Entacapona

A Entacapona é indicada como adjuvante na preparação padrão de levodopa/benserazida ou levodopa/carbidopa em pacientes com doença de Parkinson e flutuações motoras de fim de dose que não podem ser estabilizadas por estas associações.

• Hipersensibilidade conhecida à Entacapona ou a outros componentes da formulação.
• Disfunção hepática.
• Pacientes com feocromocitoma por causa do risco aumentado de crise hipertensiva.
• História prévia de síndrome neuroléptica maligna (SNM) e/ou rabdomiólise não-traumática.
• Uso concomitante de Entacapona com os inibidores não-seletivos da monoaminoxidase (MAO-A e MAO-B), (por ex.: fenelzina, tranilcipromina).
• Uso concomitante do inibidor seletivo de MAO-A mais um inibidor seletivo de MAO-B e Entacapona.

A Entacapona é administrada por via oral e em combinação com doses de levodopa/carbidopa ou levodopa/benserazida.

A prescrição para essas preparações de levodopa é aplicável ao uso concomitante das mesmas com Entacapona.

A Entacapona pode ser administrada com ou sem alimentos.

Administra-se um comprimido de 200 mg com cada dose de levodopa/inibidor da dopa descarboxilase. A dose máxima recomendada é de 200 mg, 10 vezes por dia, isto é, 2 g de Entacapona.

A Entacapona aumenta os efeitos da levodopa. Assim, para reduzir as reações adversas dopaminérgicas relacionadas com a levodopa, por ex., discinesias, náuseas, vômitos e alucinações, é frequentemente necessário ajustar-se a dose de levodopa durante os primeiros dias ou as primeiras semanas após o início do tratamento com Entacapona. A dose diária de levodopa deve ser reduzida em cerca de 10% a 30% pelo aumento dos intervalos entre as administrações e/ou pela redução da quantidade de levodopa por dose, de acordo com a condição clínica do paciente.

Se o tratamento com Entacapona for interrompido, é necessário ajustar-se a dose dos outros tratamentos antiparkinsonianos, especialmente o da levodopa, para se alcançar um nível de controle suficiente dos sintomas.

A Entacapona aumenta a biodisponibilidade da levodopa nas preparações padrões de levodopa/benserazida um pouco mais (5 a 10%) do que nas preparações levodopa/carbidopa. Portanto, pacientes que recebem preparações convencionais levodopa/benserazida devem ter uma redução da dose de levodopa quando o tratamento com Entacapona for iniciado.

A insuficiência renal não afeta a farmacocinética da Entacapona, não havendo nesse caso necessidade de ajuste da dose. Contudo, para pacientes submetidos à diálise, um intervalo maior entre as doses deve ser considerado.

Disfunção hepática

Veja o item “Quais as contraindicações do Entacapona?”.

Uso em idosos

Não é necessário o ajuste de doses em pacientes idosos.

Uso em crianças

Entacapona não é recomendado para o uso em crianças com idade abaixo de 18 anos, devido à falta de dados de segurança e eficácia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Não se observou interação da Entacapona com a carbidopa no esquema posológico recomendado. Interações farmacocinéticas com benserazida não foram estudadas.

Em estudos de dose única em voluntários sadios, não se observaram interações entre a Entacapona e a imipramina ou entre a Entacapona e a moclobemida. Analogamente, não se observaram interações entre a Entacapona e a selegilina em estudos de dose repetida em pacientes com parkinsonismo. Contudo, a experiência da utilização clínica de Entacapona com vários fármacos, inclusive inibidores da MAO-A, antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de noradrenalina como, desipramina, maprotilina e venlafaxina, e fármacos que são metabolizados pela COMT (por ex.: compostos com grupo catecol: rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfametildopa, apomorfina e paroxetina) é ainda limitada. Portanto, não é recomendado o uso concomitante de Entacapona com qualquer um desses fármacos.

A Entacapona pode ser utilizada com selegilina (inibidor seletivo da MAO-B), mas a dose diária de selegilina não deve exceder 10 mg.

A Entacapona pode formar quelantes com ferro no trato gastrintestinal. A Entacapona e preparações de ferro devem ser administradas separadamente em intervalos de no mínimo 2 a 3 horas.

As ligações de Entacapona ao sítio II de ligação à albumina humana também se liga a outros fármacos, inclusive diazepam e ibuprofeno. Estudos de interações clínicas com diazepam e anti-inflamatórios não-esteroides não foram realizados. De acordo com estudos in vitro, não se espera um deslocamento significativo nas concentrações terapêuticas dos medicamentos.

Devido à sua afinidade ao citocromo P450 2C9 in vitro, Entacapona pode interferir potencialmente com drogas cujo metabolismo é dependente desta isoenzima, tal como a S-varfarina. Entretanto, em um estudo de interação em voluntários sadios, Entacapona não alterou os níveis plasmáticos de S-varfarina, enquanto que a AUC de R-varfarina aumentou em média por 18% (CI₉₀ 11 a 26%). O valor de INR foi reduzido em média por 13% (CI₉₀ 6 a 19%). Deste modo, o controle do INR é recomendado quando o tratamento com Entacapona é iniciado em pacientes recebendo varfarina.

