Bula do Entecavir

Entecavir é indicado para o tratamento de infecção crônica pelo vírus da hepatite B¹ (VHB) em adultos com evidência de replicação viral ativa e também com evidências de elevações persistentes nas aminotransferases séricas ALT e AST ou doença histologicamente ativa.

¹ CID B18.1 - Hepatite crônica viral B sem agente Delta.

Os seguintes pontos devem ser considerados quando é iniciada a terapia com Entecavir:

• Esta indicação se baseia nas respostas histológicas, virológicas, bioquímicas e sorológicas em pacientes adultos virgens de tratamento com nucleosídeos e pacientes adultos resistentes à lamivudina com infecção VHB crônica com HBeAg-positivo ou HBeAg-negativo, com doença hepática compensada ou descompensada.
• Existem dados limitados de pacientes adultos com coinfecção HIV e VHB que tenham recebido terapia prévia com lamivudina.

Entecavir é contraindicado em pacientes que previamente demonstraram hipersensibilidade ao entecavir ou a qualquer outro componente do produto.

Entecavir deve ser administrado oralmente com o estômago vazio (ou seja, no mínimo duas horas após a refeição ou duas horas antes da próxima refeição).

Para segurança e eficácia desta apresentação, Entecavir não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Doença hepática compensada

• A dose recomendada de Entecavir para infecção crônica pelo vírus da hepatite B em pacientes adultos e pediátricos de 16 anos ou mais, virgens de tratamento por nucleosídeos, é de 0,5 mg, uma vez ao dia.
• A dose recomendada de Entecavir para pacientes adultos e pediátricos de 16 anos ou mais, com história de viremia durante a terapia com lamivudina, ou com presença de mutações de resistência conhecidas (rtM204I/V com ou sem rtL180M, rtL80I/V, ou rtV173L) à lamivudina ou telbivudina, é de 1 mg, uma vez ao dia.

Doença hepática descompensada

• A dose recomendada de Entecavir para infecção crônica pelo vírus da hepatite B em pacientes adultos e pediátricos de 16 anos ou mais, com doença hepática descompensada, é de 1 mg, uma vez ao dia.

Pacientes com Insuficiência Renal

• A depuração de Entecavir decresce com o decréscimo da depuração de creatinina. O ajuste da dose de Entecavir é recomendado para pacientes com depuração de creatinina menor que 50 mL/min, incluindo aqueles pacientes em hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC), como mostrado na Tabela 9. São preferidos esquemas de tratamento baseados em uma dose diária.

Tabela 9: Dosagem Recomendada de Entecavir em Pacientes com Insuficiência Renal

Depuração de Creatinina (mL/min)	Dose Usual (0,5 mg uma vez ao dia)	Resistente à lamivudina ou Doença hepática descompensada (1 mg uma vez ao dia)
≥ 50	0,5 mg uma vez/dia	1 mg uma vez/dia
30 a < 50	0,5 mg a cada 48 horas	1 mg a cada 48 horas
10 a < 30	0,5 mg a cada 72 horas	1 mg a cada 72 horas
< 10	0,5 mg a cada 5 -7 dias	1 mg a cada 5 -7 dias
Hemodiálise* ou DPAC

*Nos dias de hemodiálise, administrar após a hemodiálise.

Pacientes com Insuficiência Hepática

• Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência hepática.

Duração da terapia

A duração do tratamento com Entecavir para pacientes com hepatite B crônica e a relação entre o tratamento e resultados a longo prazo, como cirrose e carcinoma hepatocelular, são desconhecidos.

Pacientes Pediátricos

• A segurança e eficácia de Entecavir em pacientes com menos de 16 anos de idade não foram estabelecidas.

Pacientes Geriátricos

• Nenhum ajuste de dose é necessário em função da idade.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Existe um número limitado de relatos de superdose com Entecavir em pacientes. Voluntários sadios que receberam doses únicas de até 40 mg ou doses múltiplas de até 20 mg/dia por até 14 dias, não apresentaram aumento ou eventos adversos inesperados. Se ocorrer superdose, o paciente deve ser monitorado quanto à evidência de toxicidade e deve receber tratamento de suporte padrão, se necessário.

Após uma dose única de 1 mg de Entecavir, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu aproximadamente 13% da dose de Entecavir.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Como Entecavir é predominantemente eliminado pelos rins, a coadministração de Entecavir com medicamentos que reduzem a função renal ou que competem pela secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações dos dois medicamentos no sangue.

A coadministração de Entecavir com lamivudina, adefovir dipivoxila ou fumarato de tenofovir desoproxila resultou em interações medicamentosas não significantes. Os efeitos da coadministração de Entecavir com outros medicamentos que são excretados pelos rins ou que afetam a função renal não foram avaliados. Pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a eventos adversos, quando Entecavir é coadministrado com estes medicamentos.

Resultados de Eficácia

---

Desfechos na semana 48

A segurança e a eficácia de Entecavir foram avaliadas em três estudos Fase III de controle ativo. Esses estudos incluíram 1.633 pacientes com 16 anos de idade, ou mais, com infecção crônica por hepatite B (HBsAg-positivo sérico durante pelo menos 6 meses) acompanhada por evidência de replicação viral (DNA do VHB sérico detectável, medido pela hibridização do bDNA ou por ensaio PCR). Os pacientes apresentaram níveis de ALT persistentemente elevados ao menos 1,3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) e inflamação crônica na biópsia do fígado, compatível com um diagnóstico de hepatite viral crônica. A segurança e a eficácia de Entecavir também foram avaliadas em um estudo de 191 pacientes com doença hepática descompensada infectados com VHB e em um estudo de 68 pacientes coinfectados com VHB e HIV.

