As concentrações no estado estacionário são atingidas na segunda semana, tendo em conta uma administração de uma vez por dia. Os componentes dos EC, 17β-estradiol, estrona e estriol, são excretados na urina, juntamente com o glucuronido e os conjugados de sulfato.

A depuração do bazedoxifeno é de 0,4 ± 0,1 l/h/kg com base em administração endovenosa. A principal via de excreção do bazedoxifeno marcado radioativamente é através das fezes, e menos de 1% da dose é eliminada através da urina.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com idade superior a 75 anos. A farmacocinética de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi avaliada num estudo efetuado em 26 mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Em média, comparativamente com mulheres com 51 a 64 anos de idade (n=8), as mulheres com 65 a 74 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 1,5 vezes da AUC, e mulheres >75 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 2,6 vezes da AUC. Este aumento é muito provavelmente atribuível a alterações da função hepática relacionadas com a idade.

Compromisso renal

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em doentes com compromisso renal. Estão disponíveis dados clínicos limitados (n=5) relativos ao bazedoxifeno em mulheres com compromisso renal moderada (clearance da creatinina < 50 ml/min). Nestas mulheres foi administrada uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno. São eliminadas quantidades negligenciáveis (<1%) de bazedoxifeno na urina. O compromisso renal demonstrou ter uma influência mínima ou não ter influência na farmacocinética do bazedoxifeno.

Compromisso hepático

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com compromisso hepático. A disponibilidade de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi comparada em mulheres com compromisso hepático [Classe Child-Pugh A (n=6), B (n=6) e C (n=6)] e mulheres com função hepática normal (n=18). Em média, as mulheres com compromisso hepático tiveram um aumento de 4,3 vezes da AUC em comparação com os controlos. A segurança e a eficácia não foram avaliadas adicionalmente em mulheres com insuficiência hepática. A utilização de EC/bazedoxifeno nesta população está contraindicada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Índice de massa corporal (IMC)

Num estudo farmacocinético (n=24), o IMC pareceu ter pouco impacto na exposição sistémica aos EC e ao bazedoxifeno.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos sobre a carcinogenicidade, a mutagenicidade e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno. Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Nos estudos de carcinogenicidade de 6 meses em ratos transgénicos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos fêmea que receberam 150 ou 500 mg/kg/dia. A exposição sistémica (AUC) ao bazedoxifeno nestes grupos foi de 35 e 69 vezes superior à de mulheres pós-menopáusicas a quem se administrou 20 mg/dia durante 14 dias. Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratos fêmea com concentrações na dieta de 0,03% e 0,1%. A exposição sistémica (AUC) de bazedoxifeno nestes grupos foi de 2,6 e 6,6 vezes a observada em mulheres pós-menopáusicas que receberam 20 mg/dia durante 14 dias.

A observação de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos e ratos fêmea que receberam bazedoxifeno é um efeito de classe dos SERM, relacionado com a sua farmacologia em roedores quando recebem tratamento durante a vida reprodutiva, enquanto os seus ovários estão funcionais e respondem à estimulação hormonal. O bazedoxifeno causou nefrocalcinose corticomedular e aumentou a nefropatia progressiva crónica espontânea (NPC) em ratos macho. Os parâmetros urinários alteraram-se patologicamente. Em estudos de longo prazo, observaram-se tumores renais (adenomas e carcinomas) em todas as doses testadas, muito provavelmente como consequência desta lesão renal crónica. Uma vez que a nefropatia progressiva crónica e a nefrocalcinose corticomedular são muito provavelmente nefropatias específicas dos ratos, estas observações são presumivelmente não relevantes para os seres humanos.

No estudo de carcinogenicidade de 2 anos, o bazedoxifeno administrado oralmente na dieta dos ratos nas doses de 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% ou 0,1% teve como resultado rácios de exposição de 0,05 a 4 vezes nos machos e 0,26 a 6,61 vezes nas fêmeas, respetivamente. Além disso, com base na área de superfície (mg/m2 ), os rácios de dose resultaram em aproximadamente 0,6 a 22 vezes e 1,0 a 29 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente, em machos e fêmeas. Foram observados carcinomas das células renais num estudo de eficácia óssea de 18 meses em macacas cinomolgos idosas ooforectomizadas. Considera-se que estes tumores são carcinomas espontâneos das células renais que se sabe ocorrerem em primatas não humanos idosos, sendo pouco provável que sejam relevantes para os seres humanos.

O bazedoxifeno, administrado oralmente às macacas nas doses de 0; 0,2; 0,5, 1; 5 ou 25 mg/kg/dia, resultou em rácios de exposição, com base na área de superfície (mg/m2 ) de, aproximadamente, 0,2 a 24 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente. O bazedoxifeno não foi genotóxico ou mutagénico numa bateria de testes, incluindo o ensaio in vitro de mutação reversa em bactérias, o teste in vitro de mutação para diante em células de mamíferos no locus da timidina quinase (TK+/-) em células L5178Y do linfoma do ratinho, o teste in vitro de aberração cromossómica em células do ovário do hamster chinês (CHO) e o teste in vivo dos micronúcleos em ratinhos. Não foram realizados estudos sobre a toxicidade reprodutiva e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno.

Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Em estudos realizados em coelhos com bazedoxifeno, observaram-se abortos e um aumento da incidência de anomalias do coração (defeitos do septo ventricular) e do sistema ósseo (atrasos na ossificação, ossos deformados ou desalinhados, principalmente da coluna e do crânio) nos fetos com doses maternas tóxicas de 0,5 mg/kg/dia (1,5 vezes a exposição humana). Os tratamentos de ratos com doses maternas tóxicas de bazedoxifeno ≥ 1 mg/kg/dia (≥ 0,4 vezes a dose humana baseada na área de superfície corporal) teve como resultado uma redução do número de fetos vivos e/ou reduções dos pesos corporais fetais. Não se observaram anomalias no desenvolvimento fetal. Os ratos fêmea receberam doses diárias de 0,3 a 30 mg/kg (0,15 a 14,6 vezes a dose humana com base na área de superfície corporal, mg/m2 [a dose de 20 mg/kg em humanos é de 12,3 mg/m 2 ]) antes e durante o acasalamento com machos não sujeito a tratamento.

Os ciclos éstricos e a fertilidade foram afetados adversamente em todos os grupos de fêmeas que receberam tratamento com bazedoxifeno.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Duavive.