Bula do Durvalumabe

Durvalumabe é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que:

• Tiveram progressão da doença durante ou após quimioterapia à base de platina;
• Tiveram progressão da doença em até 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia contendo platina.

Não há contraindicações para Durvalumabe.

Administração por via intravenosa.

Preparação da solução

• Durvalumabe é fornecido como um frasco de dose única e não contém quaisquer conservantes, a técnica asséptica deve ser observada.
• Inspecione o medicamento visualmente para presença de partículas de matéria e descoloração. Durvalumabe é uma solução clara a opalescente, incolor a ligeiramente amarela. Descartar o frasco se a solução estiver turva, sem coloração ou se forem observadas partículas visíveis. Não agite o frasco.
• Retire o volume necessário do(s) frasco(s) de Durvalumabe e transfira para uma bolsa intravenosa (IV) que contém Cloreto de Sódio a 0,9% para Injeção, ou Dextrose a 5% para Injeção. Misture a solução diluída por inversão suave. A concentração final da solução diluída deve estar entre 1 mg/mL e 15 mg/mL. Não congele ou agite a solução.
• Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas.
• Não reintroduza o frasco após a retirada do medicamento; administrar apenas uma dose por frasco.
• Descartar qualquer parte não utilizada deixada no frasco.

Administração

• Administrar a solução para infusão por via intravenosa durante 60 minutos, através de um acesso intravenoso que contenha um filtro em linha estéril, com baixa ligação à proteína, de 0,2 ou 0,22 micra.
• Não co-administrar outros medicamentos através do mesmo acesso para infusão.

Qualquer medicamento não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.

Incompatibilidades

Nenhuma incompatibilidade foi observada entre Durvalumabe e cloreto de sódio 9 g/L (0,9%) ou dextrose 50 g/L (5%) em bolsas IV de policloreto de vinilo ou poliolefina.

Não co-administrar com outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

Posologia do Durvalumabe

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A dose recomendada de Durvalumabe é 10 mg/kg administrada como infusão intravenosa durante 60 minutos a cada duas semanas enquanto for observado benefício clínico ou até toxicidade inaceitável.

O escalonamento ou redução da dose não é recomendado. A retenção ou descontinuação da dose pode ser necessária com base na segurança e tolerabilidade individual.

Orientações para o tratamento das reações adversas imunomediadas são descritas na Tabela 2.

Tabela 2. Modificações de Tratamento Recomendadas para Durvalumabe e Recomendações de Controle

^a Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos, versão 4.03. ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; LSN: limite superior da normalidade
^b Com base na gravidade das reações adversas, Durvalumabe deve ser suspenso e corticosteroides devem ser administrados. Considerar o aumento da dose do corticosteroide e/ou o uso de outros imunossupressores sistêmicos se houver piora ou se não houver melhora. Mediante melhora para ≤ Grau 1, a redução gradual do corticosteroide deve ser iniciada e mantida por pelo menos 1 mês.

Após suspensão, Durvalumabe pode ser retomado se as reações adversas melhorarem para ≤ Grau 1 e a dose de corticosteróide for reduzida para ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

Em caso de suspeita de reações adversas imunomediadas, deve ser feita uma avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir etiologias alternativas. Para outras reações adversas imunomediadas não inclusas na Tabela 2, Durvalumabe deve ser descontinuado para as reações adversas de Grau 4. A suspensão de Durvalumabe deve ser considerada para as reações adversas imunomediadas de Grau 3, a menos que o julgamento clínico indique a descontinuação. Corticoides sistêmicos devem ser considerados.

Considerando a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para Durvalumabe com base na idade do paciente, peso corporal, gênero e raça.

Pediatria e adolescentes

A segurança e a eficácia de Durvalumabe não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. 

Idosos (≥65 anos)

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos (≥65 anos de idade).

Disfunção renal

Com base na análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para Durvalumabe em pacientes com disfunção renal.

Disfunção hepática

Com base na análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose é recomendado para Durvalumabe em pacientes com disfunção hepática leve. Durvalumabe não foi estudado em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave.

O Durvalumabe é uma imunoglobulina, portanto, não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa, sendo desconhecida a interação medicamentosa do Durvalumabe. Não se prevê a interação farmacocinética fármaco-fármaco de Durvalumabe com outros agentes terapêuticos, dado que o Durvalumabe não é eliminado primariamente através de vias hepática e/ou renal, sendo que as vias de eliminação primária são catabolismo de proteínas através do sistema reticuloendotelial ou disposição mediada por alvo. Não se espera que o Durvalumabe induza ou iniba as principais vias do citocromo P450 que metabolizam o fármaco.

