Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona

Terapia de reposição hormonal (TRH) para sintomas de deficiência de estrogênio em mulheres pós-menopausadas há mais de um ano; prevenção de osteoporose pós-menopausal em mulheres com risco de fraturas por osteoporose aumentada.

A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença de qualquer condição listada a seguir:

• Sangramento vaginal anormal não-diagnosticado;
• Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
• Diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas dependentes de esteroides sexuais;
• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Doença hepática grave;
• Presença ou histórico de doença renal grave enquanto os valores da função renal não retornarem ao normal;
• Tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
• Presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;
• Alto risco de trombose venosa ou arterial;
• Hipertrigliceridemia grave;
• Gravidez ou lactação;
• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso da TRH, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente. 

Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona deve ser administrado por via oral.

Início do tratamento

No caso de a paciente não ter utilizado estrogênio no mês anterior ou se estiver mudando de um medicamento contendo associação de uso contínuo, pode iniciar o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona em qualquer dia.

Mulheres que estão mudando de uma TRH contínua sequencial ou cíclica devem completar o ciclo atual de terapia antes de iniciar a terapia com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona.

Administração

Cada cartela contém 28 dias de tratamento. O tratamento é contínuo, isto é, cada cartela é iniciada no dia seguinte à ingestão do último comprimido da cartela anterior, sem intervalo de pausa.

Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com pequena quantidade de líquido, independentemente da ingestão de alimentos.

Os comprimidos devem ser ingeridos, de preferência, mantendo-se aproximadamente o mesmo horário de cada dia.

Dose

A paciente deve ingerir um comprimido ao dia.

Comprimidos esquecidos

Se ocorrer esquecimento da ingestão de um comprimido, a paciente deve tomá-lo assim que possível. Se houver transcorrido mais de 24 horas, não se deve ingerir o comprimido esquecido. Se houver esquecimento de vários comprimidos, poderá ocorrer sangramento. 

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricos

Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

Pacientes idosas

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas.

Pacientes com insuficiência hepática

Em mulheres com insuficiência hepática leve ou moderada, a DRSP é bem tolerada. Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona é contraindicado em mulheres com presença ou histórico de tumores hepáticos e com doenças hepáticas graves. Para mulheres com insuficiência hepática, é necessária supervisão cuidadosa e em caso de deterioração dos marcadores da função hepática, o uso de TRH deve ser interrompido.

Pacientes com insuficiência renal

Em mulheres com insuficiência renal leve ou moderada, foi observado um pequeno aumento na exposição da DRSP, no entanto não é esperado ser de relevância clínica. Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona é contraindicado em mulheres com doença renal grave.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Estudos de toxicidade aguda não indicaram risco de efeitos adversos agudos em caso de ingestão acidental de um múltiplo da dose terapêutica diária. Em estudos clínicos, até 100 mg de DRSP e preparações contendo estrogênio/progestógeno com 4 mg de E2 foram bem tolerados. A superdose pode causar náusea e vômito. Sangramento por privação pode ocorrer em algumas mulheres. Não existe qualquer antídoto específico e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser consultadas para que sejam identificadas potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento, e atinge graus máximos, geralmente, em poucas semanas. A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas, após a descontinuação da medicação.

Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (diminuição da eficácia por indução enzimática), por exemplo:

• Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos que contenham erva-de-São-João.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais

• Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa do HIV/HCV podem aumentar ou reduzir a concentração plasmática do estrogênio ou do progestógeno ou de ambos. Estas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos)

• Inibidores fortes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol,), macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), verapamil, diltiazem e suco de toranja (“grapefruit”) podem aumentar as concentrações plasmáticas do progestógeno ou do estrogênio ou de ambos.

Em um estudo de dose múltipla com uma associação de drospirenona (3 mg/dia) / estradiol (1,5 mg/dia), a coadministração do cetoconazol, forte inibidor do CYP3A4, por 10 dias aumentou a ASC (0-24 h) da drospirenona em 2,30 vezes (IC 90%: 2,08; 2,54). Nenhuma alteração foi observada para estradiol, embora o ASC (0-24 h) da estrona, seu metabólito menos potente, tenha aumentado 1,39 vezes (IC 90%: 1,27; 1,52).

Interação com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de estradiol circulante.

