Bula do Elonva

Elonva^® é utilizado para auxiliar a mulher a engravidar, em casos de mulheres submetidas a tratamento de infertilidade.

Elonva^® contém alfacorifolitropina, uma substância pertencente ao grupo dos hormônios gonadotrópicos, que desempenham um papel importante na fertilidade e reprodução humana. Um deles é o hormônio folículo-estimulante (FSH) que é necessário nas mulheres para o crescimento e desenvolvimento dos folículos (pequenas bolsas arredondadas nos ovários que contêm os óvulos).

Elonva^® é especialmente desenvolvido para funcionar durante mais tempo em comparação com o FSH. Uma única injeção de Elonva^® pode substituir as injeções de FSH que devem ser administradas diariamente durante uma semana nas mulheres que fazem tratamento de infertilidade, tal como a fertilização in vitro (FIV). A FIV envolve a coleta dos óvulos do ovário, fertilizando-os no laboratório, e transferindo os embriões para o útero alguns dias depois.

Elonva^® provoca o crescimento e desenvolvimento de vários folículos ao mesmo tempo por meio de uma estimulação controlada dos ovários.

Não use Elonva^® se você:

• É alérgica (tem hipersensibilidade) à alfacorifolitropina ou a algum outro ingrediente do produto.
• Tem câncer de ovário, mama, útero ou cérebro (hipófise ou hipotálamo).
• Teve, recentemente, um sangramento vaginal inesperado, além da menstruação, sem uma causa diagnosticada.
• Tem ovários que não funcionam por uma condição chamada insuficiência ovariana primária.
• Tem cistos de ovários ou ovários aumentados.
• Tem malformações dos órgãos sexuais que tornam impossível uma gravidez normal.
• Tem tumores fibróides no útero que tornam impossível uma gravidez normal.
• Tem fatores de risco de SHEO (SHEO é uma condição médica grave que pode ocorrer quando os ovários são excessivamente estimulados, veja item “Quais cuidados devo ter ao usar o Elonva?”):
  • Tem síndrome dos ovários policísticos (SOP);
  • Teve síndrome de hiperestimulação dos ovários (SHEO);
  • Foi submetida anteriormente a um ciclo de tratamento de hiperestimulação controlada dos ovários que resultou em um crescimento superior a 30 folículos com um tamanho igual ou superior a 11 mm;
  • Tem contagem inicial de folículos antrais (número de pequenos folículos que se encontram nos seus ovários no início do ciclo menstrual) superior a 20.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas, ou que suspeitam que possam estar grávidas.

O tratamento com Elonva^® deve ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade. Elonva^® deve ser injetado sob a pele (por via subcutânea) em uma dobra da pele (pinçada entre os dedos polegar e indicador), preferencialmente, logo abaixo do umbigo. A injeção deve ser administrada por um profissional de saúde (por exemplo, enfermeiros), pelo seu parceiro ou por você mesma, desde que vocês sejam devidamente instruídos pelo seu médico. Use sempre Elonva^® exatamente conforme a orientação do seu médico. Se tiver alguma dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico. A seguir é fornecida uma orientação passo-a-passo sobre o procedimento. Não injete Elonva^® no músculo.

Componentes da seringa com agulha de Elonva^®

Preparando a injeção

• Passo 1:
  • Lave as mãos com sabão e água e seque-as antes de usar Elonva^®.
  • Limpe o local da injeção (a área logo abaixo do umbigo) com algodão embebido em antisséptico (por exemplo, álcool), para eliminar qualquer bactéria na superfície.
  • Limpar cerca de 5 cm em torno do ponto de aplicação e deixar o antisséptico secar por pelo menos um minuto antes da administração.
    
• Passo 2:
  • Enquanto aguarda o antisséptico secar, retire a tampa da agulha rompendo a etiqueta no local indicado por perfuração.
  • Mantenha o protetor da agulha sobre a agulha.
  • Coloque o protetor da agulha (contendo a agulha) sobre uma superfície seca e limpa, enquanto prepara a seringa.
    
• Passo 3:
  • Segure a seringa com a tampa cinza para cima.
  • Com seu dedo, bata delicadamente na seringa para ajudar a deslocar as bolhas de ar para a parte superior da seringa.
    
• Passo 4:
  • Mantenha a seringa em posição vertical, apontando para cima.
  • Desenrosque a tampa da seringa no sentido indicado na figura.
    
• Passo 5:
  • Mantenha a seringa em posição vertical, apontando para cima.
  • Adapte o protetor de agulha (contendo a agulha) girando no sentido indicado na figura.
    
• Passo 6:
  • Mantenha a seringa na posição vertical, apontando para cima.
  • Retire o protetor da agulha puxando-o para cima e jogue-o fora.
  • Tenha cuidado com a agulha.
    

