Bula do Estrell

Este medicamento é utilizado para suplementar ou substituir a produção de estrogênios endógenos pelos ovários.

Estradiol ameniza ou até mesmo elimina por completo os sintomas da deficiência estrogênica. O alívio dos sintomas da menopausa é alcançado durante as primeiras semanas de tratamento.

Este medicamento não deve ser usado por pacientes com hipersensibilidade aos componentes da fórmula; câncer de mama ou de útero; sangramento vaginal de origem não determinada; trombose venosa profunda ou embolia pulmonar (formação de coágulos de sangue nos vasos sanguíneos das pernas ou dos pulmões; doença grave do fígado; doenças circulatórias; porfiria (doença metabólica com produção anormal de um pigmento sanguíneo); gravidez e lactação.

A dose inicial é de 1 - 2mg para alívio dos sintomas da deficiência estrogênica.

A dose maior de 4mg deve ser reservada para mulheres cujos sintomas vasomotores não respondem à administração diária de doses de 1 ou 2mg de estradiol.

Deve-se administrar diariamente, por via oral, 1 comprimido sem interrupção.

O tratamento de pacientes histerectomizadas e de pós-menopáusicas pode se iniciar em qualquer dia.

Se a paciente menstrua, o tratamento deverá ser iniciado no 5º dia após o início do sangramento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. A doença e/ou seus sintomas poderão retornar.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Avise ao seu médico caso tenha doença cardíaca, pressão alta, doença dos rins ou do fígado, epilepsia, enxaqueca, diabetes, história ou doença circulatória ou se observar alterações das mamas ou do útero, pois tais doenças requerem cuidados especiais durante o tratamento com estradiol. Avise ao médico se houver caso de câncer de mama na família. Antes de iniciar o tratamento, a paciente deve passar por exame clínico e ginecológico que deve ser repetido ao menos 1 vez por ano.

Pediatria

Este medicamento não é indicado para uso em crianças.

Geriatria (idosos)

Não são conhecidas restrições específicas para o uso de estradiol em pacientes idosas.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término.

Informe ao médico se está amamentando.

As reações adversas listadas abaixo podem ocorrer durante o tratamento com estradiol:

Comum (frequência > 1/100 e < 1/10)

• Depressão;
• Cefaleia;
• Dor abdominal, náusea;
• Cãibras nas pernas;
• Sensibilidade, aumento ou dor nas mamas;
• Edema;
• Aumento de peso.

Incomum (frequência > 1/1000 e < 1/100)

• Visão anormal;
• Embolismo venoso;
• Dispepsia, vômito, flatulência;
• Colelitíase;
• Rash cutâneo, urticária.

As seguintes reações adversas têm sido relatadas em associação com outros tratamentos com estrogênios:

• Infarto do miocárdio, deficiência cardíaca congestiva;
• Irritação na bexiga;
• Cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, prurido;
• Candidíase vaginal;
• Risco de desenvolvimento de câncer endometrial, hiperplasia endometrial ou aumento no tamanho de fibromas uterinos (em mulheres não-histerectomizadas);
• Insônia;
• Epilepsia;
• Alterações na libido;
• Piora no quadro de asma;
• Provável demência.

Estradiol é geralmente bem tolerado, contudo, ocasionalmente podem ocorrer náuseas, inchaço e dor de cabeça. Se ocorrer sensação de desconforto nas mamas, sangramento de escape (sangramento vaginal de pequenas quantidades de sangue), retenção de líquidos ou inchaço durante o tratamento, que persista por mais de 6 semanas, é necessário consultar seu médico.

Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

Cada comprimido contém:

Estradiol 1 mg.

Excipientes: lactose, celulose microcristalina, silicato de magnésio, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, laurilsulfato de sódio, amidoglicolato de sódio, corante azul FD&C 1.

Apresentação do Estrell

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Comprimido de 1mg em embalagem com 30 comprimidos.

Uso adulto.

Superdose pode ser manifestada por náusea e vômito. Não existe antídoto específico e o tratamento deverá ser sintomático.