Efeitos de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona sobre outros medicamentos

In vitro, a drospirenona é capaz de inibir fraca a moderadamente as enzimas do citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Com base em estudos de interação in vivo, em voluntárias utilizando omeprazol, sinvastatina, ou midazolam como substratos marcadores, é improvável a interação clinicamente relevante da drospirenona na dose de 3 mg com o metabolismo de outros fármacos mediado pelo citocromo P450.

Interação farmacodinâmica com anti-hipertensivos e anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)

Mulheres hipertensas que fazem uso de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona e medicação anti-hipertensiva, como por exemplo, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II e hidroclorotiazida, podem apresentar diminuição adicional na pressão arterial.

É improvável o aumento no potássio sérico com o uso conjunto de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona e anti-inflamatórios não-esteroidais ou medicamentos anti-hipertensivos. O uso concomitante desses três tipos de medicação pode causar um pequeno aumento no potássio sérico, mais pronunciado em mulheres diabéticas.

Outras formas de interação

Exames laboratoriais

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação aos hormônios sexuais, frações lipídicas/lipoproteicas; e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A tolerância à glicose não foi afetada pelo uso de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona.

Resultados de Eficácia

Três estudos (96082, 97182 e 96097) mostraram superioridade de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona em comparação ao placebo na diminuição da frequência e da intensidade dos sintomas climatéricos. O estudo fase II/III 96082 mostrou que placebo reduziu as ondas de calor em 45% e Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona reduziu em 90%. O estudo 97182 mostrou que Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona diminuiu a prevalência de ondas de calor, de 70% na linha basal para menos de 30% na 4ª semana e para menos de 10% na 12ª semana, mantendo a prevalência em cerca de 5% ao fim de dois anos de tratamento.

Em um estudo clínico com 1.142 pacientes foi observada atrofia/inativação do endométrio em 72% a 77% das mulheres após 12 meses de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona . Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona opõe-se efetivamente ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial induzida por estrógeno. Em um subgrupo deste estudo foi demonstrado perfil lipídico com diminuição de todas as frações do colesterol.

Caraterísticas Farmacológicas

Farmacodinâmica

Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona contém 17-beta-estradiol, que é química e biologicamente idêntico ao estrogênio (E2) humano endógeno (natural), e o progestógeno sintético drospirenona (DRSP). O 17-beta-estradiol propicia reposição hormonal durante e após o climatério.

A adição de drospirenona (DRSP) auxilia na promoção do controle de sangramento e contrapõe-se ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial causada por estrogênios.

Efeitos do estradiol

A perda da função ovariana, acompanhada por depleção da produção de estrogênio e progesterona, leva à síndrome menopausal caracterizada por sintomas vasomotores e orgânicos. A terapia de reposição hormonal (TRH) é indicada para eliminar estes sintomas.

De todos os estrogênios fisiológicos, o E2 é o mais potente e com maior afinidade pelo receptor de estrogênio. Órgãos-alvo do estrogênio incluem, particularmente, útero, hipotálamo, hipófise, vagina, mamas e ossos (osteoclastos).

Outros efeitos dos estrogênios incluem redução das concentrações sanguíneas de insulina e glicose, efeitos vasoativos locais mediados por receptores e efeitos independentes do receptor sobre o músculo liso vascular. Receptores de estrogênio foram identificados no coração e nas artérias coronarianas.

A administração oral de estrogênios naturais é vantajosa em certos casos de hipercolesterolemia, com a finalidade de maximizar os efeitos benéficos do metabolismo hepático sobre os lipídeos.

Após um ano de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona , as alterações médias nos níveis de HDL colesterol foram pequenas, com leve aumento de 1,1% para a associação com 1 mg de DRSP e leve diminuição de -1,6% e -3,4% para a associação com 2 mg e 3 mg de DRSP, respectivamente. Os níveis séricos de LDL colesterol diminuíram em média -11% (1 mg DRSP), -14% (2 mg DRSP) e -13% (3 mg DRSP) quando comparados à diminuição de -9% após um ano de tratamento com 1 mg de E2 isoladamente.

A associação com DRSP parece atenuar o aumento nos níveis de triglicérides promovido pelo tratamento com 1 mg de E2 isoladamente. Após 1 ano de tratamento com 1 mg de E2, os níveis de triglicérides das pacientes estavam, na média, aproximadamente 18% acima dos valores basais, quando comparados aos aumentos médios de 9% (1 mg de DRSP), 5% (2 mg DRSP) e 4% para as associações de 1 mg de E2 com DRSP.

O tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona  por 2 anos promoveu aumento médio na densidade mineral óssea de aproximadamente 3 a 5%, enquanto, que após a administração de placebo observou-se diminuição média de aproximadamente 0,5%. Tanto nas pacientes osteopênicas quanto nas não-osteopênicas verificou-se uma diferença estatisticamente significativa na densidade mineral do osso ilíaco entre o tratamento com a substância ativa e o tratamento com o placebo. Também foi observado aumento na densidade mineral óssea da coluna lombar e no corpo todo nos grupos que receberam substância ativa.

Em mulheres que não apresentam osteoporose na pós-menopausa, o uso de TRH por períodos prolongados tem demonstrado diminuir o risco de ocorrência de fraturas periféricas.

A TRH também exerce efeito positivo sobre o colágeno e a espessura da pele e pode retardar o processo de enrugamento da pele.

Monoterapia com estrogênio exerce efeito estimulante dose-dependente sobre a mitose e a proliferação do endométrio, aumentando, assim, a frequência de hiperplasia endometrial e, consequentemente, o risco de carcinoma endometrial. Com a finalidade de evitar hiperplasia endometrial, é necessária a associação com um progestógeno.

Efeitos da drospirenona

A drospirenona exerce efeitos farmacodinâmicos muito semelhantes ao da progesterona natural.

Atividade progestogênica

A drospirenona é um progestógeno potente com efeito inibidor central sobre o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. Em mulheres férteis, a DRSP exerce efeito contraceptivo; a ovulação é inibida quando a DRSP é administrada isoladamente. A dose mínima de DRSP para inibição da ovulação é de 2 mg/dia. A transformação completa de um endométrio estimulado por estrogênio ocorre após uma dose de 4 ou 6 mg/dia por 10 dias (= 40 a 60 mg por ciclo).

Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona é uma terapia de reposição hormonal combinada contínua administrada com a intenção de evitar o sangramento regular por privação associado à TRH cíclica ou sequencial. Durante os primeiros meses de tratamento, sangramento e gotejamento são bastante comuns, mas diminuem com a continuação da terapia. Com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona (2 mg de DRSP), a taxa de amenorreia aumenta rapidamente para 81%, 86% e 91% nos ciclos 6, 12 e 24, respectivamente.

A drospirenona contida em Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona contrapõe-se efetivamente ao desenvolvimento de hiperplasia endometrial induzida por estrogênio.

Após 12 meses de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona (doses de 0,5, 1, 2 ou 3 mg de DRSP), foi observado endométrio atrófico / inativo em 71 – 77% das mulheres.

Atividade antimineralocorticoide

A drospirenona tem propriedades antagonistas competitivas à aldosterona. Efeitos hipotensores são mais pronunciados com altas doses de DRSP em mulheres hipertensas. Pacientes hipertensas que receberam Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona por 8 semanas demonstraram redução significativa nos valores de pressão sistólica/diastólica (medição não-ambulatorial versus valor basal -12/-9 mmHg, versus placebo -3/-4 mmHg; 24h de monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) versus valor basal -5/-3 mmHg, versus placebo -3/-2 mmHg). Os efeitos são aparentes dentro de 2 semanas com efeitos máximos observados dentro de 6 semanas a partir do início da terapia.

Tabela 1: Alteração média ajustada da pressão arterial sistólica/diastólica com relação aos valores basais, em mmHg:

MAPA = Monitorização Ambulatorial de Pressão Arterial de 24h.

Mulheres normotensas não apresentaram alterações relevantes na pressão arterial. Em estudos clínicos com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona, o peso corporal médio permaneceu inalterado (1 mg de DRSP) ou diminuiu durante o período de tratamento de 12 meses em 1,1 a 1,2 kg (3 ou 2 mg de DRSP diariamente). Comparativamente, foi observado aumento de 0,5 kg em pacientes que receberam E2 isoladamente.

Mulheres que receberam DRSP em associação com estradiol durante estudo clínico relataram menos edema periférico do que as que receberam E2 isolado.

