Duplivir 300mg + 300mg, caixa com 50 frascos com 30 comprimidos revestidos

Duplivir^® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade previamente demonstrada a qualquer um dos componentes do produto.

Por ser este um comprimido que contém a combinação de lamivudina e fumarato de tenofovir desoproxila, Duplivir^® não deve ser coadministrado com outros medicamentos que contenham lamivudina ou fumarato de tenofovir desoproxila. Em razão das semelhanças entre entricitabina e lamivudina, Duplivir^® também não deve ser coadministrado com produtos que contenham entricitabina. Há interação entre zalcitabina e a laminudina e portanto, não é recomendado a coadministração de zalcitabina e Duplivir^®.

Duplivir^® não deve ser coadministrado concomitantemente com medicamentos à base de adenofovir dipivoxil.

Não se recomenda utilizar Duplivir^® como componente de um programa de administração com três nucleosídeos.

Pacientes com insuficiência renal não devem utilizar Duplivir^®, pois não é possível o ajuste de dose.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias, no entanto não foram estabelecidas a segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 anos.

A dose de Duplivir^® é de um comprimido uma vez ao dia, por via oral, com ou sem alimento.

Só tome Duplivir^® sob orientação médica. Não mude seu tratamento nem o interrompa sem falar primeiro com o seu médico.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com problemas renais cuja depuração de creatinina seja ≥ 50 mL/min. Nestes casos deve-se realizar o monitoramento de rotina da depuração de creatinina calculada e fósforo sérico para estes pacientes. Já para pacientes com depuração de creatinina <50 mL/min Duplivir^® não poderá ser prescrito por ser um comprimido de dose fixa, não sendo possível ajustar a dose.

A farmacocinética de tenofovir não foi avaliada em pacientes que não precisam de hemodiálise com depuração de creatinina <10 mL/min; portanto, não há recomendação de dose disponível para estes pacientes.

Quando o seu Duplivir^® estiver acabando, consiga mais com o seu médico ou farmacêutico. Isso é muito importante porque a quantidade de vírus no seu sangue pode aumentar se o medicamento for interrompido mesmo por curto período. O vírus pode desenvolver resistência a Duplivir^® e tornar o tratamento mais difícil.

Só tome medicamento que tenha sido prescrito especificamente para você. Não dê Duplivir^® a outros e nem tome medicamentos prescritos para outras pessoas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Advertência: O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

É importante que você não perca nenhuma dose. Se você perder uma dose de Duplivir^®, tome-a o mais rápido possível, e depois tome sua próxima dose programada no horário regular. Se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose, não tome a dose perdida e espere para tomar na hora programada. Não tome a próxima dose dobrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O uso incorreto causa resistência do vírus da AIDS e falha no tratamento.

O tratamento com Duplivir^® deve ser suspenso em qualquer paciente que apresentar achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de aumento de ácido lático no corpo (acidose lática) ou dano no fígado (inclusive infecção pelo vírus da hepatite B) causado por substâncias químicas chamadas hepatotoxinas (hepatoxicidade) evidente. O excesso de ácido láctico no sangue, junto com o aumento do fígado, é um efeito colateral raro, porém grave e pode ser fatal. A acidose láctica ocorre com mais frequência em mulheres e nos pacientes que tinham doença hepática antes de iniciar o tratamento. Seu médico irá monitorar regularmente esse efeito enquanto você estiver usando Duplivir^®.

Recomenda-se que o paciente com HIV seja testado quanto à presença do vírus da hepatite B (VHB) antes de iniciar a terapia antirretroviral. Este medicamento não é indicado para tratamento de infecção crônica por VHB e a segurança e eficácia de Duplivir^® não foi estabelecida em pacientes co-infectatos com VHB e HIV. Devido ao risco de desenvolvimento de resistência ao HIV-1 e VHB, Duplivir^® somente deve ser usado em pacientes coinfectados como parte de um programa de combinação antirretroviral adequado e estabelecido pelo seu médico.

