Bula do Elprolix

Elprolix (alfaeftrenonacogue) é um medicamento injetável usado para ajudar a controlar e prevenir hemorragias em adultos e crianças (≥12 anos de idade) previamente tratados, com hemofilia B. Hemofilia B também é chamada de deficiência congênita de fator IX.

Seu médico pode prescrever Elprolix (alfaeftrenonacogue) caso você seja submetido à cirurgia.

A segurança e eficácia de Elprolix (alfaeftrenonacogue) em pacientes não previamente tratados não foram estabelecidas.

Elprolix (alfaeftrenonacogue) é uma proteína de ação prolongada, totalmente recombinante, que substitui temporariamente o fator IX de coagulação ausente, necessário para uma hemostasia (controle de sangramento) eficaz.

Elprolix (alfaeftrenonacogue) é contraindicado a pacientes que apresentam reações de hipersensibilidade (alergia), incluindo anafilaxia, ao produto ou aos seus componentes. Informe seu médico se você teve uma reação alérgica a qualquer produto contendo fator IX antes de usar Elprolix (alfaeftrenonacogue).

Atenção: Este medicamento contém Açúcar (sacarose), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Elprolix (alfaeftrenonacogue) deve ser administrado conforme determinado pelo seu médico.

Você deve ser treinado por um profissional de saúde qualificado para fazer infusões. Muitas pessoas com hemofilia B aprendem a infundir Elprolix (alfaeftrenonacogue) sozinhas ou com o auxílio de um membro da família.

Veja as instruções de uso para obter orientações sobre a infusão. Os passos nas instruções de uso são guias gerais para o uso de Elprolix (alfaeftrenonacogue). Sempre siga instruções específicas de seu médico. Se você não tiver certeza quanto ao procedimento, contate seu médico. Não utilize Elprolix (alfaeftrenonacogue) como uma infusão intravenosa contínua.

Entre em contato com seu médico imediatamente se a hemorragia não for controlada após o uso de Elprolix (alfaeftrenonacogue).

Uso exclusivo via intravenosa após reconstituição.

Instruções de uso

Ler as instruções de uso antes de iniciar o uso de Elprolix (alfaeftrenonacogue) e a cada vez que adquirir um novo produto. Pode haver novas informações. Esta informação não substitui a discussão com o profissional de saúde sobre suas condições médicas ou seu tratamento.

O profissional de saúde deve demonstrar como reconstituir e administrar Elprolix (alfaeftrenonacogue) ao paciente ou seu cuidador na primeira vez em que Elprolix (alfaeftrenonacogue) for utilizado.

Verificar o prazo de validade no kit de Elprolix (alfaeftrenonacogue).

Não utilizar o produto além de seu prazo de validade.

Deixar o frasco-ampola de Elprolix (alfaeftrenonacogue) e o diluente atingirem temperatura ambiente.

Não utilizar fontes de aquecimento externas, tais como colocar o frasco-ampola e/ou diluente em água quente.

Procurar uma superfície de trabalho limpa, plana e reunir todo o material que será necessário para reconstituir e administrar Elprolix (alfaeftrenonacogue).

Lavar as mãos com água e sabão. Deve-se utilizar uma técnica asséptica (limpa e livre de bactérias) durante o procedimento.

Reconstituição

Uso intravenoso apenas após a reconstituição do produto.

Reconstituir Elprolix (alfaeftrenonacogue) apenas com o diluente que acompanha o produto (solução de cloreto de sódio 0,325%).

1. Remover a tampa de plástico do frasco-ampola de Elprolix (alfaeftrenonacogue). Limpar a tampa de borracha do frasco-ampola com um algodão embebido em álcool e deixar a tampa de borracha secar. Após a limpeza, não tocar a tampa de borracha com sua mão ou permitir que a tampa toque em qualquer superfície.
   
2. Remover completamente o verso da embalagem do adaptador para frasco-ampola pela remoção da cobertura da embalagem. Não remover o adaptador para frasco-ampola da embalagem e não tocar no interior da embalagem do adaptador para frasco-ampola.
   
3. Manter o frasco-ampola sobre uma superfície plana. Segurar a embalagem do frasco-ampola com uma mão e, utilizando a outra mão, colocar o adaptador sobre o frasco-ampola. A ponta do adaptador deve ser colocada diretamente acima do centro da tampa de borracha. Empurrar o adaptador para frasco-ampola para baixo até que a ponta perfure o centro da tampa do frasco-ampola e esteja completamente inserida.
   