Em mulheres com angina pectoris, a administração de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona (2mg de drospirenona) durante 6 semanas, melhorou a adaptação ao estresse do fluxo coronário de reserva (alteração relativa de + 14% vs. -15% no grupo placebo).

Atividade anti-androgênica

Assim como a progesterona natural, a DRSP apresenta propriedades anti-androgênicas.

Efeitos sobre o metabolismo de carboidratos

A drospirenona não apresenta atividade glicocorticoide ou antiglicocorticoide e nenhum efeito sobre a tolerância à glicose e resistência à insulina. A tolerância à glicose não é modificada pelo uso de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona.

Outras propriedades

Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona exerce efeito positivo sobre o bem-estar e a qualidade de vida. Os efeitos benéficos avaliados pelo “Women's Health Questionnaire" foram significativamente superiores ao tratamento com E2 isoladamente (escore total). Este aumento foi devido, principalmente, à melhora em sintomas somáticos, ansiedade/medos e dificuldades cognitivas.

Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative” (WHI) com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada redução no risco. Não se sabe se estes achados também se estendem a outros medicamentos para TRH.

Farmacocinética 

Drospirenona

Absorção

A DRSP é rapidamente e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. As concentrações séricas máximas da drospirenona, conforme indicadas na tabela a seguir, são alcançadas em cerca de 1 hora após a ingestão de dose única ou múltipla de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona. A farmacocinética da DRSP é proporcional à dose dentro do intervalo de dose de 0,25 a 4 mg. A biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de alimentos não exerce qualquer influência sobre a biodisponibilidade da DRSP quando comparado à ingestão da drospirenona em jejum.

* Dados para Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona foram calculados por interpolação entre as doses investigadas de 1 mg de DRSP + 1 mg de E2 e 4 mg de DRSP + 1 mg de E2.
Cmáx: concentração máxima.
ASC: área sobre a curva.

Distribuição

Após administração oral, os níveis séricos da DRSP diminuem em duas fases, com meia-vida terminal média de cerca de 35 a 39 horas. A drospirenona liga-se à albumina sérica, mas não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina de ligação aos corticoides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres. A média do volume aparente de distribuição da DRSP é de 3,7 a 4,2 l/kg.

Metabolismo

A drospirenona é amplamente metabolizada após administração oral. Os principais metabólitos no plasma são:

• A forma ácida da DRSP, formada pela abertura do anel de lactona e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, formado pela redução e sulfatação subsequente. A drospirenona também está sujeita a metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP3A4.

Eliminação

A depuração total da DRSP do soro é de 1,2 a 1,5 mL/min/kg. A drospirenona é eliminada na forma inalterada apenas em quantidades mínimas. Seus metabólitos são excretados nas fezes e urina a uma razão de excreção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de excreção dos metabólitos na urina e nas fezes é de cerca de 40 horas.

Condições no estado de equilíbrio

Após administração repetida diária de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona, a concentração sérica máxima da DRSP no estado de equilíbrio é alcançada conforme indicado na tabela anterior. As condições no estado de equilíbrio são alcançadas após cerca de 10 dias de tratamento diário com Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona. Os níveis séricos de DRSP acumulam-se por um fator de cerca de 2 a 3, como consequência da proporção entre a meia-vida terminal e o intervalo de administração do medicamento.

Estradiol

Absorção

O E2 é rápida e completamente absorvido quando administrado por via oral. Durante a absorção e a primeira passagem pelo fígado, o E2 sofre extensa metabolização reduzindo, desta forma, a biodisponibilidade absoluta após administração oral a cerca de 5% da dose. Concentrações máximas de cerca de 16 ou 22 pg/mL foram geralmente obtidas em 2 a 8 horas após administração oral única de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona contendo 0,5 ou 1 mg de E2, respectivamente. A ingestão de alimentos não exerce qualquer influência sobre a biodisponibilidade do E2 quando comparado à ingestão do fármaco em jejum.

Distribuição

Após administração oral de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona, em intervalos de 24 horas, observou-se apenas alteração gradual dos níveis séricos de E2. Devido ao grande número de sulfatos e glicuronídios de estrogênio em circulação e à recirculação êntero-hepática, a meia-vida terminal do E2 representa um parâmetro composto que é dependente de todos estes processos e encontra-se no intervalo de cerca de 13 a 20 horas, após administração oral.