Modo de aplicar a injeção

• Passo 7:
  • Segure a seringa entre os dedos indicador e médio na posição vertical.
  • Coloque seu polegar na base do êmbolo.
  • Cuidadosamente empurre o êmbolo para cima até que uma fina gota apareça na ponta da agulha.
    
• Passo 8:
  • Com a outra mão faça uma prega na pele entre os dedos polegar e indicador.
  • Insira toda a agulha com um ângulo de 90 graus na dobra da pele.
  • Cuidadosamente pressione o êmbolo até que ele não possa mais ser forçado e empurre-o para baixo.
  • Conte até cinco para garantir que toda a solução tenha sido injetada.
    
• Passo 9:
  • Tire seu polegar do êmbolo.
  • A agulha será automaticamente retirada para dentro da seringa onde ficará permanentemente.
    

Elonva^® é fornecido em seringas preenchidas que possuem um sistema automático de segurança para prevenir danos com a ponta da agulha após o uso.

Sempre use Elonva^® exatamente conforme a orientação do seu médico. Se tiver alguma dúvida, consulte o seu médico ou farmacêutico.

Elonva^® é utilizado em mulheres em tratamento para infertilidade, como a fertilização in vitro (FIV).

Durante esse tratamento, Elonva^® é utilizado em combinação com um medicamento (chamado antagonista de GnRH) para prevenir que seu ovário libere um óvulo precocemente. O tratamento com o antagonista de GnRH geralmente se inicia 5 a 6 dias depois da injeção de Elonva^®.

O uso de Elonva^® em combinação com um agonista de GnRH (outro medicamento para prevenir que seu ovário libere um óvulo precocemente) não é recomendado.

Doses

No tratamento de mulheres em idade reprodutiva, a dose de Elonva^® é baseada no peso e na idade:

• Uma dose única de 100 microgramas é recomendada em mulheres que pesam 60 kg ou menos e que têm 36 anos de idade ou menos.
• Uma dose única de 150 microgramas é recomendada em mulheres:
  • Que pesam mais de 60 kg, independente da idade.
  • Que pesam 50 kg ou mais e que têm mais de 36 anos de idade.

Mulheres com mais de 36 anos e que pesam menos de 50 kg não foram estudadas.

Durante os primeiros sete dias após a injeção de Elonva^®, você não deve utilizar hormônio folículoestimulante recombinante (rec)FSH. Sete dias depois da injeção de Elonva^®, seu médico poderá decidir continuar seu ciclo de estimulação com um outro hormônio gonadotrópico, como o (rec)FSH. Isso pode ser continuado por alguns dias até que estejam presentes folículos suficientes de tamanho adequado, conforme avaliação pelo ultrassom. O tratamento com (rec)FSH é, então, interrompido e os óvulos são amadurecidos pela administração de gonadotropina coriônica humana (hCG). Os óvulos são coletados do ovário 34 a 36 horas mais tarde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer de usar Elonva^® no dia marcado, consulte seu médico imediatamente. Não aplique Elonva^® sem consultar seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Possibilidade de apresentar síndrome de hiperestimulação dos ovários (SHEO)

O tratamento com hormônios gonadotrópicos, assim como Elonva^®, pode causar SHEO, uma condição médica grave na qual os ovários são excessivamente estimulados e os folículos em crescimento tornam-se maiores do que o normal. Em casos raros, a SHEO grave pode representar risco à vida. Dessa forma, a supervisão rigorosa de seu médico é muito importante. Para verificar os efeitos do tratamento, seu médico fará ultrassonografias dos seus ovários e poderá também verificar as concentrações hormonais sanguíneas.

A SHEO causa acúmulo repentino de fluído na área do estômago e tórax, e pode causar a formação de coágulos de sangue.

Procure imediatamente seu médico se você apresentar:

• Inchaço abdominal acentuado e dor na região do estômago (abdome);
• Sensação de mal-estar (náusea);
• Vômito;
• Ganho de peso repentino devido ao acúmulo de líquido;
• Diarreia;
• Diminuição na produção de urina;
• Dificuldade para respirar.

Você pode usar Elonva^® apenas uma vez durante o mesmo ciclo de tratamento, caso contrário a chance de ter SHEO pode aumentar.

Antes de iniciar o uso desse medicamento, é importante que você informe ao seu médico:

• Se já teve SHEO.

Torção ovariana

Torção ovariana é uma torção do ovário que pode reduzir o fluxo sanguíneo para o ovário até interrompêlo.

Antes de usar este medicamento, é importante informar seu médico se você:

• Já teve síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO).
• Está grávida ou suspeita que possa estar grávida.
• Já fez cirurgia do estômago (abdominal).
• Já teve torção no ovário.
• Teve ou têm cistos em um dos seus ovários ou nos dois.

