Bula do Erdafitinibe

Erdafitinibe é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma urotelial (UC) localmente avançado ou metastático, cujos tumores apresentam determinadas alterações genéticas de receptores de fator de crescimento de fibroblastos (FGFR), que apresentam progressão da doença durante ou após pelo menos uma linha de quimioterapia anterior, ou até 12 meses após quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante.

Erdafitinibe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao produto ou qualquer um dos componentes de sua fórmula.

Dosagem recomendada

A dose inicial recomendada de Erdafitinibe é 8 mg via oral uma vez ao dia; com titulação crescente guiada pela farmacodinâmica, com base nos níveis de fosfato sérico, para 9 mg ao dia, se os critérios forem atendidos.

Administração

Antes de tomar Erdafitinibe, os pacientes devem ter confirmação de certas alterações do gene FGFR, como confirmado por um teste validado.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com ou sem alimento. Caso ocorra vômito a qualquer momento após a administração de Erdafitinibe, a próxima dose deve ser administrada no dia seguinte.

O tratamento deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Dose perdida

Se uma dose de Erdafitinibe for perdida, ela pode ser administrada assim que possível. Reinicie o cronograma de dose diário regular para Erdafitinibe no dia seguinte. Comprimidos extras não devem ser administrados para compensar a dose perdida.

Modificação da dose

Titulação crescente guiada pela farmacodinâmica com base nos níveis de fosfato sérico

Os níveis de fosfato sérico (PO4) devem ser avaliados entre 14 e 21 dias após o início do tratamento. Aumente a dose para 9 mg ao dia assim que possível se o nível de fosfato sérico (PO4) for < 5,5 mg/dL, e se não houver toxicidade relacionada à medicação.

Redução de dose

Para possíveis reduções de dose e tratamento de reações adversas, veja as Tabelas 2 a 5.

Tabela 2: Cronograma de redução de dose de Erdafitinibe

Dose	1 a redução de dose	2 a redução de dose	3 a redução de dose	4 a redução de dose	5 a redução de dose
9 mg	8 mg	6 mg	5 mg	4 mg	Interromper
8 mg	6 mg	5 mg	4 mg	Interromper	-

Hiperfosfatemia é uma anormalidade laboratorial temporária esperada de inibidores de FGFR. Os níveis de fosfato devem ser monitorados mensalmente. Para níveis de fosfato elevados em pacientes tratados com Erdafitinibe siga as diretrizes de modificação de dose da Tabela 3. Para níveis de fosfato persistentemente elevados, adicionar um ligante de fosfato não contendo cálcio (por exemplo, carbonato de sevelamer) pode ser considerado.

Tabela 3: Modificações de dose recomendadas com base nas concentrações de fosfato sérico com uso de Erdafitinibe após titulação crescente

Concentração de fosfato sérico	Gerenciamento da dose de Erdafitinibe a
<6,9 mg/dL (<2,2 mmol/L)	Continue Erdafitinibe na dose atual
7,0-9,0 mg/dL (2,3-2,9 mmol/L)	Suspenda Erdafitinibe por uma semana, reavalie os níveis de fosfato semanalmente até que os níveis voltem para <5,5 mg/dL e então reinicie Erdafitinibe no mesmo nível de dose. Uma redução de dose pode ser realizada para hiperfosfatemia persistente b
>9,0 mg/dL (>2,9 mmol/L)	Suspenda Erdafitinibe por até 28 dias, com reavaliações semanais até que o nível volte para < 5,5 mg/dL (ou valor basal). Então reinicie Erdafitinibe em 1 nível de dose abaixo

^a Para níveis de fosfato >5,5 mg/dL, limite a ingestão de fosfato para 600-800 mg/dia.
^b Hiperfosfatemia persistente é considerada como sendo mais de 1 valor sequencial (pelo menos 1 semana separadamente) de fosfato de >7 mg/dL.

Tratamento de distúrbio ocular

Antes do início de Erdafitinibe, realize um exame oftalmológico basal incluindo um teste de tela de Amsler, fundoscopia, acuidade visual e, se disponível, uma tomografia de coerência ótica (OCT).

Para prevenir e tratar olhos secos, use lágrimas artificiais substitutas, géis hidratantes ou lubrificantes ou pomadas oculares frequentemente, pelo menos a cada 2 horas durante as horas despertas. Olho seco grave relacionado ao tratamento deve ser avaliado por um oftalmologista.