Informe ao seu médico todos os medicamentos que você está utilizando, inclusive aqueles que você adquiriu sem receita médica e suplementos nutricionais. É importante que seu médico saiba exatamente quais medicamentos você está usando.

Informe ao seu médico se você possui algum problema nos rins e nos ossos, pois seu médico pode necessitar solicitar exames de sangue adicionais ou prescrever medicação adicional.

Caso você apresente infecções após início do tratamento com Duplivir^®, informe ao seu médico para que ele tome as medidas necessárias. Acredita-se que estes sintomas se devam a uma melhoria na resposta imune do corpo, permitindo que o corpo combata infecções que talvez já estivessem presentes embora sem sintomas óbvios.

Redistribuição, acúmulo, ou perda de gordura corpórea pode ocorrer em pacientes recebendo a combinação da terapia antirretroviral. Consulte seu médico caso perceba mudanças na sua gordura corporal.

Inflamação do pâncreas (pancreatite) tem sido observada em alguns pacientes. Entretanto, ainda não está claro se isso se deve ao tratamento com o medicamento ou à doença provocada pelo HIV. Os sintomas são dores abdominais, náuseas e vômitos. Se você desenvolver esses sintomas, avise seu médico.

Os níveis de gorduras e açúcar no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Seu médico irá solicitar exames de sangue para monitorar esses níveis. Caso alguma alteração seja observada, ele irá recomendar o tratamento adequado.

Mantenha uma lista completa de todos os medicamentos que você está tomando. Atualize esta lista quando qualquer medicamento for adicionado ou retirado da terapêutica. Toda vez que você for ao seu médico ou prestador de serviços de saúde, forneça uma cópia dessa lista antes que ele prescreva ou avie uma receita.

Uso na gravidez

Não há estudos controlados em mulheres grávidas e pelo fato de estudos de reprodução animal nem sempre serem preditivos da resposta humana, Duplivir^® deve ser utilizado durante a gravidez somente se for realmente necessário.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Devido ao potencial de transmissão de HIV e o potencial para reações adversas graves em lactentes, recomenda-se não amamentar se estiver recebendo Duplivir^®. Há evidências de tenofovir e lamivudina no leite materno e não é conhecido se o seu bebê pode se prejudicar com essa ingesta, ou seja, existe a possibilidade do bebê ser infectado pelo HIV. Fale com o seu médico sobre qual a melhor maneira para alimentar seu bebê.

Uso pediátrico

Não foram estabelecidas a segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 anos. Duplivir^® não reduz o risco de transmissão do HIV-1 através do contato sexual ou sangue contaminado. Continue praticando sexo seguro e não use ou compartilhe agulhas usadas. Não compartilhe artigos pessoais que possam ter sangue ou fluidos corporais, como escovas de dente ou lâminas de barbear.

Uso em pacientes idosos

Não há dados em pacientes com mais de 65 anos de idade para determinar se a sua resposta é diferente da dos indivíduos mais jovens.

Insuficiência Hepática

Não há necessidade de alteração da dose em pacientes com deficiência no fígado.

Insuficiência renal

Duplivir^® é um comprimido revestido de dose fixa e que, portanto, não é possível ajuste de dose. Assim, Duplivir^® não é recomendado para paciente com deficiência do rim (clearance de creatinina <50 mL/min) ou pacientes com doença renal em estágio terminal, necessitando de hemodiálise.

Informe seu médico da ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.

Este medicamento contém lactose.

Como todo medicamento, Duplivir^® pode causar efeitos colaterais. Durante o tratamento da infecção por HIV, nem sempre é possível determinar se alguns efeitos indesejados são causados por Duplivir^®, por outros medicamentos que você esteja usando ao mesmo tempo, ou pela doença provocada pelo HIV. Por esta razão, é muito importante que você mantenha seu médico informado sobre qualquer mudança na sua saúde. Não se alarme com esta lista de efeitos colaterais, você pode não os ter.