Pacientes Virgens de Nucleosídeo com Doença Hepática Compensada

HBeAg-positivo

O AI 463022 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego de Entecavir 0,5 mg uma vez ao dia versus lamivudina 100 mg uma vez ao dia, por no mínimo 52 semanas, em 709 pacientes virgens de nucleosídeo (de 715 randomizados) com infecção crônica por hepatite B e HBeAg detectável. A idade média dos pacientes foi de 35 anos, 75% eram do sexo masculino; 57% eram asiáticos, 40% eram caucasianos e 13% haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-α. No basal, os pacientes apresentaram uma média do Índice Necroinflamatório de Knodell de nível 7,8, de DNA de VHB sérico médio, avaliado através do ensaio Roche Amplicor^® PCR, de 9,66 log1TR 10 R1Tcópias/mL e nível de ALT sérico médio de 143 U/L. Amostras de biópsia do fígado foram avaliadas em 89% dos pacientes.

HBeAg-negativo (anti-HBe positivo/DNA do VHB positivo)

O AI 463027 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego de Entecavir 0,5 mg uma vez ao dia versus lamivudina 100 mg uma vez ao dia, por no mínimo 52 semanas em 638 pacientes virgens de nucleosídeo (de 648 randomizados), com infecção crônica por hepatite B HBeAg-negativo (HBeAb-positivo). A idade média dos pacientes foi de 44 anos e 76% eram do sexo masculino, 39% eram asiáticos e 58% eram caucasianos; 13% haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-α. No basal, os pacientes apresentaram uma média do Índice Necroinflamatório de Knodell de nível 7,8 de DNA de VHB sérico médio, avaliado através do ensaio Roche Amplicor^® PCR, de 7,58 log1TR 10 R1Tcópias/mL e um nível médio de ALT sérica de 142 U/L. Amostras de biópsia do fígado foram avaliadas em 88% dos pacientes.

Nos Estudos AI 463022 e AI 463027, o Entecavir foi superior à lamivudina no objetivo primário da eficácia de Melhora Histológica, definida como 2 pontos ou mais de redução no Índice Necroinflamatório de Knodell, sem piora no Índice de Fibrose de Knodell na semana 48 e no objetivo secundário de avaliações de eficácia de redução na carga viral e normalização ALT. A Melhora Histológica e a alteração no Índice de Fibrose de Ishak são mostradas na Tabela 1. Avaliações dos resultados bioquímicos, virológicos e sorológicos são mostradas na Tabela 2.

Tabela 1: Melhora Histológica e Alteração no Índice de Fibrose de Ishak na Semana 48, Pacientes Virgens de Nucleosídeo nos Estudos AI 463022 e AI 463027

	Estudo AI 463022 (HBeAg-Positivo)		Estudo AI 463027 (HBeAg-Negativo)
	Entecavir 0,5 mg n= 314a	Lamivudina 100 mg n=314a	Entecavir 0,5 mg n= 296a	Lamivudina 100 mg n= 287a
Melhora Histológica (Índices de Knodell)
Melhora b	72%*	62%	70%*	61%
Nenhuma melhora	21%	24%	19%	26%
Índice de Fibrose de Ishak
Melhora c	39%	35%	36%	38%
Nenhuma alteração	46%	40%	41%	34%
Piora c	8%	10%	12%	15%
Faltando biópsia da Semana 48	7%	14%	10%	13%

^a Pacientes com histologia basal avaliável (Índice Necroinflamatório de Knodell basal ≥ 2).
^b ≥ 2 pontos de diminuição no Índice Necroinflamatório de Knodell, desde os valores basais, sem piora do Índice de Fibrose de Knodell.
^c Para o Índice de Fibrose de Ishak, melhora = ≥ 1 ponto de diminuição desde o valor basal, e piora = ≥ 1 ponto de aumento desde o valor basal.
* p < 0,05.

Tabela 2: Medidas dos resultados Bioquímicos, Virológicos e Sorológicos na Semana 48, Pacientes Virgens de Nucleosídeo nos Estudos AI463022 e AI463027

	Estudo AI 463022 (HBeAg-Positivo)		Estudo AI 463027 (HBeAg-Negativo)
	Entecavir 0,5 mg n= 354a	Lamivudina 100 mg n= 355a	Entecavir 0,5 mg n= 325a	Lamivudina 100 mg n= 313a
DNA do VHBa Proporção não detectável (< 300 cópias/mL)	67%*	36%	90%*	72%
Média de alteração a partir do basal (log10 cópias/mL)	-6,86*	-5,39	-5,04*	-4,53
Normalização da ALT (≤ 1 X LSN)	68%*	60%	78%*	71%
Soroconversão de HBeAg	21%	18%	NA	NA

^a Ensaio Roche Amplicor^® PCR (LLOQ = 300 cópias/mL).
* p < 0,05.

A melhora histológica foi independente dos níveis basais de DNA de VHB ou ALT.

Pacientes resistentes à lamivudina com doença hepática compensada

O AI 463026 foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego de Entecavir em 286 pacientes (de 293 randomizados) com infecção crônica por hepatite B resistente à lamivudina. Os pacientes que estavam recebendo lamivudina na admissão ao estudo trocaram pelo Entecavir 1 mg uma vez ao dia (sem um período de washout ou de sobreposição), ou continuaram com a lamivudina 100 mg por no mínimo 52 semanas. A idade média dos pacientes foi de 39 anos e 76% eram do sexo masculino; 37% eram asiáticos e 62% eram caucasianos e 52% haviam recebido anteriormente tratamento com interferon-α. A média de duração da terapia anterior com lamivudina foi 2,7 anos e 85% apresentavam mutações de resistência à lamivudina no basal em um exame investigacional. No basal, os pacientes apresentaram uma média de Índice Necroinflamatório de Knodell de nível 6,5, de DNA de VHB sérico médio, medido pelo ensaio Roche Amplicor^® PCR, de 9,36 log₁₀ cópias/mL e um nível sérico de ALT de 128 U/l. Amostras de biópsia do fígado foram coletadas em 87% dos pacientes.

Entecavir foi superior à lamivudina nas avaliações primárias de Melhora Histológica (utilizando o Índice de Knodell na Semana 48). Esses resultados e a alteração no índice de Fibrose de Ishak estão apresentados na Tabela 3. A Tabela 4 apresenta os resultados bioquímicos, virológicos e sorológicos.