Subsequentemente, examine os pacientes mensalmente, incluindo um teste de tela de Amsler e, se qualquer anormalidade for observada, siga as diretrizes de tratamento na Tabela 4.

Tabela 4: Diretrizes para tratamento de distúrbios oculares com o uso de Erdafitinibe

Distúrbio ocular	Gerenciamento da dose de Erdafitinibe
Grau 1: Assintomáticos ou sintomas leves; observações clínicas ou diagnósticas apenas, ou teste de tela de Amsler anormal.	Encaminhe para um exame oftalmológico (EO). Se um EO não puder ser realizado em 7 dias, suspenda Erdafitinibe até que um EO possa ser realizado. Se não houver nenhuma evidência de patologia retinianas ou de córnea relacionada ao medicamento no EO, continue Erdafitinibe no mesmo nível de dose. Se o diagnóstico do EO para ceratite ou anormalidade retiniana (isto é, CSRa /RPEDb ), suspenda Erdafitinibe até resolução. Se reversível em 4 semanas no EO, reinicie na próxima dose menor. Monitore quanto à recidiva por um mês. Considere novo aumento caso não haja recidiva
Grau 2: Moderado: atividades de vida diária ajustadas para a idade limitadas	Suspenda imediatamente Erdafitinibe e encaminhe para um EO. Se não houver patologia retiniana ou de córnea relacionada ao medicamento no EO, suspenda Erdafitinibe até resolução. Reinicie Erdafitinibe no próximo nível de dose menor. Se o diagnóstico do EO for ceratite ou anormalidade retiniana (isto é, CSRa /RPEDb ), suspenda Erdafitinibe até resolução. Se resolvido (resolução completa e assintomática) em 4 semanas no EO, reinicie Erdafitinibe no próximo nível de dose menor. Monitore quanto à recidiva a cada 1 a 2 semanas por um mês
Grau 3: Grave ou clinicamente significativo: Sem ameaça imediata a visão. Atividade de vida diária de autocuidado limitadas	Suspenda imediatamente Erdafitinibe e encaminhe para um EO. Se resolvido (resolução completa e assintomática) em 4 semanas, então Erdafitinibe pode ser reiniciado em 2 níveis de dose menores. Monitore quanto à recidiva a cada 1 a 2 semanas por um mês. Considere descontinuação permanente de Erdafitinibe para recidiva
Grau 4: Consequências de risco à visão; cegueira (20/200 ou pior)	Descontinue Erdafitinibe permanentemente. Monitore até resolução completa ou estabilização

^aCSR: retinopatia serosa central.
^bRPED: descolamento do epitélio pigmentado da retina.

Modificações de dose para outras reações adversas

Alterações cutâneas, da mucosa e ungueais foram observadas com Erdafitinibe. Siga as diretrizes de modificação de dose na Tabela 5.

Tabela 5: Modificações de dose recomendada para reações adversas com uso de Erdafitinibe

Severidade de reação adversaa	Erdafitinibe
Distúrbio ungueal	Gerenciamento da dose de Erdafitinibe
Grau 1	Continue na dose atual
Grau 2	Continue na dose atual
Grau 3	Continue na dose atual. Considerar suspensão caso não apresente melhora em 1 a 2 semanas. Quando se resolver para ≤ Grau 1 ou valor basal, reinicie Erdafitinibe no mesmo ou 1 nível de dose abaixo
Grau 4	Suspenda Erdafitinibe até se resolver para ≤ Grau 1 ou valor basal, então reinicie Erdafitinibe no mesmo ou 1 nível de dose abaixo
Distúrbio cutâneo
Grau 1	Continue na dose atual
Grau 2	Continue na dose atual. Considere suspensão caso não haja melhora em 1 semana. Quando se resolver para ≤ Grau 1 ou valor basal, reinicie no mesmo ou 1 nível de dose abaixo
Grau 3 ou 4	Suspenda por até 28 dias, com reavaliações semanais de condição clínica. Quando se resolver para ≤ Grau 1 ou valor basal, reinicie em 1 nível de dose abaixo
Mucosite
Grau 1	Continue na dose atual
Grau 2	Continue na dose atual. Considere suspensão caso não haja melhora em 1 semana. Quando se resolver para ≤ Grau 1 ou valor basal, reinicie no mesmo ou 1 nível de dose abaixo
Grau 3 ou 4	Suspenda por até 28 dias, com reavaliações semanais de condição clínica. Quando se resolver para ≤ Grau 1 ou valor basal, reinicie em 1 nível de dose abaixo

^a Ajuste de dose classificado usando os Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE).