As reações adversas mais comuns são tontura, eventos gastrointestinais leves a moderados, erupção cutânea (manchas vermelhas e placas pelo corpo, coceira), dor de cabeça, dor, diarreia, depressão, fraqueza e náuseas.

As reações menos comuns incluem vômitos, tontura e gases intestinais.

As demais reações adversas não têm sua frequência bem definida, mas podem ocorrer:

• Inflamação do pâncreas, dormência, sensação de formigamento, febre, cansaço, sensação generalizada de mal-estar, queda de cabelo, dores nas juntas, distúrbios musculares incluindo relatos raros de ruptura do tecido muscular, aumento de certas enzimas do fígado.

Anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos no sangue), neutropenia (baixa contagem de glóbulos brancos no sangue) e redução nas plaquetas (componentes do sangue importantes para coagulação do sangue) têm sido reportadas. Se a produção de seus glóbulos vermelhos diminuir, você pode sentir sintomas como cansaço e dificuldade para respirar. A redução de seus glóbulos brancos no sangue pode torná-lo mais suscetível a infecções.

Se você estiver com a contagem de plaquetas baixa, poderá notar que você apresenta hematomas (manchas roxas) mais facilmente. Mudanças na distribuição da gordura corporal. Isto pode incluir perda de gordura nas pernas, braços e face, aumento da gordura na cintura e outros órgãos internos, aumento das mamas, crescimento da camada de gordura na região da nuca.

Mudanças na concentração de gorduras e açúcar no sangue.

Estes eventos foram escolhidos para inclusão devido à combinação de sua gravidade, frequência de relato ou possível relação causal com fumarato de tenofovir desoproxila e lamivudina.

Tenofovir

• Distúrbios do sistema imunológico: reação alérgica.
• Distúrbios do metabolismo e da nutrição: hipofosfatemia, hipocaliemia.
• Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispneia.
• Distúrbios gastrointestinais: dor abdominal, pancreatite, aumento da amilase.
• Distúrbios renais e urinários: comprometimento ou insuficiência renal, insuficiência renal aguda, síndrome de Fanconi, tubulopatia proximal, proteinúria, creatinina elevada, necrose tubular aguda, diabetes insipidus nefrogênico, poliúria, nefrite intersticial (inclusive casos agudos).
• Distúrbios hepatobiliares: esteatose hepática, hepatite, elevação das enzimas hepáticas (geralmente AST, ALT, gama GT).
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: rabdomiólise, osteomalacia (manifestada como ostealgia e que possa contribuir para fraturas), fraqueza muscular, miopatia.
• Distúrbios gerais e condições no local de administração: astenia.

Lamivudina

• Digestivo: estomatite.
• Hemático e linfático: linfadenopatia, esplenomegalia.
• Hipersensibilidade: anafilaxia, urticária.
• Musculoesquelético: fraqueza muscular, elevação da CPK, rabdomiólise.
• Pele: alopecia, exantema, prurido.

Outros efeitos colaterais relatados depois que o Duplivir^® foram comercializados, que podem ocorrer incluem acidose láctica (excesso de ácido lático no seu sangue), junto com aumento do fígado. Este efeito colateral raro, porém, sério, tem ocasionalmente sido fatal. Acidose láctica ocorre mais frequentemente em mulheres.

Seu médico estará lhe monitorando regularmente, porém você deve entrar em contato com ele imediatamente caso apresente os seguintes sintomas:

• Fraqueza ou fadiga.
• Dores musculares invulgares (não normais).
• Dificuldade respiratória.
• Dores estomacais com náusea e vômito.
• Sensação de frio, especialmente nos braços e nas pernas.
• Tonturas ou vertigens.
• Batimento cardíaco acelerado ou irregular.