4. Levantar a embalagem do adaptador para frasco-ampola e descartar a embalagem de cobertura.
   
5. Utilizar somente a seringa de diluente fornecida na embalagem de Elprolix (alfaeftrenonacogue). Segurar o êmbolo pelo disco circular. Colocar a ponta da haste do êmbolo na extremidade da seringa. Girar no sentido horário até que esteja bem conectado.
   
6. Com uma mão, segurar a seringa do diluente abaixo da tampa, com a tampa virada para cima. Certifique-se que esteja utilizando a seringa de diluente pela parte estriada diretamente abaixo da tampa. Não usar caso a tampa tenha sido removida ou não estiver bem conectada.
   
7. Com a outra mão, segurar a tampa e dobrá-la em um ângulo de 90° até que a tampa seja rompida. Após a tampa se romper, você verá a ponta de vidro da seringa. Não tocar a ponta de vidro da seringa ou o interior da tampa.
   
8. Certifique-se que o frasco-ampola esteja sobre uma superfície plana. Inserir a ponta da seringa na abertura do adaptador. Girar a seringa no sentido horário até que esteja firmemente conectada ao adaptador.
   
9. Pressionar lentamente o êmbolo para injetar todo o diluente no frasco-ampola. O êmbolo pode subir um pouco após este processo. Isto é normal.
   
10. Com a seringa ainda conectada ao adaptador, agitar suavemente o frasco-ampola até que o produto esteja completamente dissolvido. A solução final deve ser límpida a levemente opalescente e incolor. Não agitar. Não utilizar Elprolix (alfaeftrenonacogue) reconstituído se a solução contiver partículas visíveis ou estiver turva. Se você estiver utilizando mais de um frasco-ampola, interromper a preparação nesta etapa e proceder conforme as instruções para combinação de dois ou mais frascos-ampola de Elprolix (alfaeftrenonacogue).
    
11. Certifique-se que o êmbolo esteja completamente pressionado. Inverter o frasco-ampola de cabeça para baixo. Puxar lentamente o êmbolo para aspirar a solução para dentro da seringa. Tenha cuidado para não puxar o êmbolo completamente para fora da seringa.
    
12. Retirar cuidadosamente a seringa do adaptador para frasco-ampola e descartar o frasco-ampola com o adaptador ainda conectado. Não tocar a ponta da seringa ou o interior da tampa.
    
13. Utilizar Elprolix (alfaeftrenonacogue) reconstituído o mais rápido possível, não mais do que 3 horas após a reconstituição. Proteger da incidência direta dos raios do sol. Não refrigerar após a reconstituição.

Combinação de dois ou mais frascos-ampola (“Pooling”)

“Pooling” é o processo de combinação de dois ou mais frascos-ampola em uma seringa maior (não na seringa de diluente) antes da administração intravenosa.

Para combinar dois ou mais frascos-ampola de Elprolix (alfaeftrenonacogue), após a etapa 10 acima, seguir os seguintes passos:

Certifique-se de deixar o adaptador para frasco-ampola conectado ao frasco-ampola, uma vez que este será necessário para conectar à seringa maior do tipo luer lock.

Não desconectar a seringa de diluente ou a seringa maior do tipo luer lock até que esteja pronto para conectar a seringa maior do tipo luer lock ao próximo frasco-ampola (com o adaptador para frascoampola conectado).

1. Remover a seringa de diluente do adaptador para frasco-ampola girando no sentido anti-horário até que esteja completamente desconectada.
   
2. Conectar a seringa maior do tipo luer lock separada, girando no sentido horário até que esteja firmemente conectada.
   
3. Puxar a haste do êmbolo lentamente para aspirar a solução para dentro da seringa. Repetir este procedimento com cada frasco-ampola que será utilizado. Após reunir a dose necessária, proceder à administração utilizando a seringa maior do tipo luer lock.
   

Administração

Somente para injeção intravenosa

Elprolix (alfaeftrenonacogue) é administrado por infusão intravenosa após reconstituição do produto em pó com o diluente.

O profissional de saúde deve ensinar como infundir Elprolix (alfaeftrenonacogue). Uma vez ensinada a auto-infusão, você pode seguir estas instruções.

