Estazolam (1)

Estazolam é destinado ao tratamento a curto prazo da insônia caracterizada por dificuldade em adormecer, frequentes despertares noturnos e/ou despertares precoces. Estudos demonstram que o Estazolam administrado à noite melhora a indução do sono e a sua manutenção, tanto em pacientes ambulatoriais quanto em pacientes internados. Por ser a insônia um quadro frequentemente transitório e intermitente, a administração prolongada do Estazolam não é necessária, nem recomendada. Como a insônia pode ser um sintoma de grande variedade de patologias, deve-se considerar a possibilidade de esta queixa estar relacionada a um transtorno para o qual há um tratamento mais específico. Há evidências que, fundamentam a capacidade do Estazolam de aumentar a duração e a qualidade do sono por períodos de até 12 semanas.

Estazolam é contraindicado para uso por pacientes com conhecida hipersensibilidade à droga ou a qualquer um dos componentes de sua formulação.

Estazolam é contraindicado para uso por pacientes com miastenia grave (fraqueza muscular e fadiga extrema) e com depressão respiratória grave.

Estazolam é contraindicado para ser administrado em conjunto com cetoconazol, itraconazol ou substâncias similares que são potentes inibidores da CYP3A.

Estazolam é contraindicado durante a gravidez e lactação.

Os benzodiazepínicos, incluindo Estazolam, podem causar dano fetal quando administrados durante a gravidez. Diversos estudos sugeriram um risco aumentado de más formações congênitas, associadas ao uso de diazepam e clordiazepóxido, durante o primeiro trimestre de gestação. A distribuição transplacentária resulta em depressão do sistema nervoso central fetal, além do que, após ingestão de doses terapêuticas de hipnóticos benzodiazepínicos durante as últimas semanas de gravidez, ocorreram sintomas de abstinência.

Se houver a possibilidade de gravidez durante o uso de Estazolam, o médico deverá ser consultado, devido ao risco potencial para o feto. Deve ser considerada a possibilidade de que uma mulher em idade fértil possa engravidar no período da instituição do tratamento.

Sobre outros efeitos, deve-se considerar que crianças nascidas de mães que faziam uso de benzodiazepínicos, podem ter risco de desenvolver sintomas de abstinência durante o período pós- natal. Hipotonia neonatal foi relatada em criança nascida de mãe que recebeu benzodiazepínicos durante a gravidez. O Estazolam não tem uso estabelecido para trabalho de parto e nascimento.

A respeito de lactação, não foram realizados estudos em humanos, porém estudos de lactação em ratas indicam que o Estazolam e/ou seus metabólitos são secretados no leite. O uso de Estazolam em mulheres que amamentam não é recomendado.

Categoria de risco: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A dose de Estazolam deve ser ajustada de acordo com a idade, condições clínicas e patologia do paciente. O medicamento deve ser administrado por via oral.

A dose inicial recomendada para adultos é 1 mg (meio comprimido) ao deitar para dormir a noite (meio comprimido a cada 24 horas); entretanto, alguns pacientes podem necessitar de dose de 2 mg (1 comprimido a cada 24 horas).

Em pacientes idosos saudáveis, 1 mg (meio comprimido a cada 24 horas) também é a dose inicial apropriada, sendo que aumentos posteriores devem ser feitos com extremo cuidado. Em pacientes idosos franzinos ou debilitados deve-se considerar a dose inicial de 0,5 mg.

A dose máxima diária recomendada é de 1 comprimido de 2 mg.

Assim como com outros benzodiazepínicos, a experiência com Estazolam indica que as manifestações de superdosagem incluem sonolência, voz pastosa, confusão, distúrbios de coordenação motora e depressão respiratória, culminando em coma. Pacientes recuperaram-se de superdosagem de até 40 mg. Assim como no tratamento de superdosagem intencional com qualquer outro fármaco, deve-se ter em mente que múltiplos agentes podem ter sido ingeridos. Deve ser realizada imediatamente a limpeza gástrica, por emese induzida, lavagem ou ambas. A manutenção adequada da ventilação é essencial. São indicadas medidas gerais de suporte, incluindo monitoração frequente dos sinais vitais e observação constante do paciente. A administração de fluidos deve ser feita por via intravenosa, para manter a pressão sanguínea e estimular a diurese. A validade da diálise no tratamento de superdosagem com benzodiazepínicos não foi determinada. O médico deve considerar o contato com Centros de Informação Toxicológica para ter acesso a informações atualizadas no manejo e tratamento da superdosagem com produtos hipnóticos. O flumazenil, um antagonista específico dos receptores benzodiazepínicos, é indicado para a reversão completa ou parcial dos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos e pode ser usado em situações quando a superdosagem é confirmada ou apenas suspeita. Antes da administração do flumazenil, algumas medidas necessárias devem ser instituídas, assegurando desobstrução das vias aéreas, ventilação e acesso venoso. O flumazenil é utilizado como medicação adjunta (e não como substituto) para um manejo adequado da sedação, depressão respiratória e outros efeitos residuais dos benzodiazepínicos, por um determinado período após o tratamento. O médico que assiste o paciente deve estar ciente de que há risco de convulsão, pela associação de flumazenil e antidepressivos tricíclicos em superdosagem, particularmente naqueles pacientes usuários crônicos de benzodiazepínicos. 

Se Estazolam for administrado concomitantemente a outros fármacos que atuem sobre o Sistema Nervoso Central (SNC), a farmacologia destes deve ser cuidadosamente considerada. A ação dos benzodiazepínicos pode ser potencializada por anticonvulsivantes, anti-histamínicos, barbitúricos, inibidores da MAO, álcool, narcóticos, fenotiazinas, medicações psicotrópicas e outros fármacos que produzam depressão do sistema nervoso central. Os fumantes têm a depuração de benzodiazepínicos aumentada, se comparados com os não-fumantes; fato que foi constatado nos estudos com Estazolam.

Estazolam é primeiramente metabolizado pela isoforma CYP3A e seu principal metabólito no plasma, 4- hidroxiestazolam e o metabolismo de outros triazolbenzodiazepinicos são catalisados pela CYP3A.

Consequentemente, Estazolam deve ser evitado em pacientes recebendo cetoconazol e itraconazol, que são potentes inibidores do CYP3A. Também, como observado com outros benzodiazepínicos amplamente metabolizados pelo CYP3A, inibidores moderados de CYP3A, como por exemplo a nefazodona, alguns antibióticos macrolídeos, fluvoxamina e diltiazem, podem também aumentar as concentrações de Estazolam até certo ponto.

Apesar de não ter sido conduzido estudo in vivo de interações entre Estazolam e outros potentes indutores da CYP3A, é esperado que componentes que são potentes indutores da CYP3A (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina e barbitúricos) diminuam as concentrações de Estazolam. Um trabalho adicional “in vitro” com microssomas de fígado humano avaliou a habilidade do Estazolam de inibir o CYP3A, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C, CYP2E1 e CYP2A6. Este trabalho sugere que as concentrações terapêuticas de Estazolam não aumentam as concentrações de outras substâncias metabolizadas por estas isoformas do CYP.

Resultados de Eficácia

Um total de 223 pacientes com insônia entre 18 e 65 anos participaram de um estudo duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, com duração de 7 noites, para comparar a eficácia hipnótica de Estazolam em duas doses (1 mg e 2 mg) com a de flurazepam (30 mg).

As respostas dos pacientes ao questionário do sono e a avaliação global do médico indicaram que pacientes em uso de Estazolam 2 mg e flurazepam 30 mg tiveram significativa melhora no escore de todos os parâmetros de sono quando comparados ao grupo placebo. Não houve diferença nas avaliações entre Estazolam 2 mg e flurazepam 30 mg. Estazolam 1 mg demonstrou melhora significativa quando comparado ao placebo em todos os parâmetros de sono com exceção da latência do sono. A avaliação global dos médicos indicou uma melhora significativa na qualidade do sono, como melhora na profundidade do sono, na duração do sono e nos despertares noturnos em todos os grupos de tratamento ativo. Estazolam 2 mg e flurazepam 30 mg diminuíram significativamente a latência do sono. A porcentagem de pacientes que relataram qualquer experiência adversa foi de 68% para flurazepam, 58% para Estazolam 2 mg, 54% para Estazolam 1 mg e 43% para o grupo placebo.