O metabolismo de estrogênios pode ser aumentado com o uso concomitante de substâncias conhecidas como indutoras enzimáticas, especificamente enzimas do citocromo P450, tais como anticonvulsivantes (p. ex.: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (p. ex.: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como inibidores fortes, ao contrário, exibem propriedades indutoras quando usados concomitantemente com hormônios esteroides.

Preparações vegetais contendo Erva de São João (Hypericum perforatum) podem influenciar o metabolismo dos estrogênios. Clinicamente, um metabolismo aumentado do estrogênio e progestogênio pode levar a um efeito diminuído e alterações no perfil de sangramento uterino.

Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento com estradiol.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico.

Pode ser perigoso para a saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido

Sintomas vasomotores

O estudo KLIM/PD/8/USA comparou a eficácia de diferentes doses de 17 beta-estradiol (E2) no alívio dos sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa. Tratou-se de estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, com 333 mulheres na pós menopausa, idade entre 40 e 60 anos, com fogachos moderados a intensos (> 56 fogachos/semana) e que foram randomizadas para tratamento com E2 0,25 mg (n=68), E2 0,5 mg (n=64), E2 1 mg (n=67) ou E2 2 mg (n=68) por via oral ou placebo durante 12 semanas de tratamento. Foram analisadas as variações do número de fogachos moderados a intensos, assim como o Escore Ponderado de Fogacho Semanal (EPFS) entre o período basal e as semanas 4, 8 e 12 de tratamento. Na 12ª semana de tratamento, todas as doses de E2, exceto 0,25 mg, foram significativamente superiores ao placebo na diminuição da frequência e intensidade dos fogachos (p<0,001). O presente estudo constatou que a redução dos sintomas vasomotores com doses de E2 variando de 0,25 mg a 2 mg seguiu uma curva de resposta linear dose-dependende. Ficou demonstrada a eficácia da dose de 1 mg de E2 sem a administração concomitante de NETA (acetato de noretisterona) no alívio dos sintomas vasomotores (Notelovitz et al, 2000 p.726-31).

Sintomas de atrofia vulvovaginal

Um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos investigou os efeitos do 17 beta-estradiol (E2) sobre a citologia epitelial vaginal e nos sintomas de atrofia vulvovaginal. Cento e quarenta e cinco mulheres na pósmenopausa com idade entre 40 e 60 anos receberem E2 (1mg ou 0,5 mg) ou placebo durante 12 semanas. Os resultados mostraram que ao final do tratamento ambas as doses de E2 foram significativamente superiores ao placebo no aumento da maturação do epitélio vaginal (E2 1 mg vs. placebo, p = 0,001 e E2 0,5 mg vs. placebo, p = 0,004). O percentual de células parabasais, intermediárias e superficiais no grupo E2 1 mg foi 0%, 78,5% e 21,5%; no grupo E2 0,5 mg foi 0,3%, 80,8% e 18,9% e no grupo placebo foi 15,2%, 74,7% e 10,2%, respectivamente. Os resultados mostraram que ambos os regimes de baixa dose foram efetivos na melhora do trofismo vaginal (Notelovitz et al, 2000 p.310-17).

