Bula do Espironolactona + Hidroclorotiazida

Espironolactona + Hidroclorotiazida é indicada no tratamento da

• Hipertensão essencial;
• Insuficiência cardíaca congestiva;
• Cirrose hepática por ascite e/ou edema;
• Síndrome nefrótica e outras condições edematosas; edema idiopático, na hipopotassemia induzida por diurético;
• Tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva tomando digitálicos quando outros diuréticos forem considerados impróprios ou inadequados para manter o balanço eletrolítico.

A aldosterona pode ser um fator etiológico em alguns casos de derrames de natureza maligna e resultados benéficos têm sido relatados com o uso de Espironolactona + Hidroclorotiazida.

Espironolactona + Hidroclorotiazida é contraindicada a

• Pacientes com insuficiência renal aguda;
• Significativa disfunção renal;
• Anúria;
• Doença de Addison;
• Hipercalcemia significativa;
• Hiperpotassemia.

Além da hipersensibilidade à espironolactona, aos diuréticos tiazídicos e/ou a outros fármacos derivados da sulfonamida ou a qualquer componente da fórmula.

Os comprimidos deverão ser administrados juntamente com as refeições.

Posologia

Uso em Adultos

Hipertensão Essencial

A administração usual de 25/25 mg/dia a 100/100 mg/dia (½ a 2 comprimidos diários) será adequada para a maioria dos pacientes desde que o tratamento seja mantido por duas semanas ou mais. A dose dos outros medicamentos anti-hipertensivos associados deve, em primeiro lugar, ser reduzida pelo menos em 50% quando Espironolactona + Hidroclorotiazida é adicionada ao esquema terapêutico e, então, reajustada conforme a necessidade individual. Se desejado, a dose diária poderá ser administrada em uma só tomada ou dividida em 2 doses, no mínimo por 2 semanas. A dose deverá ser ajustada para cada caso.

Insuficiência Cardíaca Congestiva e Outras Condições Associadas a Edema

A administração da terapia inicial em adultos de 100/100 mg/dia (2 comprimidos diários) de Espironolactona + Hidroclorotiazida em doses fracionadas será adequada à maioria dos pacientes, desde que o tratamento seja mantido por pelo menos 2 semanas ou mais; todavia, a dose terapêutica pode variar entre meio até quatro comprimidos diários. Se desejado, a dose diária poderá ser administrada em uma só tomada. A manutenção da dose diária deve ser realizada individualmente.

Uso em Crianças

Para edema em crianças, a dose diária de manutenção de Espironolactona + Hidroclorotiazida deve ser aquela que forneça 1,5 mg a 3,0 mg de espironolactona por quilo de peso. A dose deverá ser determinada com base na resposta e tolerabilidade.

Uso em Idosos

Aos pacientes idosos aplicam-se todas as recomendações acima descritas.

O uso concomitante de espironolactona com outras drogas conhecidas por causar hiperpotassemia podem resultar em hiperpotassemia grave.

Diuréticos poupadores de potássio

Foi relatada hiperpotassemia grave em pacientes que fazem uso de diuréticos poupadores de potássio, incluindo espironolactona e inibidores da ECA. A Espironolactona + Hidroclorotiazida potencializa o efeito de outros diuréticos e agentes anti-hipertensivos quando administrados concomitantemente. Pode ser necessária a redução da dose desses fármacos quando a Espironolactona + Hidroclorotiazida é acrescida ao regime de tratamento.

Norepinefrina

A Espironolactona + Hidroclorotiazida podem reduzir a capacidade de resposta vascular à norepinefrina. Portanto, deve-se ter cuidado na sua administração a pacientes sujeitos a anestesia enquanto tratados com Espironolactona + Hidroclorotiazida.

Colestiramina e colestipol

A colestiramina e colestipol reduzem a absorção da hidroclorotiazida e podem reduzir seus efeitos diuréticos.

Agentes diuréticos tiazídicos reduzem o clearance renal de lítio e aumentam o risco de toxicidade. Pode ser necessário um ajuste na dose de lítio.

