Bula do Estradiol + Gestodeno

Estradiol + Gestodeno é indicado para terapia de reposição hormonal (TRH), para o tratamento de sinais e sintomas da deficiência estrogênica devido à menopausa e para prevenção da osteoporose na pós-menopausa.

A terapia de reposição hormonal (TRH) não deve ser iniciada na presença de qualquer uma das condições a seguir. Se qualquer uma destas condições ocorrer durante o uso da TRH, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

• Gravidez e lactação;
• Sangramento vaginal irregular não-diagnosticado;
• Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
• Diagnóstico ou suspeita de condições pré-malignas ou malignas dependentes de esteroides sexuais;
• Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Doença hepática grave;
• Tromboembolismo arterial agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral);
• Presença de trombose venosa profunda, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes destas condições;
• Alto risco de trombose venosa ou arterial;
• Hipertrigliceridemia grave;
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do medicamento.

A contracepção hormonal deve ser interrompida quando a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) e, se necessário, a paciente deve ser orientada a adotar medidas contraceptivas não hormonais.

Se a paciente ainda estiver menstruando, o tratamento deve ser iniciado no primeiro dia da menstruação. Pacientes com amenorreia ou períodos menstruais muito pouco frequentes ou que se encontram na pós-menopausa podem iniciar o tratamento com Estradiol + Gestodeno em qualquer dia do mês, desde que a existência de gravidez tenha sido excluída.

Posologia

Ingerir um comprimido revestido bege diariamente, nos primeiros 16 dias, seguido da ingestão diária de um comprimido revestido azul durante os 12 dias seguintes.

Administração

Cada cartela contém tratamento para 28 dias. O tratamento é contínuo, isto é, deve-se ingerir um comprimido diariamente, seguindo a direção indicada pelas setas, sem intervalo entre o término de uma cartela e início da outra.

Para prevenção da osteoporose na pós-menopausa, Avaden tem-se mostrado efetivo para a maioria das pacientes. As determinações de densidade mineral óssea podem ser usadas para monitorar o efeito do tratamento.

Os comprimidos devem ser ingeridos com um pouco de líquido, sem mastigar.

Os comprimidos devem ser tomados preferencialmente no mesmo horário todos os dias.

Comprimidos esquecidos

Se ocorrer o esquecimento da ingestão de um comprimido, a paciente deve tomá-lo assim que possível. Se houver transcorrido mais de 24 horas do esquecimento, não se deve ingerir o comprimido esquecido. Caso haja esquecimento de vários comprimidos, pode ocorrer sangramento.

Geralmente ocorre sangramento durante os últimos dias de tomada dos comprimidos de uma cartela e a primeira semana da cartela seguinte.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Informações adicionais para populações especiais

Crianças e adolescentes

Estradiol + Gestodeno não é indicado para o uso em crianças e adolescentes.

Pacientes idosas

Não existem dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosas.

Pacientes com disfunção hepática

Estradiol + Gestodeno não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção hepática.

Estradiol + Gestodeno é contraindicado em mulheres com doença hepática grave.

Pacientes com disfunção renal

Estradiol + Gestodeno não foi especificamente estudado em pacientes com disfunção renal. Dados disponíveis não sugerem a necessidade de ajuste de dose nesta população de pacientes.

Nota: As informações de medicamentos usados concomitantemente devem ser avaliadas para que sejam identificadas potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Estradiol + Gestodeno:

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios sexuais (eficácia diminuída pela indução enzimática), por exemplo: fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva de São João.

A Indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas. A indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a descontinuação da medicação.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais:

Quando coadministrado com hormônias sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa do HIV / HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progestógeno.

Em alguns casos estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos):

Inibidores potentes e moderados de CYP3A4, tais como, antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, voriconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio, progestógeno ou ambos.

Substâncias que apresentam conjugação substancial (por exemplo, paracetamol) podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a absorção.

Outras formas de interação:

Exames laboratoriais

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepáticas, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial normal. 

Resultados de Eficácia

Durante o uso prolongado de Estradiol + Gestodeno, os parâmetros bioquímicos do “turn-over” ósseo diminuem significativamente. Estudos clínicos mostraram, por meio de determinação da densidade mineral óssea, que Estradiol + Gestodeno previne efetivamente a perda da massa óssea na pósmenopausa.