Não administrar Elprolix (alfaeftrenonacogue) reconstituído se este contiver material particulado, apresentar descoloração, ou se estiver turvo.

Elprolix (alfaeftrenonacogue) deve ser administrado apenas com o conjunto de infusão que acompanha o produto.

1. Conectar a seringa à extremidade do tubo do conjunto de infusão que acompanha o produto, girando no sentido horário até que esteja firmemente conectado. Não administrar Elprolix (alfaeftrenonacogue) reconstituído no mesmo tubo ou recipiente com outros medicamentos.
   
2. Aplicar um torniquete e limpar a área da pele onde será realizada a infusão, utilizando um lenço com álcool.
   
3. Empurrar o êmbolo até que todo o ar seja retirado da seringa e Elprolix (alfaeftrenonacogue) tenha atingido o final do tubo do conjunto de infusão. Não forçar Elprolix (alfaeftrenonacogue) através da agulha.
   
4. Remover a tampa de proteção da agulha do conjunto de infusão. Inserir a agulha do conjunto de infusão na veia. Remover o torniquete. Sempre verificar se a agulha está inserida adequadamente quando realizar a administração intravenosa.
   
5. Pressionar lentamente o êmbolo na seringa para administrar Elprolix (alfaeftrenonacogue). Elprolix (alfaeftrenonacogue) deve ser injetado intravenosamente ao longo de vários minutos. A taxa de administração deve ser determinada pelo nível de conforto do paciente. A pequena quantidade de produto remanescente no conjunto de infusão não afetará o tratamento.
   
6. Após a infusão de Elprolix (alfaeftrenonacogue), remover o conjunto de infusão e utilizar uma compressa de gaze estéril para pressionar o local da infusão durante vários minutos. Aplicar um curativo se necessário. Após a infusão de Elprolix (alfaeftrenonacogue), remover e descartar qualquer solução medicamentosa não utilizada, frasco(s)-ampola vazio(s) e quaisquer outros acessórios médicos utilizados em um recipiente de descarte apropriado.
   

Orientações para dosagem

• Iniciar o tratamento com Elprolix (alfaeftrenonacogue) sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado, com experiência no tratamento de hemofilia B;
• A dose e duração do tratamento dependerão da gravidade da deficiência do fator IX de coagulação, da localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do paciente;
• Os pacientes podem apresentar uma farmacocinética (por exemplo: meia-vida, recuperação in vivo) e respostas clínicas variadas. A dosagem e frequência de administração de Elprolix (alfaeftrenonacogue) deve levar em conta a resposta clínica individual. Cada rótulo do frascoampola de Elprolix (alfaeftrenonacogue) declara a potência de fator IX em unidades internacionais (UI). A potência de Elprolix (alfaeftrenonacogue) é atribuída utilizando um ensaio in vitro com base no tempo de trombloplastina parcial ativada (TTPA), o teste de coagulação de um estágio, calibrado contra o padrão internacional da Organização Mundial da Saúde (OMS) para concentrados de fator IX;
• Medidas de atividade do fator IX em laboratório clínico podem ser afetadas pelo tipo de reagente TTPA ou padrão laboratorial utilizado.

Um UI de Elprolix (alfaeftrenonacogue) por kg de peso corporal aumenta o nível de fator IX circulante em 1% (UI/dL). Estimar a dose necessária ou o aumento do pico in vivo esperado no nível de fator IX, expresso em UI/dL (ou % do normal), utilizando as seguintes fórmulas:

• UI/dL (ou % do normal) = [Dose Total (UI) / peso corporal (kg)] x recuperação (UI/dL por UI/kg), ou;
• Dose (UI) = peso corporal (kg) x aumento desejado de fator IX (UI/dL ou % do normal) x recíproco da recuperação (UI/kg por UI/dL).

Para pacientes com idade igual ou superior a 12 anos, um ajuste de dose geralmente não é necessário.

Controle e prevenção de episódios hemorrágicos

A posologia de Elprolix (alfaeftrenonacogue) para controle e prevenção de episódios hemorrágicos é fornecida na Tabela 1.

Tabela 1: Posologia para controle e prevenção de episódios hemorrágicos

Manejo perioperatório

A posologia de Elprolix (alfaeftrenonacogue) para o manejo perioperatório é fornecida na Tabela 2.