Tabela 3: Melhora Histológica e Alteração no Índice de Fibrose de Ishak na Semana 48, Pacientes resistentes à lamivudina no estudo AI 463026

	Entecavir 1 mg n = 124a	Lamivudina 100 mg n = 116a
Melhora Histológica (Índices de Knodell)
Melhorab	55%*	28%
Sem melhora	34%	57%
Índice de Fibrose de Ishak
Melhorac	34%*	16%
Sem alteração	44%	42%
Piorac	11%	26%
Faltou a biópsia da Semana 48	11%	16%

^a Pacientes com histologia basal avaliável (Índice Necroinflamatório de Knodell basal ≥ 2).
^b ≥ 2 pontos de diminuição no Índice Necroinflamatório de Knodell, desde os valores basais, sem piora do Índice de Fibrose de Knodell.
^c Para o índice de fibrose de Ishak, melhora é igual a ≥ 1 ponto de diminuição do basal e piora é igual a ≥ 1 ponto de aumento do basal.
* p < 0,01.

Tabela 4: Resultados Finais Bioquímicos, Virológicos e Solorógicos na Semana 48, Pacientes Resistentes à lamivudina no Estudo AI463026

	Entecavir 1 mg n = 141a	Lamivudina 100 mg n = 145a
DNA do VHBa Porção não detectável (< 300 cópias/mL)	19%*	1%
Alteração média dos valores basais (log10 cópias/mL)	-5,11*	-0,48
Normalização da ALT (≤ 1 X LSN)	61%*	15%
Soroconversão de HBeAg	8%	3%

^a Ensaio Roche Amplicor^® PCR.
* p < 0,0001.

A melhora histológica foi independente dos níveis basais de DNA de VHB ou ALT.

Desfechos além da semana 48

A duração ideal de terapia com Entecavir é desconhecida. De acordo com os critérios dos protocolos dos estudos de fase III, os pacientes descontinuaram o tratamento com Entecavir ou lamivudina após 52 semanas de acordo com a definição de resposta baseada na supressão virológica do VHB (< 0,7 MEq/mL por ensaio de bDNA) e perda de HBeAg (em pacientes HBeAg positivos) ou diminuição de ALT < 1,25 X LSN (em pacientes HBeAg negativos) na semana 48. Pacientes que atingiram supressão virológica, mas não resposta sorológica (HBeAg positivos) ou não atingiram ALT < 1,25 X LSN (HBeAg negativos) continuaram recebendo dose cega por 96 semanas ou até a resposta ser atingida. Estes guias de gerenciamento específicos para pacientes de protocolo não são destinados como guias de práticas clínicas.

Pacientes virgens de tratamento com nucleosídeo

Entre pacientes HBeAg-positivo, virgens de tratamento (Estudo AI463022), 243 (69%) dos pacientes tratados com Entecavir e 164 (46%) tratados com lamivudina, continuaram em tratamento cego por até 96 semanas. Entre os pacientes que continuaram em tratamento cego no segundo ano, 180 (74%) e 60 (37%) dos pacientes tratados com Entecavir e lamivudina, respectivamente, atingiram DNA de VHB < 300 cópias/mL por PCR no final do tratamento (até 96 semanas). 193 (79%) dos pacientes tratados com Entecavir atingiram ALT ≤ 1 X LSN, comparado a 112 (68%) dos pacientes tratados com lamivudina, e soroconversão de HBeAg ocorreu em 26 (11%) e em 20 (12%) dos pacientes tratados com Entecavir e lamivudina, respectivamente.

Entre pacientes HBeAg-positivo, virgens de tratamento, 74 (21%) dos que receberam terapia com Entecavir e 67 (19%) dos pacientes tratados com lamivudina, definiram resposta na 48º semana, descontinuaram o uso do medicamento e foram acompanhados sem tratamento por 24 semanas. Entre os responsivos ao Entecavir, 26 (35%) dos pacientes tiveram DNA de VHB < 300 cópias/mL, 55 (74%) tiveram ALT ≤ 1 X LSN e, 56 (76%) sustentaram soroconversão de HBeAg até o fim do acompanhamento.

Entre os responsivos à lamivudina, 20 (30%) dos pacientes apresentaram DNA de VHB < 300 cópias/mL, 41 (61%) apresentaram ALT ≤ 1 X LSN, e 47 (70%) dos pacientes sustentaram soroconversão de HBeAg até o fim do acompanhamento.

Entre pacientes HBeAg-negativo (Estudo AI463027),virgens de tratamento, 26 (8%) e 28 (9%) dos pacientes tratados com Entecavir ou lamivudina, respectivamente, continuaram em tratamento cego por até 96 semanas. Neste pequeno tratamento contínuo de coorte no ano dois, 22 pacientes tratados com Entecavir e 16 com lamivudina, apresentaram DNA de VHB < 300 cópias/mL por PCR, e 7 e 6 pacientes, respectivamente, apresentaram ALT ≤ 1 X LSN no fim do tratamento (até 96 semanas).

Entre pacientes HBeAg-negativo, virgens de tratamento, 275 (85%) dos tratados com Entecavir e 245 (78%) dos tratados com lamivudina definiram resposta na 48º semana, descontinuaram o tratamento e foram acompanhados sem tratamento por 24 semanas. Neste coorte, poucos pacientes em cada braço do tratamento tinham DNA de VHB < 300 cópias/mL por PCR no final do acompanhamento. No fim do acompanhamento, 126 (46%) dos pacientes tratados com Entecavir e 84 (34%) daqueles tratados com lamivudina apresentaram ALT ≤ 1 X LSN.

Pacientes resistentes à lamivudina

Entre os pacientes resistentes à lamivudina (Estudo AI463026), 77 (55%) dos tratados com Entecavir e 3 (2%) tratados com lamivudina continuaram em tratamento cego por até 96 semanas. Neste coorte de pacientes tratados com Entecavir, 31 (40%) atingiram DNA de VHB < 300 cópias/mL, 62 (81%) dos pacientes tiveram ALT ≤ 1 X LSN, e 8 (10%) demonstraram soroconversão de HBeAg no fim do tratamento.