A hidroclorotiazida pode aumentar a responsividade aos relaxantes de músculos esqueléticos (exemplo: tubocurarina).

Anti-inflamatórios não esteroides

Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides tais como ácido acetilsalicílico (AAS), indometacina e ácido mefenâmico podem atenuar a eficácia natriurética de diuréticos pela inibição da síntese intrarrenal das prostaglandinas e atenuam o efeito diurético da espironolactona.

Antipirina

A espironolactona aumenta o metabolismo da antipirina.

Digoxina

A espironolactona demonstrou aumentar a meia-vida da digoxina.

A espironolactona pode interferir nos testes de concentração de digoxina no plasma.

Desequilíbrios eletrolíticos induzidos por tiazida, isto é, hipopotassemia e hipomagnesemia, aumentam o risco de toxicidade da digoxina, o que pode levar a eventos fatais de arritmia.

Cloreto de amônio ou colestiramina

Acidose metabólica hipercalêmica foi relatada em pacientes que receberam espironolactona concomitantemente a cloreto de amônio ou colestiramina.

Carbenoxolona

 A coadministração de espironolactona com carbenoxolona pode resultar em diminuição da eficácia destes dois agentes.

Drogas antidiabéticas (agentes hipoglicemiantes orais e insulina)

Ajustes de dose de medicamentos antidiabéticos podem ser necessários com tiazidas.

Hiperglicemia induzida por tiazida pode comprometer o controle do açúcar no sangue. A depleção do potássio sérico aumenta a intolerância à glicose.

Monitorar o controle glicêmico, suplementar com potássio, se necessário, para manter os níveis adequados de potássio sérico e ajustar os medicamentos para diabetes conforme necessário.

Corticosteroides, hormônio adrenocorticotrófico

Depleção eletrolítica intensificada, particularmente hipopotassemia com tiazidas.

Medicações antigota (alopurinol, uricosúricos, e inibidores da xantina oxidase)

A hiperuricemia induzida por tiazida pode comprometer o controle da gota pelo alopurinol e probenecida.

A coadministração de hidroclorotiazida e alopurinol pode aumentar a incidência de reações por hipersensibilidade ao alopurinol.

Como a carbenoxolona pode causar retenção de sódio e provocar uma diminuição da eficácia da Espironolactona + Hidroclorotiazida, o uso concomitante desses dois agentes deve ser evitado.

Resultados de eficácia

Espironolactona + Hidroclorotiazida apresenta eficácia no controle do edema e da retenção de sódio, associados à insuficiência cardíaca congestiva, na hipopotassemia induzida por diurético e no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, tomando digitálicos, quando outras medidas forem consideradas impróprias ou inadequadas para manter o balanço eletrolítico.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Espironolactona + Hidroclorotiazida é uma combinação de dois agentes diuréticos com diferentes, mas complementares, mecanismos e locais de ação, proporcionando efeitos diuréticos e anti-hipertensivos aditivos. Adicionalmente, a espironolactona ajuda a minimizar a perda de potássio caracteristicamente induzida pelo componente tiazídico.

O efeito diurético da espironolactona é mediado através de sua ação como antagonista farmacológico específico da aldosterona, principalmente por ligação competitiva aos receptores no local de troca sódio-potássio, aldosterona-dependente, localizado no túbulo contornado distal. A hidroclorotiazida promove a excreção de sódio e água, inibindo principalmente a reabsorção pelo segmento cortical de diluição do túbulo renal distal.

A Espironolactona + Hidroclorotiazida reduz, de maneira efetiva e significativa, as pressões sistólica e diastólica de muitos pacientes com hipertensão essencial, mesmo quando a secreção de aldosterona está dentro dos limites normais.

Tanto a espironolactona como a hidroclorotiazida reduzem o sódio permutável, o volume do plasma, o peso corpóreo e a pressão arterial. Os efeitos diuréticos e anti-hipertensivos dos componentes individuais são potencializados quando a espironolactona e a hidroclorotiazida são ministradas concomitantemente.