População especial

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Erdafitinibe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Não há dados disponíveis.

Uso geriátrico

Nenhuma diferença geral na segurança ou eficácia foi observada entre esses pacientes e pacientes mais novos. Não são considerados necessários ajustes específicos de dose em pacientes idosos.

Insuficiência renal

Com base nas análises farmacocinéticas populacionais, não é necessário ajuste de dose para pacientes com comprometimento renal mínimo ou moderado. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática

Com base na análise farmacocinética populacional, não é necessário ajuste de dose para pacientes com comprometimento hepático mínimo. Dados limitados ou inexistentes estão disponíveis em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Sinais e sintomas

Não há informação sobre superdose com Erdafitinibe.

Tratamento

Não há um antídoto específico conhecido para superdose de Erdafitinibe. Em caso de uma superdose, interrompa a administração de Erdafitinibe, tome medidas de suporte gerais até que a toxicidade clínica tenha diminuído ou se resolvido.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Esse medicamento foi registrado por meio de um procedimento especial, conforme previsão da Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017, considerando a raridade da doença para qual está indicado e a condição séria debilitante que esta representa. Dados complementares e provas adicionais ainda serão submetidos à Anvisa, após a concessão do registro do medicamento. A revisão desses novos dados pela Anvisa poderá implicar a alteração das informações descritas nesta bula ou mesmo a alteração do status do registro do medicamento.

Efeito de outros medicamentos em Erdafitinibe

Inibidores potentes de CYP2C9 ou CYP3A4

A administração concomitante com um inibidor potente de CYP2C9 ou de CYP3A4 aumentou a exposição de erdafitinibe e pode levar ao aumento de toxicidade relacionada à medicação. As proporções médias de erdafitinibe (IC de 90%) para C_máx e ASC∞ foram 121% (99,9, 147) e 148% (120, 182), respectivamente, quando administrado concomitantemente com fluconazol, um inibidor potente de CYP2C9 e inibidor moderado de CYP3A4, em relação ao erdafitinibe isoladamente. A C_máx de erdafitinibe foi 105% (IC de 90%: 86,7, 127) e ASC∞ foi 134% (IC de 90%: 109, 164) quando administrado concomitantemente com itraconazol, um inibidor potente de CYP3A4 e inibidor de gpP, em relação ao erdafitinibe isoladamente. Considere agentes alternativos sem potencial de inibição enzimática ou com potencial de inibição enzimática mínima. Se Erdafitinibe for administrado concomitantemente com um inibidor potente de CYP2C9 ou CYP3A4, reduza a dose de Erdafitinibe com base na tolerabilidade. Se o inibidor potente for descontinuado, a dose de Erdafitinibe pode ser ajustada conforme tolerada.

Indutores potentes de CYP2C9 ou CYP3A4

A administração concomitante com indutores potentes de CYP2C9 ou CYP3A4 pode levar à toxicidade reduzida por exposição ao erdafitinibe (vide “Propriedades farmacocinéticas”). Os efeitos dos indutores de CYP3A4 ou CYP2C9 na farmacocinética de erdafitinibe não foram avaliados in vivo. As simulações sugeriram que rifampicina (um potente indutor de CYP3A4/2C9) pode levar a redução de aproximadamente 60% na exposição ao erdafitinibe (ASC e C_máx). Considere agentes alternativos sem potencial de indução enzimática ou com potencial de indução enzimática mínima. Se Erdafitinibe for administrado concomitantemente com um indutor de CYP2C9 ou de CYP3A4, a dose pode ser cautelosamente elevada para aproximadamente 1 a 2 mg e ajustada gradualmente a cada duas ou três semanas com base no monitoramento clínico para reações adversas. Se o indutor potente for descontinuado, a dose de Erdafitinibe pode ser ajustada conforme tolerada.

Agentes redutores de ácido

Erdafitinibe é um composto Classe I da classificação BCS com solubilidade adequada entre a variação de pH de 1 a 7,4. Não se espera que agentes redutores de ácidos (por exemplo, antiácidos, antagonistas de H2 ou inibidores de bomba de próton) afetem a biodisponibilidade de erdafitinibe.

Transportadores que afetam medicamentos

Erdafitinibe é um substrato para P-glicoproteína (P-gp), mas não para BCRP, OATP1B1 e OATP1B3. Não se espera que os inibidores de P-gp afetem a farmacocinética de erdafitinibe de forma clinicamente relevante.

Sevelamer

Nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de erdafitinibe foi observada em pacientes tratados com sevelamer.