O estradiol liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e de forma específica à SHBG. Apenas cerca de 1 a 2% do E2 circulante está presente na forma de esteroide livre, 40 a 45% estão ligados à SHBG. O E2 administrado por via oral induz a formação de SHBG que influencia a distribuição com referência às proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada à SHBG e diminuição da fração ligada à albumina e da fração não-ligada, indicando não-linearidade da farmacocinética do E2 após a ingestão de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona. O volume aparente de distribuição de E2 após administração de dose única por via intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

Metabolismo

O estradiol é rapidamente metabolizado e além de estrona e sulfato de estrona, um grande número de outros metabólitos e conjugados são formados. Estrona e estriol são conhecidos como metabólitos farmacologicamente ativos do E2; apenas a estrona ocorre em concentrações relevantes no plasma. A estrona alcança níveis séricos aproximadamente 6 vezes mais elevados do que os do E2. Os níveis séricos dos conjugados de estrona são aproximadamente 26 vezes mais altos do que as concentrações correspondentes de estrona livre.

Eliminação

Observa-se que a depuração metabólica é de cerca de 30 mL/min/kg. Os metabólitos do E2 são excretados na urina e na bile, com meia-vida de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio

Após administração oral diária de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona, as concentrações de E2 atingem o estado de equilíbrio após cerca de 5 dias. Os níveis de E2 séricos acumulam-se em aproximadamente 2 vezes. Com um intervalo de dose de 24 horas, os níveis séricos médios no estado de equilíbrio do E2 variam dentro do intervalo de 12 a 29 ou 20 a 43 pg/mL após administração de Estradiol Hemi-Hidratado + Drospirenona contendo 0,5 ou 1 mg de E2, respectivamente.

Populações especiais

Insuficiência hepática

A farmacocinética de uma dose oral única de 3 mg de DRSP associada a 1 mg de E2 foi avaliada em 10 pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) e 10 voluntárias saudáveis comparáveis em termos de idade, peso e histórico de tabagismo. Os perfis concentração de DRSP sérica média versus tempo foram comparáveis em ambos os grupos de mulheres durante as fases de absorção/distribuição com valores de Cmáx e tmáx similares, sugerindo que a taxa de absorção não foi afetada pela insuficiência hepática.

A meia-vida terminal média foi prolongada em torno de 1,8 vezes e a exposição sistêmica aumentou cerca de 2 vezes, correspondendo a uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) em voluntárias com insuficiência hepática moderada quando comparadas àquelas com função hepática normal. O declínio observado na depuração da DRSP em voluntárias com insuficiência hepática moderada comparado ao de voluntárias com função hepática normal não apresentou qualquer diferença aparente em relação às concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor a paciente à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio acima do limite superior do intervalo de normalidade. Portanto, pode-se concluir que a DRSP é bem tolerada em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child Pugh B).

Insuficiência renal

O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética da DRSP (3 mg diariamente por 14 dias) foi investigado em mulheres com função renal normal e com insuficiência renal leve e moderada. No estado de equilíbrio do tratamento com DRSP, os níveis séricos de DRSP no grupo com insuficiência renal leve (depuração de creatinina de 50 a 80 mL/min) foram comparáveis aos do grupo com função renal normal (depuração de creatinina maior do que 80 mL/min).

Os níveis séricos de DRSP foram em média 37% mais elevados no grupo com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina de 30 a 50 mL/min) quando comparados com o grupo que apresenta função renal normal. A análise de regressão linear da área sob a curva (AUC) dos valores de DRSP (0 a 24 h) em relação à depuração de creatinina revelou aumento de 3,5%, com uma redução da depuração de creatinina de 10 mL/min. Não se espera que este leve aumento tenha relevância clínica.

Grupos Étnicos

O impacto de fatores étnicos sobre a farmacocinética da DRSP (1 – 6 mg) e etinilestradiol (0,02mg) foi estudado após administração oral de doses única e repetida diariamente em mulheres sadias, jovens, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre as mulheres caucasianas e japonesas não tiveram influência clinicamente relevante sobre a farmacocinética da DRSP e etinilestradiol.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução não indicaram riscos relevantes para seres humanos.

No entanto, deve-se considerar que esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônios.

• Bula do Profissional do Medicamento Angeliq^®.