Além disso, poderão ocorrer problemas renais (incluindo declínio ou falência da função renal), inflamação do pâncreas, inflamação do fígado, reações alérgicas (incluindo comichão ou inchaço da face, lábios, língua ou garganta), fôlego curto, dor de barriga e alto volume de urina e sede provocada por problemas renais. Foram relatadas dor e fraqueza muscular, dor nos ossos e enfraquecimento dos ossos (o que pode contribuir para fraturas) como consequência de problemas renais.

Alguns indivíduos sob tratamento com medicamentos a base de tenofovir desenvolveram problemas hepáticos graves, chamados hepatotoxicidade, com aumento do fígado (hepatomegalia) e gordura no fígado (esteatose hepática).

Entre em contato imediatamente com seu médico se apresentar os seguintes sinais ou sintomas de problemas hepáticos:

• Sua pele ou o branco dos seus olhos fica amarelo (icterícia).
• Sua urina fica escura.
• Suas fezes ficam claras.
• Perda de apetite por vários dias ou mais.
• Sente o estômago embrulhado (náusea).
• Sente dores abdominais.

Têm sido observados outros efeitos colaterais em pacientes que tomam tenofovir. Porém, esses efeitos colaterais podem estar associados a outros medicamentos que os pacientes estavam tomando ou à própria doença. Alguns desses efeitos colaterais podem ser graves.

Esta lista de efeitos colaterais não está completa. Se você tem perguntas sobre os efeitos colaterais, pergunte ao seu médico, enfermeira ou farmacêutico. Você deve informar imediatamente ao seu médico sobre qualquer sintoma continuado ou novo. Seu médico pode lhe ajudar a lidar com esses efeitos colaterais.

Duplivir^® não é indicado para o tratamento de infecção crônica pelo vírus de hepatite B, e sua segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas em pacientes coinfectados com vírus de hepatite B e o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1).

Foram relatados casos graves de exacerbação da hepatite B em pacientes coinfectados com vírus de hepatite B e HIV-1 os quais haviam interrompido o tratamento com fumarato de tenofovir desoproxila ou lamivudina, ambos componentes do Duplivir^®. A função hepática deve ser monitorada atentamente no acompanhamento clínico e laboratorial por um período mínimo de vários meses em pacientes que interromperam o uso de Duplivir^® e estão coinfectados com HIV-1 e vírus de hepatite B. Se for adequado, pode-se justificar o início de terapia antihepatite B.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido Revestido 300 mg + 300 mg

Duplivir é apresentado em frascos com 30 comprimidos revestidos contendo 300 mg de fumarato de tenofovir desoproxila e 300 mg de lamivudina para administração oral.

Uso oral. 

Uso adulto.

Cada comprimido revestido contém:

Lamivudina	300 mg
Fumarato de tenofovir desoproxila	300 mg (equivalente a 245 mg de tenofovir desoproxila)

Excipientes: croscarmelose sódica, amido pré-gelatinizado, lactose monohidrata, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, estearato de magnésio, opadry clear YS-1-7006 (hipromelose + macrogol) e dióxido de titânio.

Não está bem estabelecido se há sintomas em função da superdosagem.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Duplivir^® interage com medicamentos a base de:

• Interferon, ribavirina, didanosina, sulfato de atazanavir, lopinavir, ritonavir, abacavir, lamivudina, fumarato de tenofovir desoproxila, zalcitabina, substâncias que reduzem a função dos rins ou são eliminados pelos rins tais como cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, gentamicina (aminoglicosídeos), antiinflamatórios (AINES), adefovir dipivoxil, trimetoprima, sulfametoxazol, medicamentos para tratar a hepatite C, como ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e adefovir dipivoxil, usado no tratamento de hepatite B crônica. Duplivir^® pode alterar a absorção destes medicamentos ou ter sua absorção alterada por eles. Portanto, seu médico precisa saber para tomar as medidas necessárias.