Propriedades Farmacocinéticas

Farmacocinética e metabolismo

Espironolactona + Hidroclorotiazida não foi submetida a estudos farmacocinéticos. Estudos farmacocinéticos foram realizados individualmente com seus componentes Espironolactona + Hidroclorotiazida.

Absorção

Estudos com espironolactona

Após a administração oral de 500 mg de espironolactona marcada com trítio a cinco voluntários saudáveis do sexo masculino em jejum, a radioatividade total no plasma alcançou o pico entre 25 e 40 minutos. Embora a biodisponibilidade absoluta da espironolactona não tenha sido determinada, a extensão da absorção foi estimada em 75%, já que 53% da dose foi excretada na urina durante 6 dias e aproximadamente 20% na bile.

A administração com alimentos resultou em uma maior exposição quando comparada à administração em jejum. Após a administração de uma dose oral única de 200 mg de espironolactona a quatro voluntários saudáveis, a AUC média (0-24 horas) da droga-mãe (± DP) aumentou de 288 ± 138 (com estômago vazio) para 493 ± 105 ng ml-¹ h (com alimentos) (p<0,001).

Estudos com hidroclorotiazida

Após a administração oral de hidroclorotiazida em dose única (25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg) a 12 voluntários saudáveis, a extensão da absorção variou de 50% a 63%, com picos de concentração plasmática ocorrendo após aproximadamente duas horas em todos os grupos de tratamento. A absorção da hidroclorotiazida administrada por via oral foi independente da dose. O início da ação da hidroclorotiazida é observado dentro de 1 hora e persiste por 6 a 12 horas.

A administração concomitante da hidroclorotiazida e de alimentos resultou em redução significativa dos níveis plasmáticos do medicamento, em comparação à administração da hidroclorotiazida em jejum. Oito voluntários saudáveis receberam um comprimido de 50 mg de hidroclorotiazida por via oral, com 250 mL de água (jejum), 20 mL de água (jejum) e com um café da manhã padrão (estado alimentado) com três doses únicas. Foram obtidos picos plasmáticos médios de 310 ng/mL e 291 ng/mL nos dois grupos de tratamento em jejum, em comparação ao nível de pico de 241 ng/mL observado no estado alimentado.

Distribuição

Estudos com espironolactona

Aproximadamente 90% da espironolactona está ligada a proteínas, com base na diálise de equilíbrio.

Estudos com hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida acumula-se nos eritrócitos por um mecanismo desconhecido, e aproximadamente 40% está ligada a proteínas plasmáticas. A relação da concentração de hidroclorotiazida entre os eritrócitos e o plasma é de 3,5:1. O volume de distribuição da hidroclorotiazida é de aproximadamente 3 L/kg a 4 L/kg.

Metabolismo

Estudos com espironolactona

A espironolactona é metabolizada tanto nos rins como no fígado. Após desacetilação e S-metilação, a espironolactona é convertida a 7-α-tiometilespironolactona, um metabólito ativo contendo enxofre que é considerado o principal metabólito sérico da espironolactona. Aproximadamente 25% a 30% da espironolactona também é convertida a canrenona por detioacetilação (metabólito ativo que não contém enxofre).

Estudos com hidroclorotiazida

Não existem evidências que sugiram que a hidroclorotiazida é degradada metabolicamente.

Excreção

Estudos com espironolactona

Em um estudo farmacocinético em cinco voluntários saudáveis do sexo masculino que receberam 500 mg de espironolactona, 47% a 57% da dose foi excretada na urina em até seis dias, e a quantidade restante foi detectada nas fezes (recuperação total de 90%). Em outro estudo com cinco homens saudáveis, um única dose de 200 mg de espironolactona (com marcação radioativa) foi administrada e, em 5 dias, 31,6% ± 5,87% da radioatividade foi excretada na urina e 22,7% ± 14,1% nas fezes, principalmente na forma de metabólitos.