Efeito de Erdafitinibe em outros medicamentos

Substratos de isoformas principais de CYP

Erdafitinibe não é um inibidor de isoenzimas principais de CYP em concentrações clinicamente relevantes; entretanto, ele tem demonstrado ser um inibidor dependente de tempo fraco em relação à atividade do CYP3A4, assim como um indutor de CYP3A4 fraco. A simulação demonstrou que não se espera que as interações medicamentosas com substratos de CYP3A4 sejam clinicamente relevantes.

Transportadores P-Glicoproteína (P-gp)

Erdafitinibe é um inibidor de P-gp in vitro e pode ser um inibidor clínico de P-gp intestinal. A simulação previu uma taxa de C_máx de 1,45 e taxa de ASC de 1,18 para digoxina quando erdafitinibe foi administrado concomitantemente com digoxina ao mesmo tempo com uma taxa de C_máx de 1,45 e uma taxa de ASC de 1,18, considerando que o intervalo entre as doses de 6 horas poderia evitar essa interação. A administração concomitante de Erdafitinibe com substratos de P-gp pode aumentar sua exposição sistêmica se administrado concomitantemente. Os substratos de P-gp orais com faixa terapêutica estreita, como digoxina, devem ser administrados pelo menos 6 horas antes ou depois de erdafitinibe para minimizar o potencial para interações.

Outros transportadores

Erdafitinibe não é um inibidor in vitro de OATP1B3, OAT1 e OAT3. Em concentrações clinicamente relevantes, erdafitinibe não é considerado um inibidor de transportadores BCRP, OATP1B, OCT1, MATE-1 e MATE-2K.

Erdafitinibe é um inibidor de OCT2 in vitro. As simulações com metformina, um substrato de OCT2, previram uma ausência de interação clinicamente relevante com erdafitinibe.

Resultados de Eficácia

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Tumores de carcinoma urotelial com alterações genéticas selecionadas de FGFR

O estudo BLC2001 foi um estudo multicêntrico, aberto, de Fase 2 para avaliar a eficácia e segurança de Erdafitinibe em 99 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, incluindo 12 pacientes nunca tratados com quimioterapia com base na inelegibilidade para cisplatina. Todos os pacientes foram incluídos com base na avaliação do investigador da mensuração da doença e foi requerido que apresentassem tecidos tumorais com pelo menos 1 das seguintes mutações genéticas de FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C ou uma das seguintes fusões genéticas FGFR: FGFR3- TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, conforme determinado pelo ensaio de estudo clínico realizado em um laboratório central. A análise de eficácia foi baseada em 87 pacientes cuja doença progrediu durante ou após pelo menos uma quimioterapia anterior. Os pacientes receberam uma dose inicial de Erdafitinibe de 8 mg uma vez ao dia com titulação crescente guiada de forma farmacodinâmica de 9 mg uma vez ao dia em pacientes em que os níveis de fosfato sérico entre os dias 14 e 17 estavam abaixo da meta de 5,5 mg/dL; a titulação crescente ocorreu em 41% dos pacientes. Erdafitinibe foi administrado até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana foi 67 anos (variação: 36 a 87 anos), 79% foram homens e 74% foram caucasianos. A maioria dos pacientes (92%) apresentou status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) basal de 0 ou 1.

A metade dos pacientes (51%) recebeu uma linha anterior de terapia, 49% receberam duas ou mais e 79% apresentaram metástases viscerais. Os resultados de eficácia foram baseados na taxa de resposta objetiva (TRO) usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (veja Tabela 1).

Tabela 1: Resultados de eficácia para BLC2001

Desfecho	Avaliação de IRRCa	Avaliação do investigador
	N=87	N=87
Taxa de resposta objetiva (TRO) (%) 32,2 40,2 IC de 95% (%)	32,2 (22,4, 42,0)	40,2 (29,9, 50,5)
Resposta completa (RC) (%)	2,3	3,4
Resposta parcial (RP) (%)	29,9	36,8
Doença estável (DE) (%)	46,0	39,1
Doença progressiva (DP) (%)	18,4	18,4
Taxa de controle da doença (RC+RP+DE) (%) IC de 95% (%)	78 (69,5, 86,8)	79,3 (70,8, 87,8)
Duração mediana de resposta (meses) IC de 95% (%) (meses)	5,4 (4,2, 6,9)	5,6 (4,2, 7,0)
Tempo para resposta (meses) Variação (meses)	1,4 (1,2, 4,0)	1,4 (1,3, 5,5)
Sobrevida livre de progressão mediana (meses) IC de 95% (%) (meses)	5,5 (4,0, 5,6)	5,5 (4,0, 5,7)
Sobrevida global mediana (meses) IC de 95% (%) (meses)	12,0 (8,6, NE)

^aIRRC: Comitê de Revisão Radiológica Independente.
TRO = RC+RP.
IC = Intervalo de confiança.