Medicamentos que contenham sorbitol (normalmente líquidos), quando usados regularmente podem afetar a ação de Duplivir^® ou tornar mais provável a ocorrência de efeitos secundários.Mantenha uma lista completa de todos os medicamentos que você está tomando. Atualize esta lista quando qualquer medicamento for adicionado ou retirado da terapêutica. Toda vez que você for ao seu médico ou prestador de serviços de saúde forneça uma cópia dessa lista antes que ele prescreva ou avie uma receita.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A importância da combinação de fármacos no tratamento da AIDS tem sido muito estudada desde 1996, sendo que a combinação de dois ou mais compostos pode ser de extremo benefício para o paciente. Estes fármacos agem em diferentes locais de ação, diminuindo a dose individual de cada um deles, já que agem em sinergia, apresentando, portanto, menos eventos adversos, além de diminuir o desenvolvimento de possível resistência ao fármaco.⁽¹⁾

Para controlar a infecção pelo HIV e a replicação viral no sistema imune e, consequentemente, a progressão da enfermidade, é necessário que a terapia antirretroviral consiga uma supressão viral máxima, com carga viral indetectável no plasma (viremia plasmática). Dessa forma, o regime terapêutico deve ser suficientemente potente para conseguir após 6 meses de início da terapia uma viremia plasmática indetectável, menor que 400 cópias/mL ou menos que 50 cópias/mL (utilizando técnicas laboratoriais mais avançadas). Conseguindo manter a supressão viral, ocorre a restauração do sistema imune. ⁽²⁾

A eleição do tratamento em pacientes com HIV que nunca tenham recebido nenhuma intervenção é um dos momentos mais importantes para conseguir controlar a progressão da AIDS, já que neste momento inicial o tratamento possui uma eficácia maior. ⁽³⁾

Em uma metanálise publicada, 7 estudos clínicos com adultos portadores de HIV, que nunca tinham recebido tratamento, foram avaliados. Foram incluídos nestes estudos um total de 3807 pacientes e apesar dos estudos se diferenciarem nos critérios de inclusão, os autores concluíram que a associação tenofovir com lamivudina foi a combinação que proporcionou melhores resultados. ⁽³⁾

A associação lamivudina e tenofovir é ativa contra o vírus do HIV e HBV, não sendo indicada em pacientes sem indicação de terapias antirretrovirais, devido ao risco do desenvolvimento de resistência precoce ao HIV. Estudos utilizando os dois fármacos têm demonstrado uma importante queda na carga viral sérica, normalização das transaminases e melhora histológica. ⁽⁴⁾

Em um estudo, para avaliar a eficácia desta associação, 21 pacientes co-infectados com HIV- HBV foram randomizados e receberam 300 mg de tenofovir ou 300 mg de lamivudina ou a associação lamivudina + tenofovir. O monitoramento dos pacientes foi realizado por 56 dias, sendo que todos os tratamentos foram efetivos em diminuir a replicação do HBV. O benefício da utilização da associação lamivudina e tenofovir é a diminuição do desenvolvimento da resistência viral. ⁽⁵⁾

Em outro estudo, vinte pacientes co-infectados com vírus HIV e HBV, que já estavam recebendo lamivudina há 108 semanas, receberam 245 mg de tenofovir como parte de sua terapia antirretroviral, por 52 semanas, onde a HBV DNA polimerase foi monitorada para observar se não havia mutação viral associada à resistência de lamivudina. Uma diminuição significante foi observada na replicação viral do HBV e nos níveis de alanina aminotransferase. Tanto a lamivudina como o tenofovir foram bem tolerados. Desta forma, a utilização de tenofovir em adição a terapia antiviral, pode ser benéfica para diminuição da replicação do vírus HBV em pacientes com HIV, além de não provocar mutações virais resistentes. ⁽⁶⁾

A associação de lamivudina + tenofovir é a terapia de escolha para pacientes virgens de tratamento com AIDS e tuberculose, que deve ser iniciada em até oito semanas após o paciente iniciar o tratamento para tuberculose. Para pacientes com infecção concomitante por HIV e HBV, a associação lamivudina (300mg) e tenofovir (300mg) também é tratamento de escolha.⁽⁷⁾