Prevenção da perda óssea

O estudo KLIM/PD/11/USA avaliou a eficácia e a segurança do 17 beta-estradiol (E2) isolado ou associado ao acetato de noretisterona (NETA) em comparação ao placebo na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa. Em estudo multicêntrico de 2 anos, duplo-cego, controlado por placebo, 327 mulheres foram randomizados em sete grupos: placebo, E2 0,25 mg, E2 0,5 mg, E2 1 mg, E2 1 mg + NETA 0,25 mg, E2 1 mg + NETA 0,5 mg, ou E2 2 mg + NETA 1 mg. A densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do colo de fêmur foi avaliada pela absorciometria de dupla energia de raios-x (DEXA), na triagem e aos 13, 19 e 26 meses. Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase óssea alcalina específica e piridinolina e desoxipiridinolina urinárias) foram medidos no início do estudo, e aos 3, 6, 13, 19, e 26 meses. A DMO na coluna lombar diminuiu 2,3% no grupo placebo. Todas as doses de E2 sem oposição, impediram a perda de massa óssea na coluna e no quadril. A dose de 1,0 mg de E2 promoveu aumento significativo na DMO da coluna lombar e no trocânter (2,7% e 2,6%, respectivamente), em comparação ao momento basal. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas na variação percentual média da DMO da coluna lombar com todas as doses de E2 isolado em comparação ao placebo: 2,7%, 4,6% e 5,0% para E2 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg, respectivamente. Comparado com placebo, nas mulheres que receberam tratamento ativo foram observadas maiores reduções nos marcadores de reabsorção óssea, evidenciando o efeito anti-reabsortivo do 17 beta-estradiol. (Greenwald et al, 2005)

Referências:

1. Notelovitz M, Lenihan JP Jr, McDermott M, Keber IJ, Nanavati N, Arce JC. Initial 17b estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gyencol 2000;95:726-31.
2. Notelovitz M, Mattox JH. Suppression of vasomotor and vulvovaginal symptoms with continuous oral 17beta-estradiol. Menopause. 2000 Sep- Oct;7(5):310-7.
3. Greenwald MW, Gluck OS, Lang E, Rakov V. Oral hormone therapy with 17b-estradiol and 17b-estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose-dependent effects. Menopause 2005; 12(6): 741-748.

Gel

Alívio dos sintomas resultantes da deficiência de estrogênio

Os sintomas da menopausa foram reduzidos nas primeiras semanas de tratamento.

Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênio na menopausa aumenta a desintegração óssea e diminui a massa óssea. O efeito do estrogênio sobre a densidade mineral óssea (DMO) depende da dose. A proteção parece ser eficiente conforme o tratamento é continuado. Após a interrupção da terapia de reposição hormonal, a massa óssea diminui como na mulher sem terapia de reposição hormonal.

O estudo WHI (Womens’s Health Initiative) e estudos de meta-análise mostraram que em mulheres sadias, a terapia de reposição hormonal (tanto com estrogênio isolado quanto com tratamento combinado) reduz a incidência de fraturas pélvicas, vertebrais lombares e outras fraturas osteoporóticas. A terapia de reposição hormonal pode também prevenir fraturas ósseas em mulheres com densidade mineral óssea baixa ou osteoporose, embora haja poucas evidências sobre esse efeito.

Referências bibliográficas:

1. Hirvonen E et al. Transdermal oestradiol gel in the treatment of the climacterium: a comparison with oral therapy. Br J of Obstet Gynaecol 1997;104:19-25.
2. Hirvonen E et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J of Obstet Gynaecol 1997; 104: 16-31.
3. Writing group for the women`s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the women`s health intiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33.

Adesivo

A terapia de reposição hormonal compensa de maneira efetiva a falta de estrogênio endógeno na maioria das mulheres pós-menopausadas. A administração transdérmica de estradiol tem se mostrado eficaz no tratamento dos sintomas da menopausa e, em doses de 50 mcg/dia ou mais, na prevenção da perda óssea após a menopausa.^{1, 2, 3, 4, 5}

Em mulheres pós-menopausadas, Estradiol Hemi-Hidratado aumenta os níveis de estradiol para níveis da fase folicular inicial e média, com consequente diminuição significante nos fogachos, melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.^{1, 6, 7}

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas apresentando oito ou mais episódios de fogacho moderado a grave por dia, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em redução estatisticamente significante dos fogachos moderados a graves, assim como de todos os fogachos, em comparação com placebo.⁸ O tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em 92% de redução na frequência de todos os fogachos, com Estradiol Hemi-Hidratado 50 em redução de 86% na frequência de todos os fogachos e a resposta com placebo foi de 55%. A proporção de pacientes livres de sintomas em 9 a 12 semanas de tratamento foi 38% e 37%, respectivamente para o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado e 5% para placebo.