A avaliação de IRRC demonstrou que as TROs para pacientes que recebem Erdafitinibe foram compatíveis independentemente da quantidade de linhas de terapia sistêmica anterior e variou de 36% a 60% e a Taxa de Controle da Doença (TCDs) variou de 75% a 90%.

A TRO foi maior em pacientes com fosfato sérico ≥ 5,5 mg/dL (43,5% com fosfato sérico ≥ 5.5 mg/dL versus 33,3% com fosfato sérico < 5,5 mg/dL conforme obtido nos primeiros 3 meses de tratamento). A sobrevida global foi mais longa em pacientes com fosfato sérico ≥ 5,5 mg/dL (sobrevida global média 13,8 meses com fosfato sérico ≥ 5,5 mg/dL versus 7,23 meses com fosfato sérico <5,5 mg/dL).

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Erdafitinibe é um inibidor oral de tirosina quinase pan-FGFR altamente seletivo e potente com alta afinidade e atividade inibitória em níveis nanomolares baixos para todos os membros da família FGFR, 1, 2, 3 e 4. Nas linhagens celulares cancerígenas ativadas pela via FGFR, a concentração exigida para 50% de inibição do crescimento tumoral (IC50) está na variação nanomolar baixa de 0,1 a 129,2 nM.

Erdafitinibe demonstrou atividade antitumoral nas linhagens celulares dirigidas pelo FGFR e modelos de xenoenxerto, derivados de múltiplos tipos de tumores, incluindo câncer de bexiga.

Propriedades farmacodinâmicas

Eletrofisiologia cardíaca

Erdafitinibe não apresentou efeitos na repolarização cardíaca ou outros parâmetros eletrocardiográficos em humanos. As análises da relação exposição-QT foram realizadas sobre uma variação de dose de 0,5 a 12 mg de 187 indivíduos com câncer em um estudo de Fase 1, aberto, de aumento de dose. As análises de resposta à exposição não indicaram nenhuma uma relação significativa entre concentração plasmática de erdafitinibe e alteração nos intervalos de QTc. Os two-sided ICs de 90% superiores na C_máx a partir da maior dose clínica (9 mg) foram 2,5 ms ou menos.

Fosfato sérico

Erdafitinibe aumentou o nível de fosfato sérico, um biomarcador farmacodinâmico da inibição de FGFR. Alcançar os níveis de fosfato sérico alvo ≥ 5,5 mg/dL em ciclos iniciais com administração diária contínua está associado à resposta clínica melhorada.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração única e repetida uma vez ao dia, a exposição ao erdafitinibe [concentração plasmática máxima observada (C_máx) e área sob a curva (ASC)] aumentou de forma proporcional à dose em relação à variação de dose de 0,5 a 12 mg. O estado de equilíbrio foi alcançado após 2 semanas com administração uma vez ao dia e a proporção de acumulação mediana foi de 4 vezes. Após a administração de 8 mg uma vez ao dia, a dose inicial proposta, C_máx de estado de equilíbrio mediano [coeficiente de variação (CV%)] de erdafitinibe, ASCτ, e concentração plasmática mínima observada (C_mín) foram 1399 ng/mL (50,8%), 29268 ng.h/mL (59,9%) e 936 ng/mL (64,9%). As flutuações diárias nas concentrações plasmáticas de erdafitinibe foram baixas, com uma proporção média (CV%) de máximo-mínimo de 1,47 (23%) no estado de equilíbrio na administração diária.

Absorção

Após administração oral de dose única, o tempo médio para alcançar a concentração plasmática máxima (tmáx) foi de 2,5 horas (variação: 2 a 6 horas) e a absorção oral é quase completa.

Efeito de alimentos

A administração de erdafitinibe em indivíduos saudáveis em condições de jejum e com uma refeição de alto teor de gordura não resultou em alterações clinicamente relevantes na C_máx e ASC. O tempo médio para alcançar t_máx foi postergado em aproximadamente 1,5 hora com alimento.

Distribuição

O volume médio aparente de distribuição de erdafitinibe em indivíduos com câncer foi 28,8 L.