O tratamento com TRH por período prolongado apresentou redução do risco de fraturas periféricas em pacientes na pós-menopausa.

Estudos observacionais e o estudo do “Women’s Health Initiative (WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) associados ao acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugerem uma redução na morbidade do câncer de cólon em mulheres na pós-menopausa que utilizam TRH. No estudo WHI com monoterapia de EEC não foi observada uma redução no risco. Não se sabe se estes dados também se estendem a outros medicamentos e esquemas terapêuticos para TRH.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Estradiol + Gestodeno contém 17 ß-estradiol (estrogênio natural humano) e gestodeno (progestógeno sintético). O estradiol fornece reposição hormonal durante e após a menopausa com um
tratamento efetivo dos sintomas do climatério (como fogachos, sudorese, alterações no sono e humor, nervosismo, ressecamento vaginal). O gestodeno aparentemente tem um índice substancialmente mais elevado de seletividade (relação entre a atividade progestogênica e a atividade androgênica) do que alguns progestógenos já utilizados na terapia de reposição hormonal (por exemplo, levonorgestrel, noretisterona).

A adição sequencial do gestodeno previne o desenvolvimento de hiperplasia endometrial e provoca sangramento semelhante ao menstrual a cada 28 dias em média, com intensidade e duração geralmente menor ou igual à menstruação normal, o qual dura entre 4 e 6 dias.

Estudos com esta associação mostraram que a administração de Estradiol + Gestodeno diminui o colesterol total e triglicérides, assim como também as lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C).

Farmacocinética

Gestodeno

Absorção:

Após administração oral, o gestodeno é rápida e completamente absorvido. A biodisponibilidade do gestodeno é de aproximadamente 100%. O alimento não afeta a biodisponibilidade do gestodeno após a administração de Estradiol + Gestodeno.

Após uma única administração oral, concentrações máximas de gestodeno de aproximadamente 1,3 ng/ml podem ser esperadas dentro de menos de 1 hora após a ingestão de Estradiol + Gestodeno. Depois disto, os níveis séricos de gestodeno diminuem em pelo menos 2 fases com uma meia-vida terminal de aproximadamente 23 horas.

Distribuição:

O gestodeno liga-se em grande proporção à albumina sérica e à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG). Apenas cerca de 1% da concentração sérica total do gestodeno está presente como esteroide livre, 75 - 80% ligam-se especificamente à SHBG. Ocorre alteração na concentração de SHBG durante o tratamento com Estradiol + Gestodeno.

Em paralelo, os níveis séricos de gestodeno também mudam, indicando não-linearidade devido a alteração tempo-dependente da farmacocinética do gestodeno após administrações orais repetidas. O volume aparente de distribuição do gestodeno é de aproximadamente 0,7 l/kg.

Metabolismo:

O gestodeno é completamente metabolizado em metabólitos geralmente mais polares.

Não foram descritos quaisquer metabólitos ativos.

Excreção:

A taxa de depuração sérica total é de 0,8 ml/min/kg.

O gestodeno não é excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de aproximadamente 6:4. A meia-vida de eliminação renal dos metabólitos é de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética do gestodeno é influenciada pelos níveis de SHBG, os quais apresentam um leve aumento ocasionado pelo estradiol. Após a ingestão diária, os níveis séricos do gestodeno aumentam em aproximadamente 2 vezes. Os níveis médios no estado de equilíbrio variam entre 0,4 (Cmín) e 1,1 ng/ml (2 h após a ingestão de Estradiol + Gestodeno).

Os valores de C_máx são aproximadamente 1,5 vezes maiores que os valores observados após 2 horas da ingestão. As concentrações médias de gestodeno, após administração oral repetida, são estimadas em 0,7 ng/ml para Estradiol + Gestodeno e, para a associação de estradiol 2 mg / estradiol 2 mg + gestodeno 0,05 mg, a concentração medida foi de 1,4 ng/ml, o que indica aumento dos níveis séricos proporcional à dose administrada.