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas saudáveis, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em aumentos estatisticamente significantes da densidade mineral óssea na coluna lombar, rádio distal e quadril.⁶ A variação média na densidade mineral óssea da coluna lombar após dois anos de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 foi mais 6,2% versus placebo e mais 4,1% em relação à linha de base. Repetidas análises de variância mostraram mudanças estatisticamente significantes em relação ao placebo no 6º mês de tratamento e em diante. A mudança média na densidade mineral óssea com Estradiol Hemi-Hidratado 100 foi mais 7,4% versus placebo e 5,3% em relação à linha de base.⁸

Referências

1. RWJPRI Clinical and statistical report. A Randomized, placebo-controlled, double blind, comparative trial to evaluate the efficacy and safety of a transdermal estrogen HRT for the prevention of postmenopausal osteoporosis. (Protocol CC 2567-T-136) Doc ID 458492:1. Department Number MR-97808.
2. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Annals of Internal Medicine, 117:1, 1-9.
3. Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, Hillard TC, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990; 336: 265-9.
4. Hillard TC, Whiteroft SJ, March MS, Ellerington MC, et al. Long-term effects of transdermal and oral hormone replacement therapy on postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int. 1994; 4:341-8.
5. Ribot C, Tremollieres F, Pouilles JM, et al. Preventive effects of transdermal administration of 17 b-estradiol on postmenopausal bone loss: a 2-year prospective study. Obstetrics & Gynecology. 1990; Vol. 75, No. 4(S) 4.
6. Balfour JA, Heel RC. Transdermal estradiol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints. Drugs 1990; 40:561-582.
7. Kiel DP, Felson DT, Anderson JJ, et al. Hip fracture and the use of estrogens in postmenopausal women: the Framingham study. N Engl J Med 1987; 317:1169-74.
8. Grady D, Rubin, Petitti, Fox, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-37.

Características Farmacológicas

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Comprimido

Propriedades farmacológicas

A substância ativa de Estradiol é o 17-betaestradiol, que é química e biologicamente idêntico ao 17-betaestradiol endógeno humano. O 17-beta-estradiol induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeito biológico do 17-betaestradiol ocorre através de receptores estrogênicos específicos. O complexo receptor-esteroide liga-se ao DNA celular e induz a síntese de proteínas específicas. O estradiol exerce influência sobre processos metabólicos, por exemplo, redução dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e aumento dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de triglicérides.

O 17-betaestradiol suprime as gonadotrofinas hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). Os estrogênios aliviam os sintomas da deficiência estrogênica na mulher na pós-menopausa e previnem a perda óssea decorrente da menopausa ou da ovariectomia. O alívio dos sintomas da menopausa é atingido durante as primeiras semanas de tratamento e o efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente. O estudo WHI e estudos de meta-análise demonstraram que o uso corrente de TH isolada ou combinada com um progestagênio, administrada predominantemente em mulheres saudáveis, reduz o risco de fraturas no quadril, nas vértebras e outras fraturas osteoporóticas.

Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Estradiol é o 17-betaestradiol micronizado, que é rapidamente e eficientemente absorvido após administração oral, no trato gastrintestinal, atingindo o pico da concentração plasmática em aproximadamente cinco horas. A meia-vida do 17 betaestradiol é de aproximadamente 15 horas. O 17-betaestradiol liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa maior do que 90% e a sua concentração plasmática, no estado de equilíbrio, está entre 70 pg/mL e 100 pg/mL. O 17-betaestradiol aumenta a síntese celular de cromatina, de RNA e de algumas proteínas nos tecidos-alvo. O metabolismo principal do estradiol se dá no fígado e intestino, mas também em órgãosalvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo a estrona, que é posteriormente convertida a estriol. Os estrogênios são excretados com a bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática), sendo eliminados principalmente na urina (> 90%) como glicuronídeos (forma biologicamente inativa) e sulfatos conjugados ou nas fezes (< 10%) na grande maioria como não conjugados. Estrogênios também são secretados no leite materno.

