Bula do Dupilumabe

Dupilumabe é indicado para o tratamento de pacientes acima de 12 anoscom dermatite atópica moderada a grave cuja doença não é adequadamente controlada com tratamentos tópicos ou quando estes tratamentos não são aconselhados.

Dupilumabe pode ser utilizado com ou sem tratamento tópico.

Dupilumabe é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Dupilumabe ou a qualquer excipiente.

Dupilumabe deve ser administrado através de injeção subcutânea.

Antes da administração, produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para verificar a presença de partículas ou alterações de coloração. Se a solução está descolorida ou contém partículas visíveis, a solução não deve ser utilizada.

• Para a dose inicial de 600 mg, administrar duas injeções de 300 mg de Dupilumabe consecutivamente em diferentes locais de injeção;
• Para a dose inicial de 400 mg, administrar duas injeções de 200 mg de Dupilumabe consecutivamente em diferentes locais de injeção.

Dupilumabe pode ser auto administrado pelo paciente, administrado por um profissional de saúde ou administrado por um cuidador, após receber orientações de um profissional de saúde sobre as técnicas apropriadas para injeção subcutânea. Fornecer treinamento apropriado ao paciente e/ou cuidador com relação à preparação e administração de Dupilumabe antes do uso de acordo com o Folheto de Instruções de Uso (fornecido com o medicamento).

O Dupilumabe é auto administrado através de injeção subcutânea na coxa ou abdômen, exceto nos 5 cm ao redor do umbigo, utilizando uma seringa preenchida de uso único. Se outra pessoa for administrar a injeção, também pode ser aplicado na parte superior do braço.

Recomenda-se que o local da injeção seja rotativo para cada injeção.

Dupilumabe não deve ser injetado em áreas sensíveis, machucadas ou que tenham hematomas ou cicatrizes.

Os pacientes devem ser orientados a ler o Folheto de Instruções para Uso antes da administração de Dupilumabe

Instruções de Uso

Leia as Instruções de Uso antes de usar as seringas preenchidas de Dupilumabe.

Este dispositivo é uma seringa preenchida de dose única (chamado simplesmente de ‘seringa’ nestas instruções de uso). Ele contém 200 mg de Dupilumabe para injeção sob a pele (injeção subcutânea).

Não realize a auto injeção ou aplique em outra pessoa sem antes lhe mostrarem como é feita a aplicação de Dupilumabe. Um profissional de saúde pode mostrar como preparar e injetar a dose de Dupilumabe antes de você utilizar o medicamento pela primeira vez. Em adolescentes com ou maiores que 12 anos de idade, é recomendado que Dupilumabe seja administrado por ou sob a supervisão de um adulto.

Guarde este folheto contendo as Instruções de Uso. Se você tiver alguma dúvida, pergunte ao seu médico, ou ligue para 0800-703-0014, ou mande e-mail para sac.brasil@sanofi.com.

As partes da seringa de Dupilumabe são apresentadas nesta figura.

Informações Importantes

É importante que você ou outra pessoa não tente administrar a injeção antes que vocês tenham recebido treinamento de um profissional de saúde.

• Leia todas as instruções atentamente antes de utilizar a seringa;
• Pergunte ao profissional de saúde com qual frequência você precisará injetar o medicamento;
• Pergunte ao profissional de saúde o modo correto de utilizar a seringa antes de injetar pela primeira vez;
• Altere o local da injeção a cada aplicação;
• Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada;
• Não utilize a seringa se a tampa da agulha estiver ausente ou não estiver fechada;
• Não toque na haste do êmbolo até que você esteja pronto para injetar;
• Não injete através das roupas;
• Não retire qualquer bolha de ar na seringa;
• Para reduzir o risco de perfuração acidental com a agulha, cada seringa preenchida apresenta um protetor de agulha (sistema de segurança) que é automaticamente ativado para cobrir a agulha depois que você terminar de administrar a injeção;
• Não puxe de volta a haste do êmbolo em qualquer momento;
• Não reutilize a Seringa.

Como armazenar Dupilumabe

• Mantenha a seringa fora do alcance das crianças;
• Mantenha as seringas não utilizadas em sua embalagem original e armazene sob refrigeração entre 2ºC e 8º C;
• Remova a seringa do refrigerador pelo menos 30 minutos antes da injeção para que ela atinja temperatura ambiente;
• Não agite a seringa em qualquer momento;
• Não aqueça a seringa;
• Não congele a seringa;
• Não exponha a seringa a luz solar direta.

Etapa 1: Remoção

Remova a seringa da embalagem segurandoa pelo meio do corpo.

 Não remova a tampa da agulha até que você esteja pronto para a aplicação.

 Não utilize a seringa se ela tiver caído sobre uma superfície dura ou estiver danificada.

Etapa 2: Preparação

Certifique-se que você tenha o seguinte:

• A seringa preenchida de Dupilumabe;
• 1 algodão com álcool*;
• 1 pedaço de algodão ou gaze*;
• 1 recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais pérfuro-cortantes.*

* Itens não incluídos na embalagem.

Olhe para o rótulo:

• Verifique a data de vencimento;
• Certifique-se que você está com o produto certo e a dosagem correta.

 Não utilize a seringa se estiver vencida.

Etapa 3: Inspeção

Olhe para o medicamento através da Janela de visualização da seringa:

Certifique-se que o líquido seja uma solução clara a levemente opalescente, incolor a amarelada.

Nota: Você pode observar uma bolha de ar; isso é normal.

 Não utilize a seringa se o líquido estiver opaco ou turvo, ou se ele contiver partículas ou flocos visíveis.

