Bula do Espesolimabe

Espesolimabe é indicado para o tratamento de exacerbações de Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG) em pacientes adultos.

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade grave ou com risco de vida ao espesolimabe ou a qualquer um de seus excipientes.

O tratamento com espesolimabe deve ser iniciado e supervisionado por médicos experientes no cuidado aos pacientes com doenças inflamatórias da pele.

Espesolimabe deve ser diluído antes do uso.

Espesolimabe é administrado como uma infusão intravenosa contínua através de uma linha intravenosa contendo um filtro estéril, não pirogênico, de baixa ligação proteica (tamanho de poros de 0,2 mícron) ao longo de 90 minutos.

No caso da infusão ser desacelerada ou temporariamente interrompida, o tempo total de infusão (incluindo o tempo de parada) não deve exceder 180 minutos.

Instruções de uso

A solução deve ser visualmente inspecionada antes da utilização. Para informações sobre a cor da solução e cuidados de armazenamento.

Deve ser usada técnica asséptica para o preparo da solução para infusão. Extraia e descarte 15 mL de um recipiente de 100 mL de solução estéril de cloreto de sódio 0,9% e substitua lentamente por 15 mL de espesolimabe (conteúdo completo de dois frascos de 450 mg/7,5 mL). Misture delicadamente antes de usar.

A solução para infusão diluída de espesolimabe deve ser usada imediatamente.

Espesolimabe não deve ser misturado com outros medicamentos. Uma linha intravenosa preexistente pode ser usada para administração de espesolimabe. A linha deve ser lavada com solução estéril de cloreto de sódio 0,9% antes e no final da infusão. Nenhuma outra infusão deve ser administrada em paralelo através do mesmo acesso intravenoso.

Espesolimabe é apenas para uso único e não contém conservantes.

Se não for administrado imediatamente, refrigerar a solução diluída de 2°C a 8°C, por não mais de 4 horas. Proteja da luz. Não foram observadas incompatibilidades entre espesolimabe e os conjuntos de infusão compostos de polivinil cloreto (PVC), polietileno (PE), polipropileno (PP), polibutadieno e poliuretano (PUR), e membranas de filtro em linha compostas de polietersulfona (PES, neutra e positivamente carregada) e poliamida positivamente carregada (PA).

Posologia

A dose recomendada de espesolimabe é uma dose única de 900 mg (2 frascos de 450 mg/7,5 mL) administrada como uma infusão intravenosa, com tempo de administração não inferior a 90 minutos. Se os sintomas de exacerbação persistirem, uma dose adicional de 900 mg pode ser administrada 1 semana após a dose inicial, com tempo de administração também não inferior a 90 minutos.

Os dados clínicos para o tratamento de exacerbações subsequentes são muito limitados. Os dados clínicos para o uso concomitante de outros tratamentos de PPG com espesolimabe são limitados. Espesolimabe não deve ser usado em combinação com outros tratamentos de PPG, por exemplo imunossupressores sistêmicos, para tratar uma exacerbação.

Populações especiais

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose. Há informações limitadas em pacientes com 65 anos de idade ou mais.

Pacientes com comprometimento renal e/ou hepático

Espesolimabe não foi estudado nessas populações de pacientes.

Não existe experiência clínica com superdose de espesolimabe.

A maior dose de espesolimabe administrada em estudos clínicos foi de 1200 mg. Eventos adversos observados em indivíduos que recebem doses únicas ou repetidas de até 1200 mg foram consistentes com o perfil de segurança conhecido de espesolimabe.

Em caso de superdosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado para que quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e tratamento sintomático sejam instituídos de maneira adequada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos de interação.

As vacinas vivas não devem ser administradas simultaneamente com espesolimabe.

A experiência com a utilização de espesolimabe em combinação com imunossupressores em pacientes com PPG é limitada.

Resultados de Eficácia

---

Estudo clínico Effisayil-1 ^1,4

Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Effisayil-1) para avaliar a eficácia clínica e a segurança de espesolimabe em pacientes adultos com exacerbações de Psoríase Pustulosa Generalizada (PPG), diagnosticada conforme critérios da Rede Europeia de Especialistas em Psoríase Rara e Grave (ERASPEN), independentemente do status de mutação de IL36RN. Os pacientes foram randomizados se apresentassem exacerbação de PPG de intensidade moderada a grave, definida pela pontuação total da Avaliação Global da Psoríase Pustulosa Generalizada pelo Médico (GPPGA na sigla em inglês) (que varia de 0 (normal) a 4 (grave)) de pelo menos 3 (moderado), presença de pústulas novas (novo aparecimento ou agravamento de pústulas), subpontuação de pústulas na GPPGA de pelo menos 2 (leve), e pelo menos 5% da área da superfície corporal (ASC) coberta por eritema e com presença de pústulas. Os pacientes tiveram que descontinuar a terapia sistêmica e tópica para PPG antes de receber o medicamento do estudo.