Gel

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: estrogênios naturais semissintéticos, cógido ATC: G03CA03.

O valerato de estradiol é um 17ß-estradiol sintético, que é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol natural.

É usado para repor a produção reduzida de estrogênio na mulher na pós-menopausa e aliviar os sintomas da menopausa. Os estrogênios previnem a osteoporose na pós-menopausa e após anexectomia.

Propriedades farmacocinéticas

Estradiol é um gel de estradiol de base alcoólica. Quando aplicado na pele, o álcool evapora rapidamente e o estradiol é absorvido através da pele passando para a circulação. As flutuações nas concentrações plasmáticas de estrogênio são menos pronunciadas após o tratamento estrogênico percutâneo porque o estrogênio é armazenado na pele, de onde é gradualmente liberado para a circulação. Além disso, a administração percutânea de estradiol evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

Após a administração percutânea de Estradiol nas doses de 0,5; 1,0 e 1,5 mg de estradiol, as concentrações de estrogênio no plasma foram as seguintes:

Dose de Estradiol	Cmax (pmol/L)	Cmédia (pmol/L)	Cmin (pmol/L)
0,5 mg	143	75	92
1,0 mg	247	124	101
1,5 mg	582	210	152

Durante o tratamento com Estradiol, a razão estradiol/estrona permanece no nível de 0,4-0,7, enquanto que, durante o tratamento por via oral, essa razão geralmente é reduzida para menos que 0,2. A biodisponibilidade de Estradiol no estado de equilíbrio é de 82%, comparada com a dose oral equivalente de valerato de estradiol. Por outro lado, o metabolismo e a excreção do estradiol percutâneo são similares aos apresentados pelos estrogênios naturais.

Dados de segurança pré-clínicos

O estradiol é um hormônio sexual natural feminino bem definido clinicamente. Testes de irritação da pele em coelhos e cobaias demonstraram que Estradiol, muito raramente, causa irritação branda, que pode ser reduzida alterando-se diariamente o local de aplicação. Em estudos clínicos, a irritação da pele foi um evento muito raro.

Adesivo

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, os estrogênios são rapidamente absorvidos a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. A absorção digestiva é imediata e completa. A absorção transdérmica dos estrogênios é suficiente para provocar um efeito sistêmico.

A inativação dos estrogênios é feita principalmente pelo fígado. Consequentemente, a limitada eficácia oral dos estrogênios é relacionada ao metabolismo de primeira passagem hepática e não a uma má absorção.

Certa proporção de estrogênio é excretada na bile e então reabsorvida no intestino. Durante esta circulação entero-hepática, o estradiol é rapidamente oxidado em estrona, farmacologicamente menos ativa, a qual pode, ao seu turno, ser hidrolisada para formar o estriol (também menos ativo farmacologicamente que o estradiol). O estradiol circula no sangue em associação com a globulina transportadora dos hormônios sexuais e da albumina.

Com o Estradiol Hemi-Hidratado, as concentrações séricas fisiológicas do estradiol são atingidas cerca de quatro horas após a aplicação sobre a pele. A partir de 10 horas os níveis séricos de estradiol permanecem estáveis e a níveis fisiológicos durante a duração da aplicação (3 - 4 dias).

Vinte e quatro horas após a remoção do adesivo transdérmico as concentrações de estradiol retornam aos níveis basais.

Propriedades Farmacodinâmicas

O estradiol é um hormônio estrogênico natural. Ele é formado nos folículos ovarianos sob a influência da hipófise. Na mulher ele estimula os órgãos reprodutivos acessórios e provoca o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários da puberdade. Ele também é responsável pelas modificações no endométrio durante a primeira metade do ciclo menstrual.

O estradiol é rápida e completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. O metabolismo é fundamentalmente hepático. A excreção dos metabólitos menos ativos, principalmente estrona e estriol, se faz pela via urinária.