Em resumo, Estazolam 2 mg foi considerado tão eficaz quanto o hipnótico flurazepam 30 mg. Estazolam 1 mg também é igualmente efetivo no tratamento de pacientes com insônia.

Eficácia

Estudos clínicos controlados com placebo foram realizados em pacientes com insônia crônica, com comprovação consistente da superioridade do Estazolam sobre o placebo, tanto na indução do sono quanto na duração do mesmo.

Referências Bibliográficas:

Cohn JB, Wilcox CS, Bremner J, Ettinger M. Hypnotic. “Efficacy of Estazolam compared with flurazepam in outpatients with insomnia”. J Clin Pharmacol. 1991 Aug; 31(8):747-50.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Estazolam, um derivado triazolobenzodiazepínico, é um agente hipnótico oral.

Farmacocinética

A absorção dos comprimidos de Estazolam é equivalente à das soluções orais. A ligação a proteínas plasmáticas do Estazolam é de 93%, independente da concentração. Em indivíduos saudáveis, que receberam até três vezes a dose recomendada de Estazolam, os picos de concentração plasmática do fármaco ocorreram, em média, 2 horas após a ingestão (variação de 30 minutos a 6 horas) e foram proporcionais à dose administrada, sugerindo farmacocinética linear. A variação da estimativa da meia-vida de eliminação é de 10 a 24 horas. A depuração de benzodiazepínicos é acelerada em fumantes, se comparada a não-fumantes, e há evidências de que isto ocorre com Estazolam. Esta diminuição da meia-vida, presumivelmente devida à indução enzimática causada pelo fumo, é consistente com outros fármacos com características de depuração hepática similares. Em todos os tipos de pacientes, e com qualquer dose utilizada, a meia-vida de eliminação parece independer da dose. Em estudo com pacientes idosos (59 a 68 anos), os picos de concentração do Estazolam foram similares àqueles de pacientes jovens, com a média de meia-vida de eliminação de 18,4 horas (variação de 13,5 a 34,6 horas). O Estazolam é extensivamente metabolizado e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. Menos de 5% de uma dose de 2 mg de Estazolam são excretados na urina sem metabolização, e somente 4% da dose aparece nas fezes. O Estazolam é primeiramente metabolizado pela isoforma CYP3A e seu principal metabólito, o 4-hidroxi-Estazolam, é o principal metabólito circulante no plasma. Após 8 horas da administração, chega a 12% da concentração do composto principal. Um metabólito secundário, o 1-oxo-Estazolam, tem alguma atividade farmacológica, porém, a baixa potência e reduzida concentração predizem que sua contribuição para o efeito hipnótico do Estazolam é insignificante.

Relação entre taxas de eliminação dos hipnóticos benzodiazepínicos e seus perfis de efeitos indesejáveis:

• O tipo e a duração dos efeitos hipnóticos e o perfil dos efeitos indesejados durante a administração de benzodiazepínicos podem ser influenciados pela meia-vida biológica do fármaco administrado e por qualquer metabólito ativo formado. Se as meias-vidas são longas, o fármaco ou metabólitos podem acumular-se durante os períodos de administração noturna e podem ser associados a prejuízo cognitivo e/ou de performance motora durante as horas de vigília; a possibilidade de interação com outros fármacos psicoativos ou álcool estará aumentada. Por outro lado, se as meias-vidas são curtas, o fármaco ou metabólitos serão eliminados antes da ingestão da próxima dose, fazendo com que os efeitos relacionados com sedação excessiva ou depressão do sistema nervoso central sejam mínimos ou inexistentes. Entretanto, o uso noturno por um período prolongado pode desenvolver tolerância farmacodinâmica ou adaptação a alguns efeitos dos hipnóticos benzodiazepínicos. Se o fármaco tiver meia-vida de eliminação rápida, é possível que possa ocorrer uma deficiência relativa do fármaco ou de seus metabólitos ativos (isto é, em relação ao seu receptor) em alguns pontos no intervalo entre as administrações noturnas. Esta sequência de eventos pode contabilizar dois achados clínicos, que ocorrem após várias semanas de uso noturno de benzodiazepínicos de eliminação rápida, que são o aumento dos despertares no último terço da noite e o aumento da ansiedade, em um grupo específico de pacientes.

• Bula do Profissional do Medicamento Noctal^®.