Tabela 1: Tempo mínimo entre a descontinuação de medicamentos restritos para tratamento da PPG e randomização*

Duração do período de washout	Medicamentos ou classe de medicamentos
2 meses	adalimumabe, alemtuzumabe, briakinumabe, brodalumabe, efalizumabe, guselcumabe, infliximabe, ixequizumabe, natalizumabe, risanquizumabe, rituximabe, secuquinumabe, tildrakizumabe, ustequinumabe, visilizumabe, medicamentos em investigação para psoríase (não-biológicos)
6 semanas	etanercepte
30 dias	tratamentos imunomoduladores sistêmicos (por exemplo, corticosteroides**, ciclofosfamida), tofacitinibe, apremilaste; outros tratamentos sistêmicos da psoríase (por exemplo, fumaratos), qualquer dispositivo ou produto em investigação (excluindo produtos para psoríase); fotoquimioterapia (por exemplo, PUVA); aférese adsortiva de granulócitos e monócitos
7 dias	anaquinra

*Fototerapia (por exemplo UVA, UVB), tratamento tópico para psoríase ou qualquer outra doença cutânea (por exemplo corticosteroides tópicos, análogos da vitamina D tópicos, alcatrão, antralina, retinoides tópicos): sem início de tratamento 1 semana antes da randomização. Tratamento com metotrexato, ciclosporina, retinoides: sem tratamento iniciado 2 semanas antes da randomização, sem escalonamento de dose dentro de 2 semanas antes da randomização, e tiveram que ser descontinuados antes da administração da primeira dose.
**Sem restrição para corticosteroides inalatórios para tratar asma ou gotas de corticosteroides administrados no olho ou ouvido.

O desfecho primário do estudo foi a proporção de pacientes com subpontuação de pústulas na GPPGA de 0 (indicando nenhuma pústula visível) na Semana 1 após o tratamento. O desfecho secundário principal do estudo foi a proporção de pacientes com pontuação total na GPPGA de 0 ou 1 (pele normal ou quase normal) na Semana 1. Os desfechos secundários adicionais na Semana 4 foram a proporção de pacientes com redução de 75% na Área e Índice de Gravidade para Psoríase Pustulosa Generalizada (GPPASI 75, na sigla em inglês), e desfechos relatados pelo paciente incluindo mudança em relação ao valor basal na pontuação de Escala Visual Analógica da Dor (VAS, na sigla em inglês), mudança em relação ao valor basal na pontuação da Escala de Sintomas de Psoríase (PSS, na sigla em inglês) e mudança em relação ao valor basal na pontuação de fadiga da Avaliação Funcional da Terapia na Doença Crônica (FACIT, na sigla em inglês).

Um total de 53 pacientes foram randomizados (2:1) para receber uma única dose intravenosa de 900 mg de espesolimabe (n= 35) ou placebo (n=18). Os pacientes, em ambos os braços de tratamento, que ainda apresentassem sintomas de exacerbação na Semana 1 foram elegíveis para receber uma dose única intravenosa de 900 mg de espesolimabe em caráter aberto; doze pacientes (34%) no braço espesolimabe receberam uma segunda dose do medicamento e 15 pacientes (83%) no braço placebo receberam uma dose de espesolimabe no Dia 8. Além disso, 6 pacientes (4 no braço espesolimabe; 2 no braço placebo) receberam tratamento de resgate com uma única dose intravenosa de 900 mg de espesolimabe por recorrência de exacerbação após o Dia 8.

A população do estudo foi composta por 32% de homens e 68% de mulheres. A média de idade foi de 43 anos (intervalo: 21 a 69 anos de idade); 55% dos pacientes eram asiáticos e 45% eram caucasianos. A maioria dos pacientes incluídos no estudo apresentou uma subpontuação de pústulas na GPPGA de 3 (43%) ou 4 (36%), e os pacientes apresentaram pontuação total na GPPGA de 3 (81%) ou 4 (19%). 24,5% dos pacientes já haviam sido tratados previamente com terapia biológica para PPG.