Estradiol Hemi-Hidratado libera estradiol na circulação, pela via transdérmica, em quantidades fisiológicas. Nas mulheres na menopausa, Estradiol Hemi-Hidratado eleva os níveis de estradiol até os níveis encontrados nas etapas inicial e intermediária da fase folicular. A via transdérmica evita o efeito da primeira passagem hepática que ocorre quando da administração oral de estrogênios. Ao contrário do que acontece com os estrogênios orais, a estimulação da síntese de proteínas hepáticas é amplamente evitada e, consequentemente, não existe uma ação sobre os níveis circulantes do substrato da renina e das globulinas transportadoras dos hormônios tireoideanos, hormônios sexuais e cortisol. Os fatores de coagulação também parecem não ser afetados. O estradiol transdérmico não altera os níveis circulantes de renina.

Foi demonstrado que a administração de estradiol por via transdérmica a longo prazo (2 anos) resulta em um aumento da densidade mineral óssea, enquanto que uma diminuição significativa é observada em mulheres não tratadas. Também foi observada uma diminuição dos níveis de osteocalcina, da relação cálcio/creatinina urinária e da hidroxiprolina.

Outros estudos mostram que pequenas doses de estradiol, administradas pela via transdérmica em associação com progestogênios, são suficientes para prevenir a reabsorção óssea da menopausa. O estradiol exerce uma ação direta sobre os osteoblastos através de seus receptores e ao mesmo tempo, inibe a reabsorção óssea.

Estudos com o estradiol têm mostrado uma diminuição significativa dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.

A tolerância local do estradiol tem sido muito boa. A matriz adesiva utilizada tem um baixo índice de irritabilidade.

Sintomas vasomotores

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52) por três ciclos de 28 dias. Progestágeno foi administrado àquelas mulheres não histerectomizadas por ao menos 12 dias ao final do estudo.

Os sintomas vasomotores (fogachos, incluindo sudorese noturna) foram registrados diariamente no prontuário do indivíduo. A incidência de fogacho foi avaliada ao final de cada ciclo de 28 dias, durante os três ciclos. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 12 para 5,9 fogachos por dia no grupo tratado com 50 mcg e de 12,8 para 4,5 fogachos por dia no grupo tratado com 100 mcg) (Tabela 1).

Tabela 1: Número de fogachos por dia (Estudo N93-012)

Ciclo	Estradiol Hemi-Hidratado				Placebo
	50 mcg		100 mcg
	Fogachos por dia
	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base	Valor	Mudança em relação à linha de base
Linha de Base
n	51	--	51	--	52	--
Média (DP)	12,0 (4,4)		12,8 (6,7)		12,5 (4,3)
Ciclo 1
n	51	51	50	50	52	52
Média (DP)	5,9 (4,2)	-6,1 (4,5)	4,5 (4,5)	-8,2 (4,8)	8,4 (4,8)	-4,1 (3,6)
Ciclo 2
n	47	47	45	45	44	44
Média (DP)	2,4 (3,7)	-9,7 (5,4)*	1,4 (2,5)	-11,6 (5,7)*	6,9 (4,6)	-5,7 (3,2)
Ciclo 3
n	45	45	43	43	40	40
Média (DP)	1,6 (2,4)	-10,6 (5,0)*	1,1 (2,0)	-11,9 (6,2)	5,5 (3,7)	-6,4 (3,5)

n: número de indivíduos com dados.
DP: desvio padrão.

Mudança em relação à linha de base estatisticamente diferente do placebo, p <0,001.

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 1.

Figura 1: Número médio de fogachos por dia (Estudo N93-012)

BL: linha de base.

O uso cíclico de Estradiol Hemi-Hidratado (3 semanas de uso seguidas pelo período de intervalo de 7 dias) para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo aberto Fase III (CC 2567-T-123).

Mulheres pós-menopausadas foram tratadas com ciclos de Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg por seis ciclos de 28 dias (n=94). A critério do investigador, foram prescritos 0,35 mg/dia de noretisterona via oral. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 9,1 para 2,3 fogachos por dia).

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 2.

Figura 2: Número médio de fogachos por dia (Estudo CC 2567-T-123)

BL: linha de base.