Possibilidade de apresentar coágulo de sangue (trombose)

O tratamento com hormônios gonadotrópicos como o Elonva^® pode (assim como a gravidez) aumentar o risco de você apresentar coágulo de sangue (trombose), que é a formação de um coágulo em um vaso sanguíneo.

Coágulo de sangue pode levar a condições médicas graves, como:

• Bloqueio de seus pulmões (embolia pulmonar);
• Derrame;
• Ataque cardíaco;
• Problemas de vaso sanguíneo (tromboflebite);
• Falta de fluxo sanguíneo (trombose de veia profunda) que pode resultar na perda de seu braço ou perna.

Discuta com seu médico, antes de iniciar o tratamento, especialmente:

• Se você já sabe que tem uma possibilidade aumentada de ter trombose;
• Se você, ou algum parente, apresenta ou apresentou trombose;
• Se for muito obesa.

Possibilidade de apresentar nascimentos múltiplos ou do bebê ter defeitos de nascença

Existe um aumento da possibilidade de gestação de gêmeos ou mesmo mais de dois bebês, mesmo quando apenas um embrião for transferido para o útero. As gestações múltiplas representam um aumento de risco à saúde tanto para a mãe quanto para seus filhos.

As gestações múltiplas e as características específicas de casais com problemas de fertilidade (por exemplo, idade da mulher, alguns problemas do esperma, formação genética de ambos os pais) também podem estar associadas com um aumento da possibilidade de ocorrerem defeitos de nascença no bebê.

Possibilidade de apresentar complicações na gravidez

Se o tratamento com Elonva^® resultar em gravidez, existe uma possibilidade maior de que esta ocorra fora do útero (chamada de gravidez ectópica). Portanto, seu médico deve realizar um exame de ultrassom logo no início da gravidez para excluir a possibilidade de gravidez fora do útero.

Tumores de ovário e do sistema reprodutor

Houve relatos de tumores de ovário e do sistema reprodutor em mulheres submetidas ao tratamento de infertilidade. Ainda não está estabelecido se o tratamento com medicamentos para fertilidade aumenta o risco desses tumores em mulheres inférteis.

Outras condições médicas

Adicionalmente, antes de iniciar o uso deste medicamento, informe seu médico se você:

• Tem doença renal.
• Apresenta glândula pituitária (hipófise) descontrolada ou problemas no hipotálamo.
• Apresenta hipoatividade da glândula tireóide (hipotireoidismo).
• Tem glândulas adrenais que não funcionam apropriadamente (insuficiência adrenocortical).
• Tem alta concentração de prolactina no sangue (hiperprolactinemia).
• Apresentar qualquer outra condição médica (por exemplo, diabetes, doença cardíaca ou qualquer outra doença de longa data).
• Foi informada por algum médico que a gravidez poderia ser perigosa para você.

Gravidez e lactação

Peça orientações ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Você não deve usar Elonva^® se estiver grávida, ou suspeite que possa estar grávida, ou se estiver amamentando.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Elonva^® pode causar tontura. Se você sentir tontura, não deve dirigir ou operar máquinas.

Informação importante sobre alguns dos ingredientes de Elonva^®

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por injeção, ou seja, é essencialmente livre de sódio.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Este medicamento pode causar doping.

Assim como qualquer medicamento, Elonva^® pode causar efeitos indesejáveis, embora nem todas as pessoas os apresentem.

A chance de se ter um efeito indesejável é descrita pelas categorias seguintes:

Comum (afeta 1 a 10 usuárias em 100)

• Síndrome de hiperestimulação ovariana (SHEO);
• Dor pélvica;
• Mal-estar (náusea);
• Dor de cabeça;
• Desconforto pélvico;
• Sensibilidade mamária;
• Cansaço (fadiga).

Incomum (afeta 1 a 10 usuárias em 1000)

• Torção de um ovário (torção ovariana);
• Aumento de enzimas hepáticas;
• Abortamento espontâneo;
• Dor após a recuperação de oócitos;
• Dor relacionada ao procedimento;
• Liberação de um óvulo muito cedo (ovulação precoce);
• Distensão abdominal;
• Vômito;
• Diarreia;
• Constipação;
• Dor nas costas;
• Dor mamária;
• Contusões ou dor no local da injeção;
• Irritabilidade;
• Mudanças de humor;
• Tonturas;
• Fogachos.