Na Semana 1, houve uma diferença estatisticamente significativa na proporção de pacientes que alcançaram uma subpontuação de pústulas na GPPGA de 0 (indicando nenhuma pústula visível) e pontuação total na GPPGA de 0 ou 1 (pele normal ou quase normal) no braço espesolimabe em comparação com o placebo (Tabela 2).

Tabela 2: Subpontuação de Pústulas na GPPGA e Pontuação Total na GPPGA na Semana 1

	Placebo	Espesolimabe 900 mg iv1
Número de Pacientes avaliados	18	35
Pacientes que alcançaram uma subpontuação de pústulas na GPPGA2 de 0, n (%)	1 (5,6)	19 (54,3)
Diferença de risco versus placebo, % (IC 95%)	48,7 (21,5, 67,2)
valor p*	0,0004
Pacientes que alcançaram uma pontuação total na GPPGA de 0 ou 1, n (%)	2 (11,1)	15 (42,9)
Diferença de risco versus placebo, % (IC 95%)	31,7 (2,2, 52,7)
valor p*	0,0118

¹ iv = intravenoso.
² GPPGA = Avaliação Global da Psoríase Pustulosa Generalizada pelo Médico.
*Valor p unilateral.

Em pacientes randomizados para espesolimabe, o desaparecimento das pústulas (subpontuação de pústulas na GPPGA de 0) foi alcançado um dia após o tratamento em 11,4% (4/35) dos pacientes. O efeito de até duas doses de espesolimabe na subpontuação de pústulas na GPPGA e na pontuação total na GPPGA foi sustentado até a Semana 12 (Figuras 1 e 2).

Figura 1: Proporção de Pacientes com uma Subpontuação de Pústulas na GPPGA de 0 ao Longo do Tempo

GPPGA = Avaliação Global da Psoríase Pustulosa Generalizada pelo Médico.

Figura 2: Proporção de Pacientes com Pontuação Total na GPPGA de 0 ou 1 ao Longo do Tempo

GPPGA = Avaliação Global de Psoríase Pustulosa Generalizada pelo Médico.

Os resultados dos desfechos primário e secundário principal foram consistentes entre subgrupos, incluindo sexo, idade, raça, subpontuação de pústulas na GPPGA no período basal, pontuação total na GPPGA no período basal, status de mutação em IL36RN e independentemente de qualquer tratamento para PPG anterior à randomização. Na Semana 4, 16 pacientes (46%) randomizados para espesolimabe alcançaram um GPPASI 75. Imunogenicidade1,2,3 Para informações sobre imunogenicidade, vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS.

Referências Bibliográficas

1. Clinical Overview, spesolimab concentrate for solution for infusion (60mg/mL), treatment of flares in adult patients with Generalized Pustular Psoriasis. 2021. (c32483261).
2. Summary of Clinical Safety - Treatment of flares in adult patients with Generalized Pustular Psoriasis. 2021. (c32483404).
3. Integrated Summary of Immunogenicity. 2021. (c35356518-01).
4. Bachelez H, Choon SE, Marrakchi S, Effisayil 1 Trial Investigators. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Dec 23;385(26):2431-2440. 

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação

Espesolimabe, um antagonista do receptor da IL-36 (IL-36R), é um anticorpo monoclonal humanizado (imunoglobulina G1 (IgG1)) que bloqueia a sinalização do IL36R humano. A ligação de espesolimabe ao IL36R impede a ativação subsequente de IL36R por ligantes cognatos (IL36 α, β e γ) e a ativação à jusante de vias pró-inflamatórias e pró-fibróticas. A via de sinalização de IL36R é diferente das vias inibitórias de TNF-α, integrina e IL-23 devido ao bloqueio direto e simultâneo tanto de vias inflamatórias como de vias pró-fibróticas. Mutações de perda de função de IL36RN (antagonista de IL36R) causam aumento generalizado da sinalização através da IL-36 e autoinflamação grave associada à PPG.

Farmacodinâmica

Após o tratamento com espesolimabe, em pacientes com PPG, foram observados níveis reduzidos de proteína C-reativa (PCR), interleucina (IL)-6, citocinas mediadas por células T helper (Th1/Th17), inflamação mediada por queratinócitos, mediadores neutrofílicos e citocinas pro-inflamatórias no soro e na pele na semana 1, em comparação com o basal e foram associados com uma redução da gravidade clínica. Essas reduções nos biomarcadores tornaram-se mais acentuadas na última medição, na semana 8, no estudo clínico Effisayil-1.