Estudos com hidroclorotiazida

Após administração oral de quatro doses diferentes (12,5 mg, 25 mg, 50 mg e 75 mg) de hidroclorotiazida a oito voluntários saudáveis, o clearance renal variou entre 319 mL/min e 345 mL/min. A hidroclorotiazida é excretada sem qualquer modificação na urina, onde aparece uma hora após ingestão da dose. Aproximadamente 50% a 70% do total foi recuperado na urina 24 horas após a administração oral de 25 mg a 65 mg de hidroclorotiazida.

Populações especiais

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Espironolactona + Hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Espironolactona + Hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência renal.

Idosos

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Espironolactona + Hidroclorotiazida em pacientes idosos.

Crianças

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Espironolactona + Hidroclorotiazida em crianças.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Espironolactona

Foi demonstrado um efeito tumorigênico da administração oral de espironolactona em estudos de administração dietética realizados em ratos Sprague-Dawley, com manifestação de seus efeitos proliferativos no fígado e nos órgãos endócrinos. Em um estudo com duração de 18 meses utilizando doses de cerca de 50, 150 e 500 mg/kg/dia, ocorreram aumentos estatisticamente significativos em adenomas benignos da tireoide e testículo e, em ratos machos, um aumento relacionado à dose nas alterações proliferativas no fígado (incluindo hepatocitomegalia e nódulos hiperplásicos).

Em um estudo com duração de 24 meses, no qual foram administradas doses de cerca de 10, 30 e 100 mg/kg/dia de espironolactona a ratos da mesma linhagem, a gama de efeitos proliferativos incluiu aumentos significativos nas incidências de adenomas hepatocelulares e tumores testiculares de células intersticiais nos machos, e aumentos significativos nas incidências de carcinomas e adenomas de células foliculares da tireoide em ambos os sexos. Houve ainda um aumento estatisticamente significativo, porém não relacionado à dose, na incidência de pólipos benignos estromais endometriais nas fêmeas.

Observou-se leucemia mielocítica relacionada à dose (acima de 30 mg/kg/dia) em ratos que receberam doses diárias de canrenoato de potássio por 1 ano. O canrenoato de potássio é um composto químico semelhante à espironolactona e seu metabólito primário, canrenona, é também um dos principais metabólitos da espironolactona no homem.

Em estudos com duração de 2 anos realizados em ratos, a administração oral de canrenoato de potássio foi associada à leucemia mielocítica e a tumores de mama, testículo, tireoide e fígado. Nem a espironolactona nem o canrenoato de potássio produziram efeitos mutagênicos em testes usando bactérias ou fungos. Na ausência de ativação metabólica, nem a espironolactona nem o canrenoato de potássio foram considerados mutagênicos em testes in vitro com células de mamíferos. Na presença de ativação metabólica, a espironolactona não foi mutagênica em alguns testes com células de mamíferos in vitro e os resultados foram inconclusivos (mas ligeiramente positivos) para mutagenicidade em outros testes com células de mamíferos in vitro. Na presença de ativação metabólica, relatou-se que o canrenoato de potássio apresentou resultados positivos para mutagenicidade em alguns testes com células de mamíferos in vitro; os resultados foram inconclusivos ou negativos em outros testes.

Em um estudo contínuo de acasalamento no qual ratas fêmeas receberam doses de 15 e 500 mg/kg/dia de espironolactona através da dieta, não ocorreram efeitos sobre a fertilidade e acasalamento, mas houve um pequeno aumento na incidência de filhotes natimortos com a dose de 500 mg/kg/dia. Quando injetada em ratas fêmeas (100 mg/kg/dia via intraperitoneal por 7 dias), verificou-se que a espironolactona aumentou a duração do ciclo estral, prolongando o diestro durante o tratamento e induzindo um diestro constante durante um período de observação de duas semanas após o tratamento. Estes efeitos foram associados à retardo do desenvolvimento do folículo ovariano e redução dos níveis circulantes de estrogênio, o que se pode esperar que leve ao comprometimento do acasalamento, da fertilidade e da fecundidade.