Resultados de Eficácia

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Eficácia clínica

A eficácia de Durvalumabe foi avaliada em um estudo clínico multicêntrico, multi-coorte, aberto, Estudo 1108. Na coorte com carcinoma urotelial, 182 pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático foram inscritos no estudo. Os pacientes tiveram progressão durante ou depois de uma terapia à base de platina, incluindo aqueles pacientes que progrediram dentro dos 12 meses em que receberem terapia na condição neoadjuvante ou adjuvante. Esses pacientes iniciaram a terapia com Durvalumabe pelo menos 13 semanas antes da data de corte (DCO).

Setenta por cento (70%) dos pacientes receberam cisplatina prévia, 30% tinham recebido carboplatina prévia e 35% tinham recebido 2 ou mais linhas de terapia sistêmica. O estudo excluiu pacientes com história de imunodeficiência; condições clínicas que necessitavam de imunossupressão sistêmica (não exceder 10 mg/dia de prednisona ou equivalente); história de reações adversas imunomediadas graves; metástases no Sistema Nervoso Central não tratadas; HIV; tuberculose ativa, ou infecção pelo vírus da hepatite B ou C.

Nesta coorte, a mediana da idade foi 67 anos (limites: 34 a 88), 72% eram homens, 64% eram caucasianos.

Sessenta e seis por cento (66%) apresentavam metástase visceral, incluindo 34% com metástase hepática.

Metástase apenas em linfonodos estava presente em 13% dos pacientes. Sessenta e seis por cento (66%) dos pacientes apresentaram status de desempenho ECOG de 1 e 41% dos pacientes apresentaram depuração basal da creatinina <60 mL/min. O escore de risco de Bellmunt (que inclui o status de desempenho ECOG, hemoglobina basal e metástases hepáticas) foi de 0 em 23%, 1 em 38%, 2 em 29% e 3 em 9% dos pacientes. A mediana da duração do acompanhamento para esta coorte foi de 5,6 meses. Dos 37 pacientes que receberam apenas terapia neoadjuvante ou adjuvante antes da entrada no estudo, nove pacientes (24%) responderam.

Todos os pacientes receberam Durvalumabe 10 mg/kg através de infusão intravenosa a cada duas semanas por até 12 meses ou até o aparecimento de toxicidade inaceitável ou confirmação de progressão da doença. As avaliações do tumor foram realizadas nas Semanas 6, 12 e 16, e então a cada 8 semanas no primeiro ano e a cada 12 semanas a partir de então. Os principais desfechos de eficácia considerados foram a Taxa de Resposta Objetiva (ORR) de acordo com o RECIST v1.1, avaliado pela Revisão Central Cega Independente (BICR) e a Duração da Resposta (DoR).

As amostras do tumor foram avaliadas para a expressão de PD-L1 nas células tumorais (TC) e células imunes (IC) utilizando o teste da Ventana PD-L1 (clone SP263). Todos os testes foram realizados prospectivamente em um laboratório central. Dos 182 pacientes, 95 foram classificados como PD-L1 alto (se ICs envolvem > 1% da área do tumor, TC ≥ 25% ou IC ≥ 25%; se ICs envolvem ≤ 1% da área do tumor, TC ≥ 25% ou IC = 100%), 73 como PD-L1 baixo/negativo (não atenderam os critérios para PD-L1 alto) e as amostras de 14 pacientes foram inadequadas para avaliação.

A Tabela 1 resume os resultados no Estudo 1108.

Do total de 31 pacientes respondedores, 14 pacientes (45%) tinham respostas em andamento de 6 meses ou mais e 5 pacientes (16%) tinham resposta em andamento de 12 meses ou mais.

Tabela 1. Resultados de Eficácia do Estudo 1108

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A expressão da proteína do ligante-1 da morte celular programada (PD-L1) é uma resposta que ajuda os tumores a evitar sua detecção e eliminação pelo sistema imunológico. PD-L1 pode ser induzido por sinais inflamatórios (p.ex., IFN-gama) e pode ser expresso nas células tumorais e células imunes associadas ao tumor no microambiente tumoral. PD-L1 bloqueia a função citotóxica e a ativação da célula T através da interação com PD-1 e CD80 (B7.1). Ao se ligar aos seus receptores, PD-L1 reduz a atividade e a proliferação da célula T citotóxica, e a produção de citocinas inflamatórias.