Tabela 2: Posologia para manejo perioperatório

Profilaxia de Rotina

O regime posológico inicial recomendado é de 50 UI/kg, uma vez por semana, ou 100 UI/kg, uma vez a cada 10 dias.

Ajustar o regime de administração baseado na resposta individual.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Informe seu médico sobre quaisquer medicamentos que estiver utilizando, incluindo os medicamentos de venda sob prescrição médica e aqueles isentos de prescrição médica, tais como suplementos e fitoterápicos.

Informe seu médico sobre suas condições médicas, incluindo se você:

• Estiver grávida ou planejando uma gravidez. Não se sabe se Elprolix (alfaeftrenonacogue) pode prejudicar o feto.
• Estiver amamentando. Não se sabe se Elprolix (alfaeftrenonacogue) é excretado no leite materno ou pode prejudicar o feto.
• Foi informado que possui inibidores de fator IX (pois Elprolix pode não apresentar eficácia para você).

Reações de hipersensibilidade (alergia)

Reações de hipersensibilidade do tipo alérgica, incluindo anafilaxia, foram relatadas durante o uso de medicamentos de reposição do fator IX de coagulação e são possíveis com o uso de Elprolix (alfaeftrenonacogue). Os primeiros sintomas de reações alérgicas, que podem progredir para anafilaxia, incluem angioedema, sensação de aperto no peito, hipotensão, rash, náusea, vômito, parestesia, agitação, sibilo (chiado) e dispneia. O uso de Elprolix (alfaeftrenonacogue) deve ser interrompido se ocorrerem sintomas de hipersensibilidade, e o tratamento adequado deve ser iniciado.

Anticorpos neutralizantes (inibidores)

Pacientes que utilizam Elprolix (alfaeftrenonacogue) devem ser monitorados quanto ao desenvolvimento de inibidores de fator IX de coagulação através de observações clínicas e exames laboratoriais adequados. A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) do fator IX foi relatada durante a terapia de reposição no tratamento de hemofilia B. Se o nível de fator IX plasmático do paciente não aumentar conforme o esperado ou se a hemorragia não for controlada após a administração de Elprolix (alfaeftrenonacogue), deve-se suspeitar da presença de um inibidor (anticorpos neutralizantes), e devem ser realizados os testes adequados.

Pacientes com inibidores do fator IX podem ter um maior risco de anafilaxia mediante a subsequente exposição ao fator IX. Os pacientes que apresentam reações alérgicas devem ser avaliados quanto à presença de um inibidor. Os pacientes devem ser observados atentamente quanto a sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade aguda, particularmente durante as fases iniciais de exposição ao produto.

Complicações tromboembólicas

O uso de produtos contendo fator IX de coagulação foi associado ao desenvolvimento de complicações tromboembólicas, especialmente em indivíduos que recebem infusão contínua através de cateter venoso central. Elprolix (alfaeftrenonacogue) deve ser administrado por infusão em bolus ao longo de vários minutos.

A segurança da administração de Elprolix (alfaeftrenonacogue) por infusão contínua não foi estabelecida.

Gravidez

Não foram realizados estudos de reprodução em animais com Elprolix (alfaeftrenonacogue). Foi demonstrado que Elprolix (alfaeftrenonacogue) atravessa a placenta em camundongos. A experiência sobre a utilização de fator IX durante a gravidez e amamentação não está disponível. Não se sabe se Elprolix (alfaeftrenonacogue) pode afetar a capacidade reprodutiva ou causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Elprolix (alfaeftrenonacogue) deve ser utilizado durante a gravidez somente se o potencial benefício justificar o potencial risco.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Trabalho de parto

Não há informações disponíveis sobre o efeito da terapia de reposição de fator IX no trabalho de parto. Utilizar o produto apenas se o potencial benefício justificar o potencial risco.

Lactação

Não se sabe se Elprolix (alfaeftrenonacogue) é excretado no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, deve-se ter cuidado ao administrar Elprolix (alfaeftrenonacogue) a mulheres lactantes.

Uso pediátrico

Foram avaliadas a segurança, a eficácia e a farmacocinética de Elprolix (alfaeftrenonacogue) em pacientes pediátricos previamente tratados com 12 a <18 anos de idade. Não é necessário um ajuste de dose para adolescentes com 12 a <18 anos de idade.