Estradiol

Absorção:

O estradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. É amplamente metabolizado durante absorção e metabolismo hepático de primeira passagem e, apenas cerca de 5% do estradiol torna-se biodisponível. Alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol após administração oral de Estradiol + Gestodeno.

Após administração oral de Estradiol + Gestodeno, observa-se, dentro de um intervalo de administração de 24 horas, apenas uma mudança gradual nos níveis séricos de estradiol.

Esta condição não-usual do nível sérico do estradiol é causado pela conversão posterior de grandes quantidades de sulfato de estrona em estradiol, na via sérica da estrona, e também pela recirculação êntero-hepática dos estrogênios conjugados eliminados. Após administração oral, a meia-vida terminal do estradiol pode apenas ser estimada e varia entre 10 e 25 horas. Esta é similar a meia-vida terminal de estrona no soro, mas significativamente maior que a meia-vida calculada para o estradiol após administração intravenosa.

Distribuição:

O estradiol liga-se de forma inespecífica à albumina sérica e de forma específica a SHBG. Apenas cerca de 1 – 2 % do estradiol circulante está presente na forma de esteroide livre, 40 – 45 % está ligado à SHBG. O estradiol administrado por via oral induz a formação de SHBG, a qual influencia a distribuição com relação às proteínas séricas, promovendo aumento da fração ligada a SHBG e diminuição da fração ligada à
albumina e da fração livre, indicando uma não-linearidade da farmacocinética do estradiol após a ingestão de Estradiol + Gestodeno. O volume aparente de distribuição do estradiol após uma única administração intravenosa é de aproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo:

O estradiol é quase que completamente metabolizado através da via conhecida do estrogênio endógeno, formando também os metabólitos farmacologicamente menos ativos estrona e, em menor quantidade, estriol. Os principais metabólitos do estradiol no soro são a estrona e o sulfato de estrona, com concentrações de aproximadamente 6 vezes e, no mínimo, 150 vezes mais elevadas, respectivamente.

Excreção:

A depuração sérica total de estradiol após administração intravenosa única apresenta alta variabilidade na faixa entre 10 – 30 ml/min/kg, indicando rápida eliminação do estradiol.

O estradiol e seus metabólitos são predominantemente excretados pela urina com meiavida de aproximadamente 1 dia.

Condições no estado de equilíbrio:

Após administrações orais repetidas, o estradiol acumula-se no soro em aproximadamente 2 vezes. Dentro do intervalo de administração de 24 horas, os níveis séricos médios do estradiol no estado de equilíbrio variam entre 26 pg/ml (Cmín) e 50 pg/ml (Cmáx) após ingestão de Estradiol + Gestodeno.

A concentração média de estradiol, após administração oral repetida é estimada em 27 pg/mL.

Dados pré-clinicos de segurança

A estimativa do risco em humanos foi baseada em informações toxicológicas disponíveis para os componentes individuais da preparação, o 17β-estradiol e o gestodeno.

Nenhum efeito que possa indicar um risco inesperado em humanos foi observado durante estudos de tolerabilidade sistêmica após administração repetida.

Nem estudos de toxicidade por doses repetidas em longo prazo para avaliação de uma possível atividade tumorigênica do gestodeno, nem as informações clínicas e experimentais com estradiol indicaram um potencial tumorigênico de relevância clínica para Estradiol + Gestodeno. Entretanto, deve-se ter em mente que os esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores hormônio-dependentes.

Não foram realizadas investigações da toxicologia na reprodução com a combinação do estradiol com gestodeno. Com base nos dados de toxicidade reprodutiva do gestodeno em combinação com etinilestradiol, nenhum risco específico na reprodução deve ser assumido para o Estradiol + Gestodeno durante seu uso na terapia de reposição hormonal.

Estudos in vitro e in vivo realizados com gestodeno não indicaram genotoxicidade, incluindo potencial mutagênico. Estudos publicados para o estradiol indicaram resultados conflitantes em relação a um possível potencial de dano cromossomal. Entretanto, considerando o uso terapêutico do estradiol na terapia de reposição, nenhum risco mutagênico relevante para humanos deve ser assumido.

Interação com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode ocasionar elevação nos níveis de estradiol circulante.