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

Em estudos duplo-cegos de fase III envolvendo 376 pacientes portadores da doença de Parkinson e flutuações motoras de final de dose, foram administrados Entacapona ou placebo com cada dose de levodopa/inibidor da dopa descarboxilase. Os resultados são apresentados na tabela 1 abaixo. No estudo I, o período “ON” (horas) foi mensurado diariamente na residência e no estudo II, foi mensurada a proporção diária do período “ON”.

Tabela 1: Período “ON” diário (Média ± Desvio Padrão)

Houve uma diminuição correspondente do período “OFF”.

No estudo I, o período “OFF” foi reduzido em 24%, comparado com 0% no grupo placebo.

No estudo II, o período “OFF” foi reduzido em 18%, comparado com 5% no grupo placebo.

Referências bibliográficas

1 - Parkinson Study Group (1997) Entacapone improves motor fluctuations in levodopa treated Parkisnon’s disease patients. Ann Neurol; 42:747-755. [10]
2 - Rinne UK, Larsen JP, Siden A et al (1998) Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Neurology; 51: 1309-1314. [12]

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A Entacapona pertence a uma nova classe terapêutica, a dos inibidores da catecol-O-metil transferase (COMT) e é um inibidor reversível da COMT, específico e de atuação principalmente periférica, concebido para administração concomitante com preparações de levodopa.

A Entacapona diminui a perda metabólica da levodopa para 3-O-metildopa (3-OMD) pela inibição da enzima COMT. Isso leva a um aumento da biodisponibilidade de levodopa e uma maior quantidade de levodopa disponível no cérebro. A Entacapona prolonga então a resposta clínica à levodopa.

A Entacapona inibe a COMT principalmente em tecidos periféricos. A inibição de COMT nos glóbulos vermelhos sanguíneos é proporcional à concentração plasmática da Entacapona, indicando claramente a natureza reversível da inibição da COMT.

Farmacocinética

Absorção

Existem grandes variações intra e interindividuais na absorção da Entacapona.

O pico de concentração plasmática (C_máx) é habitualmente alcançado cerca de uma hora após a administração de um comprimido de 200 mg de Entacapona. O fármaco é sujeito a extenso metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade da Entacapona é cerca de 35% após uma dose oral. O alimento não afeta a absorção da Entacapona de forma significativa.

Distribuição

Após absorção pelo trato gastrintestinal, a Entacapona é rapidamente distribuída pelos tecidos periféricos com um volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) de 20 litros. Aproximadamente 92% da dose é eliminada durante a fase beta com meia-vida de eliminação curta de 30 minutos. O clearance (depuração) total da Entacapona é de cerca de 800 mL/min.

A Entacapona liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. No plasma humano, a fração não ligada é cerca de 2% na faixa de concentrações terapêuticas. Em concentrações terapêuticas, a Entacapona não desloca outros fármacos extensivamente ligados (por ex., varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona e diazepam) nem é deslocada significativamente por nenhum desses fármacos em concentrações terapêuticas ou em concentrações mais elevadas.

Metabolismo

Uma pequena quantidade de Entacapona, o (E)-isômero, é convertida no seu (Z)-isômero. O (E)-isômero contribui para 95% da AUC (área sob a curva) da Entacapona e o (Z)-isômero e traços de outros metabólitos contribuem para os restantes 5%.

Dados de estudos in vitro utilizando preparações microssomais do fígado humano indicam que Entacapona inibe o citocromo P450 2C9 (IC50~4 microM). A Entacapona mostrou pequena ou nenhuma inibição de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19).

Eliminação

A eliminação da Entacapona ocorre principalmente por vias metabólicas não renais. É estimado que 80 a 90% das doses são excretadas nas fezes, mas este dado não foi confirmado nos seres humanos. Aproximadamente 10-20% são excretados na urina.

Encontram-se apenas traços de Entacapona como fármaco inalterado na urina. A maior parte (95%) do fármaco excretado na urina conjuga-se com ácido glucurônico. Dentre os metabólitos encontrados na urina apenas cerca de 1% se formou por oxidação.

Características nos pacientes

As propriedades farmacocinéticas da Entacapona são semelhantes tanto em adultos jovens como em idosos. O metabolismo do fármaco é retardado em pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada (classe A e B da escala Child-Pugh), o que leva a um aumento da concentração plasmática de Entacapona em ambas as fases de absorção e eliminação. A insuficiência renal não afeta a farmacocinética da Entacapona. A necessidade de um intervalo maior entre as administrações deve igualmente ser lembrada no tratamento de pacientes submetidos à diálise.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não demonstraram riscos especiais para humanos baseados nos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade com doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Em estudos de toxicidade de doses repetidas, foi observada anemia em virtude da propriedade de quelação do ferro pela Entacapona.

Em estudos de toxicidade na reprodução demonstraram uma diminuição do peso fetal e leve retardo no desenvolvimento ósseo de coelhos em níveis de exposição sistêmica sob doses terapêuticas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Entarkin.