Uso em idosos

Os estudos clínicos com Elprolix (alfaeftrenonacogue) não incluíram número suficiente de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se esta população apresenta resposta diferente de pacientes mais jovens. A seleção da dose para pacientes idosos deve ser individualizada.

Insuficiência renal

O uso de Elprolix (alfaeftrenonacogue) não foi avaliado em pacientes com insuficiência nos rins.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos específicos de Elprolix (alfaeftrenonacogue) em pacientes com insuficiência no fígado.

Reações adversas comuns de Elprolix (alfaeftrenonacogue) incluem dor de cabeça, sensação anormal na boca e dor lateral no corpo com presença de sangue em sua urina. Reações alérgicas podem ocorrer.

Entre em contato com o seu médico ou procure o serviço de emergência imediatamente se você apresentar algum dos seguintes sintomas:

• Urticária, desconforto no peito, sibilo (chiado), dificuldade de respirar ou inchaço no rosto.

Elprolix (alfaeftrenonacogue) pode aumentar o risco de formação de coágulos sanguíneos anormais em seu corpo, especialmente se você possui fatores de risco para o desenvolvimento de coágulos sanguíneos.

Seu corpo pode produzir anticorpos chamados “inibidores” contra o Elprolix (alfaeftrenonacogue), que podem fazer com que o Elprolix (alfaeftrenonacogue) pare de funcionar adequadamente. Seu médico poderá solicitar um exame de sangue de tempo em tempo para determinar a presença de inibidores.

Estas não são todas as reações adversas possíveis de Elprolix (alfaeftrenonacogue). Converse com seu médico sobre qualquer reação adversa que esteja incomodando ou que não desapareça.

Experiência em Estudos Clínicos

Elprolix (alfaeftrenonacogue) foi avaliado em dois estudos completos (Estudo 1 e 2) e um estudo de extensão em andamento, em pacientes previamente tratados com hemofilia B grave (≤2% de atividade de fator IX endógeno). Um total de 153 pacientes foi tratado até 17 de outubro de 2014.

Trinta pacientes (19,6%) eram pacientes pediátricos menores de 12 anos de idade, 11 pacientes (7,2%) eram adolescentes (12 a <18 anos de idade) e 112 pacientes (73,2%) eram adultos (≥18 anos de idade). Houve 123 pacientes (80,4%) tratados durante pelo menos 52 semanas e 93 pacientes (60,8%) tratados durante pelo menos 104 semanas. O número total de dias de exposição foi de 17.080, com uma mediana de 100 (intervalo de 1-351) dias de exposição por paciente.

As reações adversas ao medicamento foram notificadas em 14 de 153 (9,2%) pacientes tratados com Elprolix (alfaeftrenonacogue). As reações adversas ao medicamento são consideradas como eventos adversos avaliados pelo investigador como relacionados ou possivelmente relacionados com o tratamento com Elprolix (alfaeftrenonacogue). As reações adversas ao medicamento estão resumidas na Tabela 3.

Nenhum paciente foi retirado do estudo devido a uma reação adversa ao medicamento. Nos estudos, não foram detectados inibidores (anticorpos antialfaeftrenonacogue) e nenhum evento de anafilaxia foi relatado.

Tabela 3: Resumo de reações adversas relatados para Elprolix (alfaeftrenonacogue)

¹ O programa clínico de Elprolix (alfaeftrenonacogue) incluiu 153 pacientes previamente tratados em profilaxia de rotina ou episódica (conforme demanda) a partir de dois estudos completos e um estudo de extensão em andamento até 17 de outubro de 2014.
² A frequência de reações adversas é baseada na seguinte escala: Muito comum (≥1/10); Comum (≥1/100 e <1/10), Incomum (≥1/1.000 e <1/100), Rara (≥1/10.000 e <1/1.000), Muito rara (<1/10.000).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Pó liofilizado para solução injetável