Durvalumabe é um anticorpo monoclonal 100% humanizado de alta afinidade (imunoglobulina G1 kappa [IgG1κ]) que bloqueia seletivamente a interação de PD-L1 com PD-1 e CD80 (B7.1) ao mesmo tempo em que deixa intacta a interação de PD-1/PD-L2. Durvalumabe não induz citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (do inglês, ADCC). O bloqueio seletivo das interações PD-L1/PD-1 e PD-L1/CD80 aumenta a resposta imune antitumoral. Esta resposta antitumoral pode resultar na eliminação das células tumorais.

Em estudos pré-clínicos, o bloqueio de PD-L1 levou ao aumento da ativação da célula T e à diminuição do tamanho do tumor.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de Durvalumabe foi estudada em 1324 pacientes com tumores sólidos com doses variando de 0,1 mg/kg (0,01 vezes a dose recomendada aprovada) a 20 mg/kg (2 vezes a dose recomendada aprovada), administradas uma vez, a cada duas, três ou quatro semanas.

A exposição PK aumentou mais do que em proporção a dose em doses menores que 3 mg/kg (0,3 vezes a dose recomendada aprovada) e proporcionalmente à dose em doses maiores ou iguais a 3 mg/kg. O estado de equilíbrio foi atingido em aproximadamente 16 semanas.

Distribuição

A média geométrica (% de coeficiente de variação [CV%]) do volume estacionário da distribuição foi de 5,6 (17%) L.

Eliminação

A depuração de Durvalumabe diminui ao longo do tempo, com uma redução máxima média (CV%) dos valores basais de aproximadamente 22,9% (46,3%), resultando em uma média geométrica (CV%) no estado estacionário (CLss) de 8,24 mL / h (37,3%); a diminuição no CLss não é considerada clinicamente relevante. A meia-vida terminal da média geométrica (CV%) foi de aproximadamente 17 (23,2%) dias.

Populações Especiais

Idade (19–96 anos), peso corporal (34-149 kg), gênero, níveis de albumina, níveis de LDH, níveis de creatinina, PD-L1 solúvel, tipo de tumor, raça, disfunção renal leve (depuração de creatinina (CLcr) 60 a 89 mL/min), disfunção renal moderada (depuração de creatinina (CLcr) 30 a 59 mL/min), disfunção hepática leve (bilirrubina menor ou igual ao LSN e AST maior ou igual ao LSN ou bilirrubina maior que 1,0 a 1,5 vezes o LSN e qualquer AST), ou status ECOG/WHO não tiveram efeito clinicamente significante sobre a farmacocinética de Durvalumabe.

O efeito da disfunção renal grave (CLcr 15 a 29 mL/min) ou disfunção hepática moderada (bilirrubina maior que 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST) ou disfunção hepática grave (bilirrubina maior que 3,0 vezes o LSN e qualquer AST) sobre a farmacocinética de Durvalumabe é desconhecida.

Idosos

Em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) não é necessário qualquer ajuste de dose.

Nenhuma diferença global clinicamente significante na segurança ou eficácia foi observada entre pacientes com ≥ 65 anos de idade e pacientes mais jovens.

Dados pré-clínicos de segurança

Carcinogênese e mutagênese

O potencial carcinogênico e genotóxico de Durvalumabe não foi avaliado.

Estudos de fertilidade animal não foram realizados com Durvalumabe. Em estudos de toxicologia de dose repetida com Durvalumabe em macacos cynomolgus sexualmente maduros de até 3 meses de duração, não houve efeitos notáveis sobre os órgãos reprodutores masculinos e femininos.

Toxicologia Reprodutiva

Conforme descrito na literatura, a via PD-1/PD-L1 desempenha um papel central na preservação da gravidez ao manter a tolerância imunológica materna ao feto, e em modelos de gravidez em camundongo alogeneico a interrupção da sinalização PD-L1 mostrou resultar em um aumento na perda fetal.

Toxicologia e/ou farmacologia animal

Em modelos animais, a inibição da sinalização PD-L1/PD-1 aumentou a gravidade de algumas infecções e reforçou respostas inflamatórias. Os camundongos deficientes em PD-1 infectados com M. tuberculosis
exibiram uma diminuição acentuada da sobrevida em comparação com controles de tipo selvagem, o que se correlaciona com o aumento da proliferação bacteriana e respostas inflamatórias nesses animais. Os
camundongos deficientes em PD-L1 e PD-1 também mostraram diminuição da sobrevida após a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica.