Bula do Estavudina

Estavudina é indicado no tratamento de pacientes com infecção pelo HIV-1, fazendo parte de regimes de tratamento antirretrovirais adequados, incluindo o uso associado com outros nucleosídeos análogos e não nucleosídeos análogos inibidores da transcriptase reversa ou inibidores de protease do HIV.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com hipersensibilidade à estavudina ou a qualquer a um dos componentes da fórmula.

Gravidez – Categoria de Risco C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Estavudina pode ser administrado sem levar em conta as refeições.

Modo de preparo

Pó para solução Oral 1 mg/mL

Para obter a eficácia adequada do produto, a reconstituição deve ser feita exclusivamente em farmácias hospitalares ou de manipulação. 

1. Adicionar 202 mL de água purificada no frasco.
2. Agitar bem ate o pó estar completamente dissolvido. A solução pode tornar-se levemente turva.
3. Administrar a solução com auxilio do copo dosador.
4. Agitar bem o frasco antes de cada dose e manter o frasco bem fechado, conservando-o em refrigerador, entre 2 e 8º C. A porção remanescente no frasco, que não tenha sido usada, deve ser descartada após 30 dias da preparação.

Posologia do Estavudina

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A dose inicial recomendada baseada no peso corporal é a seguinte:

Adultos (12 anos ou mais)

40 mg cada 12 horas para

Pacientes ≥60 kg.

30 mg cada 12 horas para

Pacientes < 60 kg.

Pacientes Pediátricos

1 mg/kg cada 12 horas para

Pacientes < 30 kg. 

30 mg cada 12 horas para

Pacientes ≥30 kg a < 60 kg.

40 mg cada 12 horas para

Pacientes ≥60 kg.

Ajuste de Dose - Neuropatia periférica

Os pacientes devem ser monitorizados com relação ao desenvolvimento de neuropatia periférica. Caso desenvolvam sintomas, o tratamento com o Estavudina deve ser imediatamente interrompido.

Adultos

Os sintomas podem desaparecer caso a terapia seja prontamente retirada. Alguns pacientes podem passar por uma piora temporária dos sintomas após a descontinuação da terapia.

Se os sintomas forem satisfatoriamente resolvidos, o retorno ao tratamento com o Estavudina pode ser considerado, usando-se o seguinte esquema posológico:

20 mg cada 12 horas para

Pacientes ≥ 60 kg.

15 mg cada 12 horas para

Pacientes < 60 kg.

Pacientes Pediátricos

Os dados com relação à retomada do tratamento ou ajuste de dose da estavudina nestes pacientes são insuficientes.

Ajuste de dose - Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste inicial da dose. Elevações clinicamente significativas das transaminases hepáticas TGP(ALT)/TGO(AST) > 5 vezes o limite superior normal devem ser controladas da mesma maneira como para a neuropatia periférica.

Ajuste de dose - Insuficiência renal

Adultos

Estavudina pode ser administrado para pacientes adultos com insuficiência renal.

As seguintes doses são recomendadas:

Clearance de creatinina (ml/min)	Dose recomendada de Estavudina por peso
	≥ 60kg	≥ 60kg
> 50*	40 mg a cada 12 horas	30 mg a cada 12 horas
26-50	20 mg a cada 12 horas	15 mg a cada 12 horas
< 25**	20 mg a cada 24 horas	15 mg a cada 24 horas

*Dose normal, sem necessidade de ajuste.
** Para pacientes em hemodiálise, a dose diária de Estavudina deve ser administrada após a conclusão da sessão. Em dias que não há diálise, o Estavudina deve ser administrado no mesmo período do dia em que foi administrado nos dias de diálise.

Pacientes Pediátricos

Visto que a excreção urinária é também uma importante via de eliminação da estavudina em pacientes pediátricos, o “clearance” de estavudina pode ser alterado nos pacientes pediátricos com disfunção renal. Embora os dados sejam insuficientes para recomendar um ajuste na dose da estavudina, uma redução na dose de Estavudina e/ou um aumento nos intervalos entre elas pode ser considerado.

Experiências com adultos tratados com 12 a 24 vezes a dose diária recomendada de estavudina não mostraram toxicidade aguda. A estavudina pode ser removida por hemodiálise sendo o desvio padrão médio do clearance de estavudina de 120 ± 18 mL/min. Não se tem conhecimento se a estavudina é eliminada por diálise peritoneal.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A estavudina não inibe a maioria das isoformas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2C19, CY2D6 e CYP3A4. É improvável que interações entre fármacos clinicamente significantes irão ocorrer com fármacos metabolizados através destas vias.

A estavudina não se liga as proteínas plasmáticas e não é esperado que afete a farmacocinética dos fármacos que se ligam a estas proteínas.

Embora não tenham sido realizados estudos sobre interações de fármacos específicos com inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos, tais como efavirenz ou nevirapina, interações clinicamente significativas não se esperam uma vez que a estavudina é metabolizado por outra via e seria improvável competir pelas mesmas enzimas metabólicas e vias de eliminação.

A zidovudina inibe competitivamente a fosforilação intracelular da estavudina. Portanto, o uso de zidovudina em combinação com estavudina deve ser evitado.

Deve-se ter cautela com o uso concomitante de estavudina com ribavirina e doxorrubicina.