Tanto a lamivudina (150mg duas vezes ao dia ou 300mg uma vez ao dia) como o tenofovir (300 mg uma vez ao dia) são fármacos aprovados para o tratamento de pacientes com infecção por HIV em combinação com outros agentes atiretrovirais. ⁽⁸⁾

Referências:

(1) CLERCQ E.D. Anti-HIV drugs: 25 compounds approved within 25 years after the Discovery of HIV. International Journal of Antimicrobial Agents, v. 33, p. 307-320,2009.
(2) LLAVE et al.; Capítulo 32 – Principios generales del tratamiento antirretroviral, p. 385-402. Disponível em http://saei.org/hemero/libros/c32.pdf. Acesso em 06/11/2011.
(3) PASCUET E. R.& CURRAN A. Papel actual de tenofovir em la clínica. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin., v.26 (supl.8), p. 45-54, 2008.
(4) FERREIRA M. S.; FOCACCIA R.; SANTOS E. B.; PAVAN M. H. P. Co-infecção HIV-VHB. BJID, v. 10 (Supl.1), p. 67-71, 2006.
(5) LEWIN et al.; Viral dynamics of hepatitis B virus (HBV) DNA in HIV-1-HBV coinfected individuals; similar effectiveness of lamivudine, tenofovir or combination therapy. Hepatology, v. 49(4), p. 1113-1121, 2009.
(6) NELSON et al. An open-label study of tenofovir in HIV-1 and hepatitis B virus co-infected individuals. AIDS, v. 17, p. 7-10, 2003.
(7) WHO – World Health Organization, Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. Recommendations for a public health approach, 156 pg. 2010.
(8) FAUCI et al, Harrison Medicina Interna, Capítulo 182 – Doença causada pelo vírus da imunodeficiência humana: AIDS e distúrbios relacionados. Editora McGrawHill, 17° edição, 2008.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Tenofovir

O fumarato de tenofovir desoproxila é um diéster fosfonato do nucleosídeo acíclico análogo da adenosina monofosfato. O fumarato de tenofovir desoproxila requer uma hidrólise inicial do diéster para conversão para tenofovir e subsequentes fosforilações por enzimas celulares para formar tenofovir difosfato – metabólito ativo. O tenofovir difosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1 competindo com o substrato natural, desoxiadenosina 5'-trifosfato e, após a incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do DNA. O tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases alfa e beta do DNA mamífero e da polimerase gama do DNA mitocondrial.

Atividade antiviral

Avaliou-se a atividade antiviral do tenofovir contra diversas cepas de HIV-1 em linhagens celulares linfoblastóides, em monócitos/macrófagos primários e em linfócitos do sangue periférico. A CE50 (concentração efetiva 50%) do tenofovir situou-se no intervalo de 0,04 µM e 8,5 µM. Em estudos de associação farmacológica do tenofovir com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), observaram-se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou atividade antiviral em cultura de células contra os subtipos A, B, C, D, E, F, G, e O do HIV-1 (com valores de CE50 variando de 0,5 µM a 2,2 µM) e atividade específica contra cepas de HIV-2 (valores de CE50 variaram de 1,6 µM a 5,5 µM).

Lamivudina

A lamivudina é um análogo de nucleosídeo sintético. Em nível intracelular, a lamivudina é fosforilada ao seu metabólito ativo 5'-trifosfato, trifosfato de lamivudina (3TC-TP) que apresenta uma meia vida intracelular de 16-19 horas. O principal mecanismo de ação do 3TC- TP é a inibição da transcriptase reversa (RT) através da terminação da cadeia de DNA após a incorporação do análogo de nucleotídeo. A lamivudina 5-trifosfato é um fraco inibidor das polimerases alfa e beta do DNA mamífero e da polimerase gama do DNA mitocondrial e também um fraco inibidor das atividades dependentes do RNA e do DNA da transcriptase reversa do HIV, com principal mecanismo de ação sendo o término da cadeia de transcriptase reversa do HIV. Foi demonstrado que a lamivudina atua de modo aditivo ou sinérgico com outros agentesanti-HIV.