Resultados de estudo de acompanhamento a longo prazo

AI463080 foi um estudo fase 4, randomizado, global, observacional e aberto, cujo objetivo foi avaliar os riscos e benefícios do tratamento com Entecavir (0,5 mg/dia ou 1 mg/dia) a longo prazo, em comparação com outros padrões de tratamento análogos de nucleosídeos para Hepatite B, em indivíduos com infecção crônica por VHB (HBC).

Um total de 12.485 pacientes com HBC foram randomizados (1:1), dos quais 12.378 foram tratados com Entecavir (n = 6.216) ou outro padrão de tratamento de VHB nucleosídeo não Entecavir (n = 6.162), respectivamente. Os pacientes foram avaliados no estado basal e subsequentemente duas vezes por ano (a cada 6 meses) para eventos clínicos por até 10 anos durante o estudo. Os principais eventos clínicos avaliados no estudo foram neoplasias malignas gerais, progressão do VHB relacionada ao fígado, neoplasias malignas não carcinoma hepatocelular (não-CHC), carcinoma hepatocelular (CHC), progressão do VHB não-CHC e mortes, incluindo mortes relacionadas ao fígado. O estudo mostrou que Entecavir não foi significativamente associado ao aumento de neoplasias malignas se comparado ao uso de outros padrões de tratamento para VHB análogos de nucleosídeos, conforme avaliado pelo desfecho composto das neoplasias malignas gerais ou pelo desfecho individual da neoplasia maligna não-CHC.

A neoplasia maligna mais comumente relatada foi CHC, seguido de neoplasias gastrointestinais com câncer colorretal e gástrico representando a maioria dos tipos de tumores observados no sistema gastrointestinal em ambos os grupos tratados com Entecavir e terapia não-Entecavir.

Os dados também mostraram que o uso prolongado de Entecavir não foi associado a uma menor ocorrência de progressão da hepatite B ou a uma menor taxa de mortalidade geral. O tratamento com Entecavir foi de modo geral bem tolerado, sendo os eventos relatados consistentes com a experiência de segurança acumulada. Houve um número maior de eventos adversos graves relacionados ao tratamento nos indivíduos do grupo tratado com terapia padrão não-Entecavir, quando comparado ao grupo tratado com Entecavir (0,8% versus 0,2%), o que foi impulsionado principalmente por eventos neuropáticos e musculoesqueléticos que ocorreram em indivíduos tratados com os L-nucleosídeos (como, por exemplo, lamivudina, telbivudina e clevudina).

A principal avaliação dos eventos clínicos é apresentada na tabela 5:

Tabela 5: Principais análises do tempo para eventos adjudicados – indivíduos tratados randomizados

Desfechoa	Número de indivíduos com eventos		-
	Entecavir n = 6.216	Não-Entecavir n = 6.162	Hazard Ratio [Entecavir; não Entecavir] (IC)b	P-valorc
Desfechos primários
Neoplasia maligna geral	331	337	0,93; (0,800, 1,084)	0,3553
Progressão da doença VHB relacionada ao fígado	350	375	0,89 (0,769, 1,030)	0,1182
Morte	238	264	0,85 (0,713, 1,012)	0,0676
Desfechos secundários
Neoplasia maligna não-CHC	95	81	1,10 (0,817, 1,478)	-
CHC	240d	263	0,87 (0,727, 1,032)	-
Mortes relacionadas ao fígado	46	48	0,91 (0,608, 1,365)	-
Desfecho exploratório pós-hoc
Progressão da doença VHB não-CHC	137	146	0,90 (0,712, 1,135)	-

^a Neoplasia maligna geral é um evento composto por neoplasia maligna CHC ou não-CHC. A progressão da doença pelo VHB relacionada ao fígado é um evento composto de morte relacionada ao fígado, CHC ou progressão da doença pelo VHB não-CHC.
^b IC 95,03% para neoplasia maligna geral, morte e progressão da doença por VHB relacionada ao fígado; IC 95% para neoplasia maligna não-CHC, CHC, morte relacionada ao fígado e progressão da doença pelo VHB não-CHC.
^c P-valores são fornecidos aos eventos clínicos que sejam desfechos primários, conforme especificados em protocolo.
^d Um indivíduo apresentou um evento de CHC pré-tratamento e foi excluído da análise.
IC = intervalo de confiança; n = número total de indivíduos.

Populações Especiais

Pacientes com doença hepática descompensada

Em um estudo randomizado aberto, 191 pacientes com infecção crônica por VHB com HBeAg-positivo ou negativo, com evidência de descompensação hepática, definida como uma pontuação de Child-Turcotte-Pugh (CTP) de 7 ou maior, receberam Entecavir 1 mg uma vez ao dia ou adefovir dipivoxila 10 mg uma vez ao dia. Os pacientes eram ou virgens de tratamento para VHB ou previamente tratados (excluindo pré-tratamento com Entecavir, adefovir dipivoxila ou fumarato de tenofovir desoproxila). Entecavir foi superior ao adefovir dipivoxila no desfecho de eficácia primário de alteração média do valor basal no DNA de VHB sérico por PCR, na semana 24. Resultados para os desfechos selecionados do estudo, na semana 24 e 48, são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Resultados selecionados nas semanas 24 e 48, pacientes com doença hepática descompensada

	Semana 24		Semana 48
	ETV 1 mg N=100	ADV 10 mg N=91	ETV 1 mg N=100	ADV 10 mg N=91
DNA de VHBa
Proporção não detectável (< 300 cópias/mL)	49%*	16%	57%	20%
Alteração média do valor basal (log10 cópias/mL)	-4,48%*	-3,40	-4,66	-3,90
Melhoria ou estabilidade da pontuação de CTPb	66%	71%	61%	67%
Pontuação para Doença terminal de fígado (sigla em inglês MELD)	-	-	-	-
Alteração média do valor basalc	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
Perda de HBsAg	1%	0	5%	0
Normalização de:d
ALT (≤ 1 X LSN)	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albumina (≥ 1 X LIN)	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Billirubina (≤ 1 X LSN)	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Tempo de pró-trombina (≤ 1 X LSN)	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)

^a Ensaio Roche COBAS Amplicor^® PCR (LLOQ = 300 cópias).
^b Definido como um decréscimo ou nenhuma alteração no basal na pontuação de CTP.
^c A média do valor inicial da pontuação de MELD foi 17,1 para ETV e 15,3 para ADV.
^d Denominador: pacientes com valores anormais no início.
* p < 0,05.
ETV = Entecavir, ADV = adefovir dipivoxila, LSN = Limite Superior da Normalidade, LIN = Limite Inferior da Normalidade.