Farmacocinética

Um modelo farmacocinético populacional foi desenvolvido com base nos dados coletados de indivíduos saudáveis, pacientes com PPG e pacientes com outras doenças. Após uma única dose intravenosa de 900 mg, a área sob a curva ASC_0-∞ (IC 95%) estimada pelo modelo farmacocinético populacional e a concentração máxima (Cmáx) (IC 95%) em um paciente ADA-negativo típico com PPG foram 4750 (4510, 4970) μg·dia/mL e 238 (218, 256) μg/mL, respectivamente. Em alguns pacientes com valores de título de ADA > 4000, as concentrações plasmáticas de espesolimabe foram reduzidas, sem impacto aparente na farmacocinética em títulos de ADA abaixo de 4000.

Distribuição

Com base na análise farmacocinética populacional, o volume típico de distribuição em estado de equilíbrio foi de 6,4 L.

Biotransformação

A via metabólica do espesolimabe não foi caracterizada. Como um anticorpo monoclonal humanizado IgG1, espera-se que o espesolimabe seja degradado em pequenos peptídeos e aminoácidos através de vias catabólicas de forma semelhante à IgG endógena.

Eliminação

Na faixa de dose linear (0,3-20 mg/kg), com base no modelo farmacocinético populacional, a depuração de espesolimabe (IC 95%) foi de 0,184 (0,175, 0,194) L/dia, em um paciente típico de PPG sem ADA e pesando 70 kg. A meia-vida terminal foi de 25,5 (24,4, 26,3) dias. A depuração do espesolimabe apresentou-se aumentada em alguns pacientes com valores de título de ADA > 4000.

Linearidade/não linearidade

Em doses baixas, espesolimabe apresentou cinética de target-mediated drug disposition (TMDD na sigla em inglês) após a administração de dose única intravenosa. Nas doses de 0,01 a 0,3 mg/kg, tanto a depuração (clearance -CL, na sigla em inglês) quanto a meia-vida terminal foram dose-dependentes, e a exposição sistêmica (ASC) aumentou mais do que a dose proporcionalmente com a dose.

A saturação da via de eliminação não linear ocorreu com cerca de 0,3 mg/kg, pois a ASC do espesolimabe aumentou aproximadamente de forma linear com dose de 0,3 a 20 mg/kg, e a depuração e a meia-vida terminal foram independentes da dose.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos / Gênero / Raça

Com base em análises farmacocinéticas populacionais, idade, gênero e raça não exercem efeito na farmacocinética do espesolimabe.

Comprometimento hepático e renal

Visto que é um anticorpo monoclonal, não se espera eliminação hepática ou renal de espesolimabe. Não foi realizado um estudo formal do efeito do comprometimento hepático ou renal na farmacocinética do espesolimabe.

Peso corporal

As concentrações de espesolimabe foram menores em indivíduos com maior peso corporal. O impacto clínico do peso corporal nas concentrações plasmáticas de espesolimabe é desconhecido.

População pediátrica

A farmacocinética do espesolimabe em pacientes pediátricos ainda não foi estudada.

Interações Medicamentosas (estudos)

Não foram realizados estudos formais de interações medicamentosas com espesolimabe.

Toxicologia

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano.

Os estudos toxicológicos de dose repetida foram realizados em camundongos usando um anticorpo monoclonal substituto anti-IL36R específico do camundongo por injeção intravenosa, duas vezes por semana, durante 26 semanas em uma dose (50 mg/kg) que foi 5 vezes maior do que a dose que foi protetora em um modelo experimental de inflamação colônica do camundongo. Não foram observadas alterações adversas no peso corporal, consumo alimentar ou observações clínicas nesta dose. Não foram observados efeitos adversos quanto aos parâmetros da patologia clínica, incluindo hematologia, imunofenotipagem, bioquímica e histopatologia, inclusive em tecidos linfoides.

A especificidade de ligação do espesolimabe aos tecidos humanos foi avaliada em estudo de reatividade cruzada tecidual. Não foi observada ligação inesperada em tecido.

Toxicidade no Desenvolvimento e Reprodução

Estudos pré-clínicos realizados em camundongos utilizando um anticorpo substituto direcionado para IL36R murina não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos em relação à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal ou fertilidade, em doses intravenosas de até 50 mg/kg duas vezes por semana.

Genotoxicidade

Não foram realizados estudos de genotoxicidade com espesolimabe.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade com espesolimabe.

• Bula do Profissional do Medicamento Spevigo.