A lamivudina não interfere no metabolismo dos desoxinucleotídeos celulares e exerce pouco efeito sobre o conteúdo de DNA das mitocôndrias e células de mamíferos.

In vitro, a lamivudina demonstra baixa citotoxicidade em linfócitos do sangue periférico, linhagens celulares estabelecidas de linfócitos e monócitos macrófagos e em uma variedade de células-mãe medulares. Por conseguinte, a lamivudina possui, in vitro, um alto índice terapêutico.

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184V próximo ao sítio ativo da transcriptase reversa (TR) viral. Esta variante surge tanto in vitro quanto em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia antirretroviral contendo lamivudina. O mutante M184V apresenta suscetibilidade altamente reduzida à lamivudina e capacidade de replicação viral diminuída in vitro. Estudos in vitro indicam que os isolados virais resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando simultaneamente adquirem resistência à lamivudina. A relevância clínica de tais descobertas ainda não está bem definida.

Farmacocinética

Tenofovir

Após a administração oral em jejum de uma dose única de 300 mg de tenofovir a pacientes infectados com HIV-1, as concentrações séricas máximas do componente são alcançadas em 1,0 ± 0,4 hora. A ligação in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas humanas é <0,7% e não depende da concentração em um intervalo de 0,01-25 µg/mL. Aproximadamente 70-80% da dose intravenosa de tenofovir são recuperados inalterados na urina. Tenofovir é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e secreção tubular ativa. Após uma dose oral única de tenofovir, a meia-vida de eliminação terminal de tenofovir é de aproximadamente 17horas.

Absorção

O fumarato de tenofovir desoproxila é uma pró-droga diéster, hidrossolúvel, do composto ativo tenofovir. A biodisponibilidade oral em jejum do tenofovir é de aproximadamente 25%. Após a administração oral em jejum de uma dose única de 300 mg a pacientes infectados com HIV-1, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) são atingidas em 1,0 ± 0,4 horas. Os valores da Cmax e da AUC são de 0,30 ± 0,09 μg/mL e 2,29 ± 0,69 μg·hr/mL, respectivamente. A farmacocinética do tenofovir é proporcional à dose administrada, não sendo afetada pela administração repetida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A administração de tenofovir após uma refeição hipercalórica (~700 a 1.000 kcal, contendo 40% a 50% de gorduras) aumenta a biodisponibilidade oral, com uma elevação da AUC0-infinito do tenofovir de aproximadamente 40% e da Cmax de aproximadamente 14%. Entretanto, a administração de tenofovir com uma refeição leve não teve um efeito significante na farmacocinética da droga quando comparada com a administração da droga em jejum. Os alimentos retardam em cerca de 1 hora o tempo até atingir a Cmax do fármaco. Os valores da Cmax e da AUC do tenofovir são de 0,33 ± 0,12 μg/mL e 3,32 ± 1,37 μg·hr/mL, após a múltipla administração pós-prandial de tenofovir 300 mg uma vez ao dia, quando o conteúdo da refeição não foi controlado.

Distribuição

In vitro, a ligação do tenofovir às proteínas séricas ou plasmáticas humanas foi inferior a 0,7 e 7,2%, respectivamente, no intervalo de concentração de 0,01 a 25 µg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 1,3 ± 0,6L/kg e 1,2 ± 0,4l/kg, após a administração endovenosa de 1,0 mg/kg e 3,0 mg/kg de tenofovir, respectivamente.

Metabolismo e eliminação

Estudos in vitro indicam que nem o tenofovir desoproxila nem o tenofovir são substratos para as enzimas do sistema CYP. 