O tempo para início de carcinoma hepatocelular ou morte (qualquer um que ocorra primeiro) foi comparável nos dois grupos de tratamento.

Pacientes coinfectados com HIV e VHB

O AI 463038 foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de Entecavir versus placebo, em 68 pacientes coinfectados com HIV e VHB, que apresentaram recorrência de viremia de VHB enquanto recebiam um regime HAART (highly active antiretroviral therapy) [terapia antirretroviral altamente ativa] contendo lamivudina. Os pacientes continuaram com seu regime HAART contendo lamivudina (300 mg/dia) e foram designados para acrescentar 1 mg de Entecavir uma vez ao dia (51 pacientes) ou placebo (17 pacientes), durante 24 semanas, seguidas por uma fase aberta, por um período adicional de 24 semanas, em que todos os pacientes receberam Entecavir. No basal, os pacientes apresentaram um nível sérico médio de DNA do VHB, por PCR, de 9,13 log10 cópias/mL. 99% dos pacientes eram HBeAg-positivos no basal, com um nível basal médio de ALT de 71,5 U/l. Os níveis médios de RNA de HIV permaneceram estáveis em aproximadamente 2 log10 cópias/mL até a semana 24 da terapia cega. Os resultados bioquímicos e virológicos na semana 24 são apresentados na Tabela 7. Não há dados em pacientes coinfectados com HIV e VHB, que não receberam terapia prévia com lamivudina. Entecavir não foi avaliado em pacientes coinfectados com HIV e VHB que não estivessem recebendo simultaneamente tratamento efetivo para HIV.

Tabela 7: Resultados Bioquímicos e Virológicos na Semana 24, Estudo AI463038

	Entecavir 1 mga n = 51	Placeboa n = 17
DNA de VHBb
Proporção não detectável (< 300 cópias/mL)	6%	0
Alteração média desde valores basais (log10 cópias/mL)	-3,65%*	+ 0,11
Normalização da ALT (≤ 1 X LSN)	34%c	8%c

^a Todos os pacientes também receberam um regime HAART contendo lamivudina.
^b Ensaio Roche Amplicor^® PCR (LLOQ = 300 cópias)
^c Porcentagem de pacientes com ALT anormal (> 1 X LSN) no basal que atingiram normalização ALT (n= 35 para Entecavir e n= 12 para placebo).
* p < 0,0001.

Para pacientes originalmente determinados para Entecavir, no fim da fase aberta (semana 48), 8% dos pacientes tinham DNA de VHB < 300 cópias/mL por PCR, a principal alteração do basal de DNA de VHB por PCR foi de – 4,20 log₁₀ cópias/mL, e 37% dos pacientes com ALT anormal no basal tiveram normalização ALT (< 1 X LSN).

Pacientes que receberam transplante de fígado

A segurança e eficácia de Entecavir 1 mg uma vez ao dia foram avaliadas em um estudo aberto, braço único, com 65 pacientes que haviam recebido transplante de fígado devido a complicações decorrentes de infecção crônica por VHB e com DNA de VHB < 172 UI/mL (aproximadamente 1000 cópias/ml) no momento do transplante. A população do estudo era composta por 82% do sexo masculino, 39% caucasianos e 37% asiáticos, com idade média de 49 anos; 89% eram HBeAg-negativos no momento do transplante. Dos 61 pacientes avaliados quanto a eficácia (recebendo Entecavir por pelo menos 1 mês), 60 receberam também imunoglobulina anti-hepatite B, como parte do regime de profilaxia pós-transplante. Na semana 72 póstransplante, nenhum dos pacientes avaliados apresentou recorrência de VHB [definida como DNA de VHB ≥ 50 UI/mL (cerca de 300 cópias/ml)] pela análise da última observação realizada (LOCF). A frequência e a natureza dos eventos adversos encontrados neste estudo foram consistentes com aqueles esperados para pacientes fígado transplantados e também com o perfil de segurança já conhecido para Entecavir.

Grupos raciais/étnicos

A segurança e eficácia de Entecavir 0,5 mg uma vez por dia foram avaliadas em um estudo aberto, braço único, em pacientes com infecção crônica por VHB, HBeAg-positivo ou negativo, virgem de nucleosídeos, negros/afroamericanos (n = 40) e hispânicos (n = 6). Neste estudo, 76% dos pacientes eram do sexo masculino, com idade média de 42 anos; 57% HBeAg-positivo, com valor basal médio de DNA de VHB de 7,0 log10 UI/mL e valor basal médio de ALT de 162 U/L. Na semana 48, 32 de 46 pacientes (70%) tiveram DNA de VHB < 50 UI/mL (cerca de 300 cópias/ml), 31 dos 46 pacientes (67%) apresentaram normalização da ALT (≤ 1 vez LSN) e 12 de 26 (46%) de HBeAg-positivos tiveram soroconversão do HBe.

Características Farmacológicas

---

Entecavir é um análogo de nucleosídeo guanosino, com atividade seletiva contra o vírus da hepatite B (VHB). O nome químico do Entecavir é 2-amino-1,9-diidro-9-[(1S,3R,4S)-4-hidróxi-3-(hidroximetil)-2- metileno-ciclopentil]-6H-purina-6-ona, monoidratado. Sua fórmula molecular é C₁₂H₁₅N₅O₃•H₂O, que corresponde a um peso molecular de 295,3.