Resultados de Eficácia

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Terapia combinada

O uso combinado da estavudina com outros agentes antirretrovirais é baseado nos resultados de estudos clínicos em pacientes infectados, utilizando regimes combinados com dois ou três agentes antirretrovirais. Um deles foi um estudo multicêntrico, randomizado e aberto comparando o uso da estavudina (40 mg duas vezes ao dia) associada à lamivudina e indinavir com a zidovudina associada à lamivudina e indinavir, em 202 pacientes que não haviam recebido estas medicações. Ambos os regimes resultaram em similar inibição dos níveis de RNA HIV e aumentaram a contagem de células CD4 após 48 semanas.

Monoterapia

A eficácia de estavudina foi demonstrada em um estudo randomizado e duplo-cego comparando a estavudina com a zidovudina em 822 pacientes com sintomas relacionados ao HIV. Os achados em termos da progressão da infecção por HIV e morte foram similares para ambos os fármacos.

Características Farmacológicas

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O Estavudina contém a substância estavudina, a 2',3'-dideidro-3'-deoxitimidina, um nucleosídeo sintético análogo à timidina, ativo contra o vírus da imunodeficiência humana, o HIV.

Mecanismo de Ação

A estavudina inibe a replicação in vitro do HIV em células humanas. É fosforilada pelas quinases celulares para trifosfato de estavudina, que inibe a transcriptase reversa do HIV através da competição com o substrato natural, o trifosfato de deoxitimidina.

Inibe também a síntese do DNA viral através da interrupção da cadeia de DNA devido à ausência do grupo 3'-hidroxila, o qual é necessário para a elongação do DNA. O trifosfato de estavudina inibe a beta e a gama polimerase do DNA celular e reduz acentuadamente a síntese de DNA mitocondrial.

Não foi ainda estabelecida à relação entre a sensibilidade in vitro do HIV à estavudina e a inibição da replicação do HIV em humanos.

Farmacodinâmica

A inclusão da estavudina em regimes de combinação tripla e dupla leva a um aumento na inibição de HIV, baseado no aumento da contagem de CD4 e diminuição de RNA do HIV. A supressão viral é geralmente mais durável no regime de combinação tripla do que no regime de combinação dupla.

Farmacocinética

Adultos

A estavudina é rapidamente absorvida após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média é 86,4%. Os picos de concentração plasmática (Cmáx) ocorrem após 1 hora ou menos da administração e aumentam de maneira relacionada à dose. Não foi observado acúmulo de estavudina com administrações repetidas a cada 6, 8 ou 12 horas.

Um estudo em pacientes com infecção pelo HIV, assintomáticos, demonstrou que a exposição sistêmica (área sob a curva de concentração plasmática x tempo) é similar se a estavudina for administrada sob condições de jejum ou após uma refeição padronizada rica em lipídeos. O volume médio aparente de distribuição após doses orais unitárias é 66L, independente da dose e não tem relação com o peso corporal.

A ligação às proteínas séricas é desprezível. A estavudina é igualmente distribuída entre as hemácias e o plasma. Após uma dose oral de 40mg de estavudina administrada a pacientes sadios, a concentração média no líquido cefalorraquidiano foi de 63 ng/ml após 4 ou 5 horas da administração. A proporção entre a concentração no líquido cefalorraquidiano e concentração plasmática foi de 40%.

O metabolismo da estavudina no homem não foi elucidado. Após incubação em cortes histológicos de fígado humano da estavudina marcada com C14, por um período de 6 horas, 87% da radioatividade registrada pertencia ao composto de origem, 2% foi metabolizado para timina e 7% foi associado com compostos polares não identificados.

A meia-vida de eliminação terminal média é 1,44 horas, após doses orais únicas, independente da dose.

A eliminação renal é aproximadamente 40% do clearance total. O clearance renal médio é aproximadamente o dobro do clearance de creatinina endógena médio, indicando secreção tubular ativa além da filtração glomerular. Os 60% restantes do medicamento são presumidamente eliminados pelas vias endógenas.

Pacientes Pediátricos

Estudos em pacientes pediátricos com infecção por HIV demonstraram uma biodisponibilidade absoluta média de 76,9%. O perfil farmacocinético foi similar após a primeira dose e em estado de equilíbrio, sem acúmulo de estavudina com as doses empregadas.

O volume médio de distribuição é 0,74 L/kg após infusões intravenosas. As concentrações no líquido cefalorraquidiano correspondem a 16% a 125% das concentrações plasmáticas em amostras simultâneas. A meia-vida de eliminação terminal média após uma dose oral única é de aproximadamente 1 hora.

Insuficiência Renal

O clearance de estavudina diminui à medida que se diminui o clearance de creatinina. Portanto, é recomendável que a dose do produto seja ajustada em pacientes com clearance de creatinina reduzido e recebendo hemodiálise de manutenção.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da estavudina em pacientes com insuficiência hepática é semelhante àquela em pacientes com função hepática normal. Desta forma, não é necessário um ajuste inicial da dose.

Pacientes Geriátricos

A farmacocinética da estavudina não foi especificamente pesquisada em pacientes com mais de 65 anos de idade.

• Bula do Profissional do Medicamento Svudin^®.