Uma possível complicação do tratamento com hormônios gonadotrópicos, assim como Elonva^®, é a hiperestimulação não desejada dos ovários. A possibilidade de uma mulher apresentar essa complicação pode ser reduzida pela monitoração cuidadosa do número de folículos. Seu médico fará ultrassonografias dos seus ovários para monitorar cuidadosamente o número de folículos maduros. Ele poderá também verificar as concentrações hormonais sanguíneas. Os primeiros sintomas de hiperestimulação ovariana podem ser notados como dor de estômago (abdome), mal-estar ou diarreia. A hiperestimulação ovariana pode se desenvolver em uma condição clínica chamada de síndrome da hiperestimulação ovariana (SHEO), a qual pode se constituir em grave problema clínico. Em casos mais graves, esta pode levar a um aumento dos ovários, coleção de líquido no abdome e/ou tórax (que pode causar aumento repentino de peso devido ao acúmulo de líquidos) ou coágulos nos vasos sanguíneos.

Contate seu médico imediatamente se você tiver dores no estômago (abdome) ou qualquer outro dos sintomas da hiperestimulação ovariana, mesmo se eles ocorrerem alguns dias depois da administração da injeção.

No uso em geral, tem ocorrido relatos de reações alérgicas (reações de hipersensibilidade, tanto locais como generalizadas, incluindo erupção cutânea).

Foram relatados casos de gravidez fora do útero (gravidez ectópica) e gravidezes múltiplas. Estes efeitos adversos não são considerados relacionados ao uso de Elonva^®, mas à Tecnologia de Reprodução Assistida (TRA) ou gravidez subsequente.

Se quaisquer dos efeitos indesejáveis se tornar grave, ou se você perceber qualquer efeito indesejável não mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução para injeção de:

• 100 mcg em embalagem com 1 seringa preenchida e uma agulha separada.
• 150 mcg em embalagem com 1 seringa preenchida e uma agulha separada.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Elonva^® 100 mcg solução para injeção:

Cada seringa preenchida contém 100 mcg de alfacorifolitropina em 0,5 mL de solução para injeção.

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, sacarose, polissorbato 20, metionina, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste do pH) e água para injetáveis.

Elonva^® 150 mcg solução para injeção:

Cada seringa preenchida contém 150 mcg de alfacorifolitropina em 0,5 mL de solução para injeção.

Excipientes: citrato de sódio di-hidratado, sacarose, polissorbato 20, metionina, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para ajuste do pH) e água para injetáveis.

Se você acha que usou uma quantidade maior do que deveria de Elonva^® ou de outro medicamento (por exemplo, (rec)FSH) que faz com que seus ovários continuem com o crescimento de óvulos maduros além do esperado, contate imediatamente seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou se tomou recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles que são vendidos sem receita médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

Elonva^® deve ser armazenado em sua embalagem intacta sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). Proteger da luz. Não congelar. O produto pode ficar em temperatura de até 30ºC e protegido da luz, em sua embalagem original intacta, por até 30 dias. Nesse caso, anote no cartucho a data em que o produto começou a ficar fora do refrigerador e aplique a injeção dentro do período máximo de 30 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A data de validade refere-se ao último dia do mês indicado.

Depois de retirada da embalagem, a seringa deve ser montada e utilizada imediatamente.

Seringas vazias ou não utilizadas não devem ser descartadas no lixo caseiro nem na água usada. Pergunte ao seu farmacêutico ou médico como jogar fora medicamentos que não serão mais usados. Essas medidas auxiliarão na proteção do meio ambiente.

Características do medicamento

Elonva^® é uma solução injetável fornecida em uma seringa preenchida com um sistema automático de segurança que previne eventuais danos que a agulha possa causar após o uso. A seringa contendo a solução é embalada juntamente com uma agulha estéril para injeção.

Uma seringa preenchida é fornecida em embalagens de uso único.

Elonva^® é uma solução aquosa para injeção límpida e incolor.

Não use Elonva^® se a solução não estiver límpida ou se a seringa ou agulha estiver danificada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Recomenda-se a leitura cuidadosa desta bula antes de iniciar o tratamento com este medicamento.

• Guarde esta bula. Você pode precisar ler as informações novamente em outra ocasião. Se você tiver alguma dúvida, peça auxílio ao seu médico ou farmacêutico.
• Este medicamento foi receitado para você. Não deve ser fornecido a outras pessoas. Ele pode causar prejuízo a elas, mesmo que os sintomas que elas apresentam sejam semelhantes aos seus.
• Se algum dos efeitos colaterais se tornar grave ou se você apresentar algum efeito colateral que não esteja mencionado nesta bula, informe ao seu médico ou farmacêutico.

MS 1.0029.0210

Farm. Resp.:
Marcos C. Borgheti
CRF-SP nº 15.615

Importado por:
Organon Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 - Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Brasil

Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG,
Ravensburg, Alemanha

Embalado por:
N.V. Organon
Oss, Holanda

SAC
0800 00 00 149
contate@organon.com

Venda sob prescrição médica.