O Entecavir apresenta a seguinte fórmula estrutural:

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

O Entecavir é um análogo de nucleosídeo guanosino, com uma atividade contra a polimerase do VHB. Ele é eficientemente fosforilado na forma ativa de trifosfato (TP), que tem uma meia-vida intracelular de 15 horas.

Através da competição com o substrato natural deoxiguanosina TP, Entecavir-TP inibe funcionalmente todas as três atividades da polimerase viral (transcriptase reversa, rt): (1) priming da polimerase do VHB, (2) transcrição reversa da fita negativa do mensageiro pregenômico do RNA, e (3) síntese da fita positiva de DNA do VHB. Entecavir-TP é um inibidor fraco das polimerases de DNA celular α, β, e δ e da polimerase de DNA mitocondrial γ com valores de Ki variando de 18 a > 160µM.

Atividade antiviral

A concentração de Entecavir que inibiu 50% da síntese do DNA viral (EC₅₀) foi de 0,004 µm em células humanas HepG2 transfectadas com o tipo selvagem de VHB. O valor médio de EC₅₀ para Entecavir contra VHB resistentes à lamivudina (rtL180M, rtM204V) foi de 0,026μM (entre 0,010 -0,059μM).

A coadministração de inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeo (ITRNs) de HIV com o Entecavir não tem a probabilidade de reduzir a eficácia antiviral do Entecavir contra o VHB, ou de nenhum desses agentes contra o HIV. Em ensaios de combinação do VHB in vitro, a atividade antiviral do Entecavir, não foi afetada pela presença de abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir ou zidovudina. Em ensaios antivirais do HIV, o Entecavir não apresentou efeito sobre a atividade anti-HIV in vitro destes seis ITRNs ou emtricitabina em concentrações > 100 vezes a C_max de Entecavir com 1mg de dose.

Atividade antiviral contra o HIV

Uma análise abrangente da atividade inibitória do Entecavir em isolados laboratoriais e clínicos do HIV tipo 1 (HIV-1), utilizando-se uma variedade de células e condições de ensaio, resultou em valores de EC₅₀ que variaram de 0,026 a > 10 µM. Os valores mais baixos de EC50 foram observados quando houve diminuição da carga viral utilizada no ensaio. Em cultura de células, o Entecavir selecionou para uma substituição M184I na transcriptase reversa do HIV, em concentrações micromolares, confirmando sua pressão inibitória em concentrações elevadas. Variantes do HIV, com substituição M184V, apresentaram perda de sensibilidade ao Entecavir.

Resistência ao fármaco

In vitro

Em ensaios baseados em células, reduções de 8 a 30 vezes na sensibilidade fenotípica do Entecavir foram observadas para as cepas resistentes à lamivudina. Para reduções adicionais (> 70 vezes) na sensibilidade fenotípica do Entecavir, foi necessária a presença de substituições aminoácidas no rtM204I/V com ou sem alteração em rtL180M, e substituições adicionais nos resíduos rtT184, rtS202, ou rtM250 ou a combinação destas substituições com ou sem uma substituição rtI169 na transcriptase reversa do VHB.

Cepas resistentes à lamivudina com rtL180M e rtM204V, em combinação com a substituição do aminoácido rtA181C, conferiram uma redução de 16 a 122 vezes na susceptibilidade fenotípica do Entecavir.

Estudos Clínicos

Pacientes virgens de tratamento com nucleosídeo

Avaliações genotípicas foram realizadas em amostras (> 300 cópias/mL de soro com DNA de VHB) de 562 pacientes tratados com Entecavir por até 96 semanas em estudos com pacientes virgens de tratamento com nucleosídeo (AI463022, AI463027, e estudo de extensão AI463901). Na semana 96, a evidência de substituição de aminoácido na rtS202G, com substituições na rtM204V e rtL180M, foi detectada em VHB de 2 pacientes (2/562 = < 1%), e um deles apresentou rebote virológico (≥ 1 log de aumento sobre nadir). Além disso, substituições de aminoácido na rtM204I/V e rtL180M, rtL80I, ou rtV173L, que levaram à diminuição da sensibilidade fenotípica ao Entecavir na ausência de mudanças na rtT184, rtS202, ou rtM250, foram detectados no VHB de 3 pacientes (3 / 562 = < 1%) que apresentaram rebote virológico. Para pacientes que continuaram o tratamento após 48 semanas, 75% (202/269) tiveram DNA de VHB < 300 cópias / mL no final do tratamento (até 96 semanas).

Pacientes virgens de tratamento HBeAg-positivo (n=243) e HBeAg-negativo (n=39), que falharam para atingir a resposta completa definida do estudo em 96 semanas, continuaram o tratamento com Entecavir em um estudo de extensão. A resposta completa para HBeAg-positivo foi < 0,7 MEq/mL (aproximadamente 7 x 105 cópias/mL) de DNA de VHB sérico e perda de HBeAg e, para HBeAg-negativo foi < 0,7 MEq/mL de DNA de VHB e normalização ALT. Pacientes receberam 1 mg de Entecavir uma vez ao dia por um período adicional de até 144 semanas. Desses 282 pacientes, 141 pacientes HBeAg-positivo e 8 pacientes HBeAg-negativo entraram no estudo de extensão de acompanhamento de longa duração e foram avaliados para resistência ao Entecavir. Entre os 149 pacientes que entraram no estudo extensão, 88% (131/149), 92% (137/149) e 92% (137/149) atingiram DNA de VHB sérico < 300 cópias/mL nas semanas 144, 192 e 240 (incluindo final do tratamento), respectivamente. Nenhuma nova substituição associada à resistência ao Entecavir foi identificada na comparação dos genótipos dos isolados avaliados com seus respectivos isolados basais. A probabilidade cumulativa de desenvolvimento das substituições relacionadas à resistência ao Entecavir em rtT184, rtS202, ou rtM250 (na presença das substituições em rtM204V e rtL180M) nas semanas 48, 96, 144, 192 e 240 foi 0,2%; 0,5%; 1,2%, 1,2% e 1,2%, respectivamente.