A espironolactona (100 mg/kg/dia), administrada por via intraperitoneal a camundongos fêmeas durante um período de coabitação de 2 semanas com camundongos machos não tratados, reduziu o número de camundongos que conceberam após acasalamento (efeito que demonstrou ser causado pela inibição da ovulação) e reduziu o número de embriões implantados nos camundongos fêmeas que engravidaram (efeito que demonstrou ser causado pela inibição da implantação) e, na dose de 200 mg/kg, também aumentou o período de latência até o acasalamento.

Estudos sobre teratogenicidade com espironolactona foram realizados em coelhos e camundongos em doses de até 20 mg/kg/dia. Com base na área de superfície corporal, esta dose em camundongos é substancialmente inferior à dose máxima recomendada em seres humanos, e em coelhos está próxima à dose máxima recomendada em seres humanos. Não foram observados efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em camundongos, mas em coelhos, a dose de 20 mg/kg levou a um aumento da taxa de reabsorção e a um menor número de fetos vivos. Devido à sua atividade antiandrogênica e à necessidade de testosterona para morfogênese dos machos, a espironolactona pode potencialmente afetar a diferenciação sexual dos machos durante a embriogênese.

Quando administrada a ratos na dose de 200 mg/kg/dia do 13º ao 21º dia de gestação (embriogênese tardia e desenvolvimento fetal), observou-se feminização de fetos do sexo masculino. Conceptos expostos a doses de 50 a 100 mg/kg/dia de espironolactona no final da gestação apresentaram alterações do trato reprodutor incluindo reduções dose-dependentes dos peso da próstata ventral e da vesícula seminal nos machos, aumento do peso do útero e dos ovários nas fêmeas, e outros indicadores de disfunção endócrina, os quais persistiram na idade adulta. A espironolactona apresenta efeitos endócrinos conhecidos em animais, incluindo efeitos progestagênicos e antiandrogênicos.

Hidroclorotiazida

Estudos abertos com administração em indivíduos alimentados durante dois anos, conduzidos em camundongos e ratos, não revelaram evidências de um potencial carcinogênico da hidroclorotiazida em camundongos fêmeas (em doses de até 600 mg/kg/dia, aproximadamente) ou em ratos machos ou fêmeas (em doses de até aproximadamente 100 mg/kg/dia). Houve, entretanto, evidências duvidosas de hepatocarcinogenicidade em camundongos machos.

A hidroclorotiazida não foi genotóxica em ensaios in vitro usando as cepas TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 da Salmonella typhimurium (ensaio de Ames) e no teste CHO (com células do ovário de hamster chinês – Chinese hamster ovary) para detecção de aberrações cromossômicas, ou nos ensaios in vivo usando cromossomos de células germinativas de camundongos, cromossomos de células da medula óssea de hamster chinês e gene letal recessivo ligado ao X das Drosophilas. Resultados positivos foram obtidos apenas nos ensaios in vitro de mutagenicidade em células de linfoma de camundongos e no ensaio de clastogenicidade de troca de cromátides irmãs em células CHO, usando concentrações de hidroclorotiazida variando de 43 μg/mL a 1.300 μg/mL, e no ensaio de não disjunção em Aspergillus nidulans em concentração não especificada.

A hidroclorotiazida não apresentou efeitos adversos sobre a fertilidade de camundongos e ratos de ambos os sexos em estudos nos quais estas espécies foram expostas, através da dieta, a doses de até 100 mg/kg e 4 mg/kg, respectivamente, antes do acasalamento e durante toda a gestação.

Estudos nos quais a hidroclorotiazida foi administrada oralmente a fêmeas grávidas de camundongos e ratos, durante seus respectivos períodos de organogênese principal, nas doses respectivas de até 3.000 mg/kg e 1.000 mg/kg, não forneceram evidências de danos aos fetos.

Cirrose Hepática, Edema Idiopático, Hipertensão Essencial, Hipopotassemia, Insuficiência Cardíaca, Síndrome Nefrótica