Após a administração IV de tenofovir, cerca de 70%-80% da dose são recuperados na urina como tenofovir inalterado no período de 72 horas. Após a administração oral da dose única de tenofovir, a meia vida de eliminação final do tenofovir é de aproximadamente 17 horas. Após a administração oral múltipla (pós-prandial) de tenofovir 300 mg uma vez ao dia, 32 ± 10% da dose administrada são recuperados na urina no período de 24 horas.

O tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Outros compostos que também são eliminados pelos rins podem competir com o tenofovir pela eliminação.

Lamivudina

Após a administração oral, a lamivudina é rapidamente absorvida e extensamente distribuída. Após administração oral de doses múltiplas de lamivudina 300 mg uma vez ao dia durante 7 dias a 60 voluntários saudáveis, a Cmax em estado de equilíbrio (Cmax,ss) era 2,04 ± 0,54 mcg/mL (± DP médio) e a AUC após 24 horas em estado de equilíbrio (AUC24,ss) era 8,87 ± 1,83 mcg•h/mL. A ligação à proteína plasmática é baixa. Aproximadamente 70% de uma dose intravenosa de lamivudina são recuperados inalterados na urina. O metabolismo da lamivudina é uma via de eliminação menor. Em seres humanos, o único metabólito conhecido é o metabólito trans- sulfoxida (aproximadamente 5% de uma dose oral após 12 horas).

Absorção

A lamivudina é bem absorvida a nível gastrintestinal e a biodisponibilidade da droga por via oral em adultos situa-se normalmente entre 80 e 85%. Após administração oral, o tempo médio (Tmax ) para atingir a concentração sérica máxima (Cmax ) é de cerca de 1 hora. Em doses terapêuticas, isto é, 4 mg/kg/dia (em 2 doses, com intervalo de 12 horas), a Cmax é da ordem de 1- 1,9 mcg/mL. Não há necessidade de nenhum ajuste da dose quando a lamivudina é administrada junto com alimentos, visto não haver alteração da sua biodisponibilidade (baseada na AUC), mesmo tendo sido observado um atraso do Tmax e redução da Cmax (redução de até 47%). A administração com uma refeição rica em gordura, em um estudo de biodisponibilidade de dose única, não produziu alteração na AUCúlt, AUC e Cmax para lamivudina.

Distribuição

A partir de estudos com o medicamento por via intravenosa, foi constatado ser o volume médio de distribuição de 1,3L/kg e a meia-vida terminal média de eliminação de 5 a 7 horas. A lamivudina exibe farmacocinética linear na faixa de doses terapêuticas e caracteriza-se por sua baixa ligação à principal proteína plasmática, a albumina. Dados limitados demonstraram que a lamivudina penetra no sistema nervoso central e atinge o líquido cefalorraquidiano (LCR). A relação média entre a concentração de lamivudina no LCR e no soro dentro de 2 a 4 horas após a administração oral foi de cerca de 0,12. Desconhece-se o verdadeiro grau de penetração ou a relação com qualquer eficácia clínica.

Metabolismo e eliminação

O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente 0,32L/h/kg, com clearance predominantemente renal (> 70%) através de secreção tubular ativa (sistema de transporte catiônico orgânico), porém com pouco metabolismo hepático (< 10%). A molécula ativa, lamivudina trifosfato intracelular, possui uma meia vida prolongada na célula (16 a 19 horas), comparada à meia vida da lamivudina plasmática (5 a 7 horas). Em 60 voluntários adultos sadios, 300mg de lamivudina administrado uma vez ao dia demonstrou ser farmacocineticamente equivalente, no estado de equilíbrio, a 150mg administrado duas vezes ao dia, em relação à AUC24 e à Cmax do trifosfato intracelular.

A probabilidade de interação medicamentosa adversa entre a lamivudina e outros produtos medicinais é baixa devido ao seu metabolismo, à limitada ligação às proteínas plasmáticas e à eliminação quase total da droga por via renal na sua forma inalterada.

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