Pacientes resistentes à lamivudina

Avaliações genotípicas foram realizadas em amostras disponíveis de 190 pacientes tratados com Entecavir por até 96 semanas em estudos de VHB resistente à lamivudina (AI463026, AI463014, AI463015, e estudo de extensão AI463901). Na semana 96, substituições de aminoácidos associadas à resistência em rtS202, rtT184, -ou rtM250, com ou sem alterações em rtI169, na presença de substituições aminoácidas em rtM204I/V com ou sem rtL180M, rtL80V ou rtV173L/M surgiram no VHB de 22 pacientes (22/190 = 12%), sendo que 16 apresentaram rebote virológico (≥ 1 log10 de aumento sobre nadir) e 4 nunca tiveram supressão viral < 300 cópias/mL. O VHB de 4 desses pacientes possuía substituições de resistência ao Entecavir no basal e adquiriu alterações no tratamento com Entecavir. Além dos 22 pacientes, 3 outros apresentaram rebote virológico com o surgimento de rtM204I/V e rtL180M, rtL80V, ou rtV173L/M. Para isolados de pacientes que apresentaram rebote virológico com o aparecimento de substituições de resistência (n=19), a média de alteração nos valores de EC₅₀ do Entecavir quando comparado à referência, foi 19 vezes no basal e 106 vezes no período de rebote virológico. Para pacientes que continuaram o tratamento além das 48 semanas, 40% (31/77) tinha DNA de VHB < 300 cópias/mL no final do tratamento (até 96 semanas).

Pacientes resistentes à lamivudina (n=157), que falharam para atingir resposta completa definida do estudo na semana 96, continuaram o tratamento com Entecavir. Os pacientes receberam 1 mg de Entecavir uma vez ao dia por um período adicional de até 144 semanas. Desses pacientes, 80 entraram no estudo de acompanhamento de longa duração e foram avaliados para a resistência ao Entecavir. Nas semanas 144, 192 e 240 (incluindo o final do tratamento), 34% (27/80), 35% (28/80), e 36% (29/80), respectivamente, atingiram DNA de VHB < 300 cópias/mL. A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de substituições rtT184, rtS202, ou rtM250 associadas à resistência ao Entecavir (na presença de substituições rtM204I/V com ou sem rtL180M) nas semanas 48, 96, 144, 192 e 240 foi 6,2%, 15%, 36,3%, 46,6% e 51,5%, respectivamente. O VHB de 6 pacientes desenvolveu substituições de aminoácidos na rtA181C/G/S/T enquanto eram tratados com Entecavir, e desses, 4 desenvolveram substituições de resistência ao Entecavir nas rtT184, rtS202, ou rtM250 e um tinha uma substituição na rtT184S no basal. Dos 7 pacientes cujo VHB tinha uma substituição na rtA181 no basal, 2 pacientes também tinham substituições na rtT184, rtS202, ou rtM250 no basal e outros 2 pacientes desenvolveram-nas enquanto estavam sob tratamento com Entecavir.

Resistência Cruzada

Resistência cruzada foi observada entre análogos de nucleosídeos de VHB. Em ensaios baseados em células, Entecavir apresentou inibição de 8 a 30 vezes menor na síntese do DNA de VHB para o VHB contendo substituições de resistência à lamivudina e telbivudina rtM204I/V com ou sem rtL180M em relação ao vírus selvagem de VHB. Substituições rtM204I/V com ou sem rtL180M, rtL80I/V,ou rtV173L, que estão associadas com resistência à lamivudina e telbivudina, também decrescem a sensibilidade fenotípica ao Entecavir. A eficácia de Entecavir contra VHB com substituições associadas à resistência ao adefovir não foram estabelecidas nos estudos clínicos. Isolados de VHB de pacientes resistentes à lamivudina com falha na terapia com Entecavir, foram susceptíveis ao adefovir em cultura celular, mas permaneceram resistentes à lamivudina.

Genomas recombinantes de VHB codificando substituições associadas à resistência ao adefovir em rtN236T ou rtA181V, apresentaram 0,3 e 1,1 vezes de alteração na susceptibilidade ao Entecavir em cultura celular, respectivamente.

Análise integrada de estudos clínicos fase 2 e 3

Em uma análise integrada pós-aprovação de dados de resistência ao Entecavir proveniente de 17 estudos clínicos fases 2 e 3, uma substituição emergente rtA181C, associada à resistência ao Entecavir, foi detectada em 5 dos 1461 indivíduos durante o tratamento com Entecavir. Essa substituição foi detectada apenas em presença de substituições rtL180M e rtM204V associadas à resistência a lamivudina.

Farmacocinética

As farmacocinéticas de dose única e múltipla de Entecavir foram avaliadas em voluntários sadios e pacientes com infecção crônica de hepatite B.

Absorção

Em voluntários sadios, Entecavir foi rapidamente absorvido com pico de concentração plasmática ocorrendo entre 0,5 e 1,5 horas após administração oral. Houve um aumento proporcional a dose nos valores de pico de concentração plasmática (C_máx) e área sobre a curva (ASC) no estado de equilíbrio de acordo com doses múltiplas diárias entre 0,1 e 1mg. O estado de equilíbrio foi atingido após 6-10 dias da administração de uma dose única diária com acúmulo aproximado de 2 vezes a concentração. C_máx e concentração plasmática no estado de equilíbrio foram de 4,2 e 0,3 ng/mL, respectivamente, para a dose de 0,5 mg, e 8,2 e 0,5 ng/mL, respectivamente, para dose de 1 mg.

Efeitos da alimentação na absorção oral: A administração oral de Entecavir 0,5 mg com refeição padrão gordurosa (945 kcal, 54,6 g de gordura) ou refeição leve (379 kcal, 8,2 g de gordura) resultou em atraso na absorção (1-1,5 hora alimentado vs. 0,75 hora em jejum), diminuição no C_máx de 44-46%, e diminuição no ASC de 18-20%.