• 250 UI: cartucho contendo 1 frasco-ampola com pó liofilizado, 1 seringa preenchida com 5 mL de diluente, 1 adaptador para frasco-ampola, 1 conjunto de infusão, 2 lenços com álcool, 2 curativos e 1 compressa de gaze.
• 500 UI: cartucho contendo 1 frasco-ampola com pó liofilizado, 1 seringa preenchida com 5 mL de diluente, 1 adaptador para frasco-ampola, 1 conjunto de infusão, 2 lenços com álcool, 2 curativos e 1 compressa de gaze.
• 1000 UI: cartucho contendo 1 frasco-ampola com pó liofilizado, 1 seringa preenchida com 5 mL de diluente, 1 adaptador para frasco-ampola, 1 conjunto de infusão, 2 lenços com álcool, 2 curativos e 1 compressa de gaze.
• 2000 UI: cartucho contendo 1 frasco-ampola com pó liofilizado, 1 seringa preenchida com 5 mL de diluente, 1 adaptador para frasco-ampola, 1 conjunto de infusão, 2 lenços com álcool, 2 curativos e 1 compressa de gaze.
• 3000 UI: cartucho contendo 1 frasco-ampola com pó liofilizado, 1 seringa preenchida com 5 mL de diluente, 1 adaptador para frasco-ampola, 1 conjunto de infusão, 2 lenços com álcool, 2 curativos e 1 compressa de gaze.

Uso intravenoso (IV).

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos de idade.

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém:

Excipientes: sacarose, manitol, histidina e polissorbato 20.

A potência real de fator IX de coagulação está declarada no rótulo de cada produto Elprolix (alfaeftrenonacogue).

Cada seringa preenchida de diluente contém:

Excipientes: cloreto de sódio e água para injetáveis.

Não foram observados problemas específicos de segurança associados à Elprolix (alfaeftrenonacogue) em relatos de superdose do medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não há interações medicamentosas conhecidas relatadas com o uso de Elprolix (alfaeftrenonacogue). Não foram conduzidos estudos de interação medicamentosa com o produto.

Testes laboratoriais de monitoramento

• Para confirmar que os níveis de fator IX foram atingidos e mantidos, a atividade plasmática de fator IX deve ser monitorada por meio de teste de coagulação de um estágio. Os resultados de fator IX podem ser afetados pelo tipo de reagente TTPA usado. O resultado do teste de coagulação de um estágio utilizando reagente TTPA à base de caulim provavelmente resultará em uma subestimação do nível de atividade.
• O desenvolvimento de inibidores de fator IX deve ser monitorado se os níveis de atividade plasmática no plasma não forem atingidos ou se a hemorragia não for controlada com a dose recomendada de Elprolix (alfaeftrenonacogue). O teste de Bethesda deve ser realizado para determinar se inibidores de fator IX estão presentes.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Elprolix (alfaeftrenonacogue) deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Não congelar. O congelamento pode danificar a seringa preenchida com diluente. O produto deve ser armazenado na embalagem original para protegê-lo da luz.

Prazo de validade: 48 meses a partir da data de fabricação, desde que observados os cuidados de conservação de Elprolix (alfaeftrenonacogue).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O produto reconstituído pode ser armazenado à temperatura ambiente até 30ºC por um período de até 3 horas. Proteger da incidência direta de raios de sol. Descartar qualquer produto não utilizado dentro de 3 horas após a reconstituição.

Após preparo (reconstituição), manter à temperatura ambiente (até 30ºC) por até 3 horas.

Características do medicamento

Elprolix (alfaeftrenonacogue) apresenta-se como um pó liofilizado branco a esbranquiçado, estéril, apirogênico, isento de conservantes para reconstituição com o diluente fornecido para administração intravenosa. Após reconstituição, Elprolix (alfaeftrenonacogue) é uma solução límpida a levemente opalescente e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.6993.0005

Farm. Resp.:
Milton Castro
CRF GO nº 8070

Fabricado e embalado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Langenargen, Alemanha

Embalado por (embalagem secundária):
Biogen (Denmark) Manufacturing ApS
Hillerød, Dinamarca

Registrado por:
Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.
Avenida Doutor Cardoso de Melo, 1184 - 17° andar - Vila Olímpia
CEP 04548-004 - São Paulo - SP
CNPJ 07.986.222/0001-74

Importado e comercializado por:
Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rodovia BR-153, s/n - Km 42 - Parte B, Subparte R
Zona Urbana - Parque Calixtópolis
CEP 75135-040 - Anápolis - GO
CNPJ 07.986.222/0003-36

SAC
0800 7240055

Venda sob prescrição médica.

Nº de lote, data de fabricação e validade: vide rótulo e cartucho.