Atrofia urogenital

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de atrofia urogenital foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52). A citologia vaginal foi avaliada antes do início do tratamento e após 12 semanas. Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg e 100 mcg induziram a regeneração do epitélio urogenital pós-menopáusico atrofiado na semana 12. Pontos anteriores não foram investigados.

Prevenção de osteoporose

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para a prevenção de osteoporose foi avaliado em um estudo Fase IIIb, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (CC 2567-T-136). Mulheres pós-menopáusicas e histerectomizadas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=54), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg (n=53) ou placebo (n=53) por 24 meses. Todos os indivíduos receberam 500 mg/dia de cálcio.

A densidade mineral óssea foi medida a cada 6 meses. As alterações em relação à linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar (variação primária) foi estatística e significativamente diferente do placebo para ambos os grupos de doses de Estradiol Hemi-Hidratado, a partir do 6º mês, p <0,05.

A porcentagem de alteração em relação à linha de base da densidade mineral óssea da coluna lombar é apresentada na Figura 3.

Figura 3: Densidade mineral óssea da coluna lombar: % de mudança em relação à linha de base (±SEM) (Estudo CC 2567-T-136)

BMD: Densidade mineral óssea.
E-100: Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg.
E-50: Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg.
SEM: Média de erro padrão.

Estudos pré-clínicos

O estradiol é um estrogênio natural em seres humanos e em animais. O etinilestradiol (EE), um estrogênio sintético amplamente utilizado, é muito semelhante ao estradiol em termos de ação estrogênica, mas mais potente e, portanto, potencialmente mais tóxico que o estradiol. Estudos de toxicidade aguda de EE foram realizados em camundongos, ratos e cães. Os valores de DL50 em ratos foram calculados como 5,3 g/kg para machos e 3,2 g/kg para fêmeas. No cão, após doses únicas de até 5,0 g/kg não foi observada mortalidade. As doses representam aproximadamente 50.000 a 78.000 vezes a dose clínica projetada. Em estudos crônicos e de carcinogenicidade de estrogênios em roedores, uma exacerbação dos efeitos farmacológicos é observada. Em estudos de toxicidade com administração crônica, as diferenças entre as espécies em relação à regulação hormonal e metabolismo são cruciais. Portanto, a extrapolação de estudos em animais para a situação em humanos requer uma consideração cuidadosa das diferenças de espécies. O estradiol não induziu aberrações cromossômicas em células da medula óssea de camundongos tratados in vivo. Nucleotídeos não usuais foram encontrados no DNA do rim de hamsteres tratados. Ele induziu micronúcleo, mas não aneuploidia, aberrações cromossômicas ou troca de cromátides irmãs em células humanas in vitro. Em células de roedores ele induziu o aneuploidia e síntese não programada de DNA, mas não mutagenicidade e não induziu quebras nas bandas de DNA ou trocas de cromátides irmãs. Ele não foi mutagênico para bactérias. Há vários estudos que mostram os efeitos embriotóxicos da estrona em ratos e camundongos e redução dose-dependente da fertilidade em ratos. Estes efeitos estão relacionados de forma evidente com a ação hormonal.

Os estudos de toxicidade foram realizados com Estradiol Hemi-Hidratado e envolveram estudos de irritação cutânea subcrônica em coelhos e testes de sensibilização cutânea em porquinhos-da-índia.

Os estudos mostram que o adesivo de estradiol transdérmico é um irritante e que o estradiol contribui para a irritação. É reconhecido que os estudos em coelhos são mais que preditivos da irritação da pele que ocorre em humanos.

O teste de sensibilização cutânea mostra que Estradiol Hemi-Hidratado não é um sensibilizante da pele.

Mantenha o medicamento em temperatura ambiente (15 a 30°C), protegido da luz e da umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Não utilize medicamentos com a validade vencida.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS - 1.0974.0139

Farm. Resp.:
Dr. Dante Alario Junior
CRF-SP nº 5143

Número do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho/blíster.

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