Distribuição

Baseando-se no perfil farmacocinético de Entecavir após administração oral, o volume aparente de distribuição estimado para Entecavir, está em excesso no total de água presente no corpo, sugerindo que Entecavir é distribuído extensivamente nos tecidos.

A ligação de Entecavir às proteínas plasmáticas humanas in vitro, foi aproximadamente 13%.

Metabolismo e eliminação

Após a administração de 14C-Entecavir em humanos e ratos, nenhum metabólito oxidativo ou acetilado foi observado. Quantidade mínima de metabólitos de fase II (conjugados de glucuronida e sulfato) foi observada. Entecavir não é um substrato, inibidor ou indutor do sistema enzimático CYP450.

Após atingir níveis de pico, as concentrações plasmáticas de Entecavir diminuíram de maneira biexponencial com meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 128-149 horas. O índice de acúmulo observado de fármaco é aproximadamente 2 vezes maior com dose única diária, sugerindo um tempo de meia-vida efetivo do acúmulo de aproximadamente 24 horas.

Entecavir é predominantemente eliminado pelos rins com recuperação urinária do fármaco inalterado no estado de equilíbrio variando de 62%-73% da dose administrada. A depuração renal é independente da dose e varia entre 360 e 471 mL/min sugerindo que Entecavir passa tanto por filtração glomerular quanto por secreção da rede tubular.

Populações Especiais

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Entecavir após uma dose única de 1 mg foi estudada em pacientes (sem infecção crônica por hepatite B) com graus selecionados de insuficiência renal, incluindo pacientes cuja insuficiência renal era controlada por hemodiálise ou por diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC).

Os resultados são apresentados na Tabela 8:

Tabela 8: Parâmetros Farmacocinéticos em Indivíduos com Graus Selecionados de Função Renal

	Grupo de Função Renal
	Depuração da Creatinina Basal (ml/min)
	Sem insuficiência > 80 (n = 6)	Leve > 50 a ≤ 80 (n = 6)	Moderada 30 a 50 (n = 6)	Grave < 30 (n = 6)	Grave Controlada com Hemodiálisea (n=6)	Grave Controlada com DPAC (n=4)
Cmax (ng/mL) (CV%)	8,1 (30,7)	10,4 (37,2)	10,5 (22,7)	15,3 (33,8)	15,4 (56,4)	16,6 (29,7)
ASC(0-T) (ng•h/mL) (CV)	27,9 (25,6)	51,5 (22,8)	69,5 (22,7)	145,7 (31,5)	233,9 (28,4)	221,8 (11,6)
CLR (mL/min) (SD)	383,2 (101,8)	197,9 (78,1)	135,6 (31,6)	40,3 (10,1)	NA	NA
CLT/F (mL/min) (SD)	588,1 (153,7)	309,2 (62,6)	226,3 (60,1)	100,6 (29,1)	50,6 (16,5)	35,7 (19,6)

^a Administrado imediatamente após hemodiálise.
CLR = depuração renal; CLT/F = depuração oral aparente.

Após uma dose única de 1 mg de Entecavir administrado 2 horas antes da sessão de hemodiálise, foi removida aproximadamente 13% da dose de Entecavir durante 4 horas de hemodiálise. DPAC removeu aproximadamente 0,3% da dose, durante 7 dias.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Entecavir após uma dose única de 1 mg foi estudada em pacientes (sem infecção crônica por hepatite B) com insuficiência hepática moderada e grave (Child-Pugh classe B ou C). A farmacocinética do Entecavir foi semelhante entre os pacientes com insuficiência hepática e indivíduos saudáveis de controle; portanto, nenhum ajuste na dosagem de Entecavir é recomendado para pacientes com insuficiência hepática.

Pacientes que Receberam Transplante de Fígado

Existem dados limitados sobre a eficácia e segurança de Entecavir em pacientes que receberam transplante de fígado. Em um pequeno estudo piloto de uso de Entecavir em receptores de transplante de fígado, infectados por VHB, com uma dose estável de ciclosporina A (n=5) ou de tacrolimo (n = 4), a exposição ao Entecavir foi de aproximadamente 2 vezes a exposição em indivíduos saudáveis, com função renal normal. A função renal alterada contribuiu para o aumento da exposição ao Entecavir nesses pacientes. O potencial de interações farmacocinéticas entre Entecavir e ciclosporina A ou tacrolimo não foi formalmente avaliado.

Pacientes Geriátricos

O efeito da idade na farmacocinética do Entecavir foi avaliado através da administração de uma dose única oral de 1mg em voluntários jovens e idosos sadios. A ASC de Entecavir foi de 29,3% maior em voluntários idosos em relação aos jovens. A disparidade na exposição entre voluntários jovens e idosos foi provavelmente atribuída a diferenças na função renal. O ajuste de dose de Entecavir deve ser baseado na função renal do paciente e não na idade.

Sexo/Raça

Sexo ou raça não interfere no perfil farmacocinético de Entecavir.

Interações medicamentosas

O metabolismo de Entecavir foi avaliado em estudos in vitro e in vivo. Entecavir não é um substrato, inibidor ou indutor do sistema enzimático citocromo P450 (CYP450). Em concentrações de até aproximadamente 10.000 vezes maiores que aquelas obtidas em humanos, Entecavir não inibiu nenhuma das principais enzimas do CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 e 2E1. Em concentrações de até aproximadamente 340 vezes maiores que aquelas observadas em humanos, Entecavir não induziu as enzimas humanas do CYP450 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 e 2B6.

É improvável que a farmacocinética do Entecavir seja afetada pela coadministração de agentes que também sejam metabolizados pelo sistema CYP450, induzem ou inibem o sistema CYP450. Da mesma maneira, é improvável que a farmacocinética de conhecidos substratos de CYP seja afetada pela coadministração de Entecavir.

O estado de equilíbrio farmacocinético de Entecavir e medicamentos coadministrados não foi alterado em estudos de interação de Entecavir com lamivudina, adefovir dipivoxila e fumarato de tenofovir desoproxila.

A administração de entecavir com alimentos reduz a absorção.

• Bula do Profissional do Medicamento Baraclude^®.