Em pacientes com câncer, erdafitinibe estava 99,76% ligado às proteínas plasmáticas humanas, preferivelmente a α1- glicoproteína ácida AGP.

Eliminação

A depuração aparente total média (CL/F) de erdafitinibe foi 0,362 L/h nos pacientes.

A meia vida efetiva média de erdafitinibe nos pacientes foi de 58,9 horas.

Metabolismo

O metabolismo é a via principal de eliminação para erdafitinibe. Erdafitinibe é metabolizado principalmente em humanos por CYP2C9 e CYP3A4 para formar o metabólito principal O-desmetilado. A contribuição de CYP2C9 e CYP3A4 na depuração total de erdafitinibe é estimada como sendo 39% e 20%, respectivamente. Erdafitinibe inalterado foi a maior parte relacionada à droga no plasma, não houve metabólitos circulantes.

Excreção

Até 16 dias após uma administração oral única de [14C]-erdafitinibe radiomarcado, 69% da dose foi recuperada nas fezes (14-21% como erdafitinibe inalterado) e 19% na urina (13% como erdafitinibe inalterado).

Populações especiais

Nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de erdafitinibe foi observada com base na idade (21-88 anos), sexo, raça (hispânico ou asiático), peso corporal (36-132 kg), comprometimento renal leve ou moderado ou comprometimento hepático leve.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de erdafitinibe não foi estudada em pacientes pediátricos.

Comprometimento Renal

Nenhuma diferença clinicamente significativa na farmacocinética de erdafitinibe foi observada entre indivíduos com função renal normal [TFGe-MDRD (taxa de filtração glomerular estimada - modificação dietética na doença renal) ≥ 90 mL/min/1,73 m²], e indivíduos com comprometimento renal leve (TFGe‑MDRD 60 a 89 mL/min/1,73 m²) e moderado (TFGe-MDRD 30-59 mL/min/1,73 m²).

Comprometimento hepático

Nenhuma diferença clinicamente significativa no perfil farmacocinético de erdafitinibe foi observada em indivíduos com comprometimento hepático leve (conforme definido pelos critérios do Instituto Nacional do Câncer) e indivíduos com função hepática normal com base na análise de farmacocinética da população.

Metabolizador fraco de CYP2C9

A exposição ao erdafitinibe foi comparável em indivíduos com genótipos CYP2C9 *1/*2 e *1/*3 em relação a indivíduos com tipo selvagem. Não há dados disponíveis em indivíduos caracterizados por outros genótipos (por exemplo, *2/*2, *2/*3 e *3/*3). A simulação sugeriu nenhuma alteração clinicamente significativa da exposição ao erdafitinibe em indivíduosCYP2C9 *2/*2 e *2/*3. A exposição ao erdafitinibe é prevista para aumentar aproximadamente 50% em indivíduos de genótipo CYP2C9 *3/*3, estimado como sendo 0,4% a 3% da população entre diversos grupos étnicos e representando o pior cenário entre as diversas populações heterogêneas de pobres metabolizadores de 2C9.

Informação não clínica

Em estudos de toxicidade com doses repetidas em ratos e cães, distúrbios da homeostase do fosfato, caracterizados pela elevação sérica do fosfato, FGF-23 e 1,25 dihidroxivitamina D3 foram observados com exposições menores que as exposições humanas em todas as doses estudadas. A displasia de cartilagem e a mineralização dos tecidos moles, associada à hiperfosfatemia, foram observadas como toxicidades primárias relacionadas a medicamentos em animais. Quando os ratos receberam uma dieta suplementada com o sequestrador de fosfato, sevelamer, as mineralizações dos tecidos moles foram reduzidas. Foram observadas atrofia das glândulas e estruturas epiteliais (alterações dentárias, afinamento da glândula lacrimal do epitélio da córnea, alterações no couro cabeludo e unhas).

As mineralizações de tecido mole (exceto a mineralização da aorta em cães) e a displasia condroide em ratos e cães e a atrofia da glândula mamária em ratos foram parcialmente a completamente recuperadas ao final de um período de recuperação de 4 semanas sem medicação.

Toxicologia Reprodutiva

O erdafitinibe foi teratogênico e embriotóxico em ratos com ≥ 4 mg/kg/dia e exposições inferiores à exposição humana em todas as doses estudadas. A toxicidade fetal foi caracterizada por defeitos de mão/pé e malformações de alguns vasos sanguíneos principais, como a aorta.

• Bula do Profissional do medicamento Erfandel.