Etapa 4: Espere 30 minutos

Mantenha a seringa em uma superfície plana por 30 minutos até atingir temperatura ambiente.

 Não aqueça a seringa.

 Não exponha a seringa a luz solar direta.

Etapa 5: Seleção

Selecione o local da injeção.

• Você pode injetar na sua coxa ou barriga (abdômen), exceto 5 centímetros ao redor do umbigo;
• Caso outra pessoa aplique a injeção, você pode utilizar a parte superior do braço.

 Não aplique a injeção sobre pele sensível, ferida, com hematomas ou cicatrizes.

Etapa 6: Limpeza

1. Lave suas mãos.
2. Limpe o local da injeção com algodão embebido em álcool.
3. Deixe sua pele secar antes da injeção.

 Não toque o local da injeção novamente, nem assopre sobre o local da injeção antes da injeção.

Etapa 7: Puxe

Segure a seringa pelo meio do corpo da seringa, com a agulha apontada em direção contrária a você e retire a tampa da agulha.

 Não coloque a tampa da agulha de volta.

 Não toque a agulha.

Injete o medicamento imediatamente após a remoção da tampa da agulha.

Etapa 8: Aperte a pele

Aperte a pele para formar uma dobra no local da injeção, conforme demonstrado na figura.

Etapa 9: Injeção

Introduza a agulha completamente na dobra da pele a um ângulo de cerca de 45º.

Etapa 10: Empurre

1. Solte a dobra de pele.
2. Empurre o corpo do embolo para baixo lentamente e constantemente até o limite, até esvaziar a seringa.

Nota: Você sentirá alguma resistência. Isso é normal.

Etapa 11: Solte e Remova

1. Levante o dedão para que a agulha seja retraída para o protetor de agulha e, em seguida, remova a seringa do local da injeção.
2. Pressione levemente um pedaço de algodão ou gaze no local da injeção caso você veja sangue.

 Não coloque a tampa da agulha de volta.

 Não esfregue sua pele após a injeção.

Etapa 12: Descarte

Descarte a Seringa e a tampa da agulha em um recipiente resistente a perfurações, apropriado para coleta de materiais perfuro-cortantes.

 Não coloque a tampa da agulha de volta.

Sempre mantenha o recipiente fora do alcance das crianças.

Posologia do Dupilumabe

Dupilumabe deve ser administrado através de injeção subcutânea.

Adultos

A dose recomendada de Dupilumabe em pacientes adultos é uma dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguido de 300 mg administrado uma vez a cada duas semanas.

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a o mais breve possível. Após isso, volte ao regime posológico regularmente estabelecido.

Adolescentes

A dose recomendada de Dupilumabe em pacientes adolescentes de 12 a 17 anos está especificado na tabela 7:

Tabela 7: Dose de Dupilumabe para administração subcutânea em pacientes adolescentes de 12 a 17 anos de idade com dermatite atópica.

Dupilumabe pode ser usado com ou sem terapia tópica.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com dermatite atópica com menos de 12 anos não foram estabelecidas.

Idosos

Não se recomenda ajuste na dose em pacientes idosos.

Insuficiência hepática

Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal severa.

Peso corpóreo

Não é recomendado ajuste de dose com base no peso corpóreo em pacientes com asma com 12 anos de idade ou mais velhos e em adultos com dermatite atópica.

Para pacientes com 12 a 17 anos de idade com dermatite atópica, a dose recomendada a cada duas semanas é de 200mg (≤60 kg) ou. 300 mg (≥60 kg).

Não há estudos dos efeitos de Dupilumabe administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via subcutânea.

Vacinas de vírus vivos

O Dupilumabe não foi estudado com vacinas de vírus vivo.

Vacinas com vírus vivo não devem ser administradas concomitantemente com Dupilumabe.

Vacinas com vírus inativado

As respostas imunológicas à vacinação foram avaliadas em um estudo no qual os pacientes com dermatite atópica foram tratados uma vez por semana por 16 semanas com 300 mg de Dupilumabe. Após 12 semanas de administração de Dupilumabe, os pacientes foram vacinados com vacina Tdap (célula T-dependente) e vacina polissacarídica meningocócica (célula T-dependente,) e as respostas imunológicas foram avaliadas 4 semanas depois. As respostas de anticorpos tanto da vacina de tétano quanto da vacina polissacarídica meningocócica foram similares nos grupos de pacientes tratados com Dupilumabe e placebo. Nenhuma interação adversa entre a vacina com vírus inativado e Dupilumabe foi observada no estudo.

Interações com substratos CYP450

Os efeitos de Dupilumabe na farmacocinética de substratos do CYP foram avaliados em um estudo clínico de pacientes com dermatite atópica. Os dados coletados deste estudo não indicaram um efeito clinicamente relevante do Dupilumabe nas atividades de CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2C9.

Resultados de Eficácia

A segurança e eficácia de Dupilumabe em monoterapia e concomitante com o uso de corticosteroides tópicos (CST) foram avaliadas em três estudos pivotais randomizados, duplo-cego, placebo-controlados (SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS) em 2119 pacientes com idade igual ou superior a 18 anos com dermatite atópica (DA) moderada a grave, definida pela pontuação da Avalição Geral do Investigador (IGA) ≥ 3, Índice de Gravidade do Eczema por Área (EASI) ≥ 16, e uma área de superfície corporal (BSA) mínima envolvida ≥ 10%. Os pacientes elegíveis incluídos nos três estudos apresentaram resposta prévia inadequada à medicação tópica.

Em todos os três estudos os pacientes receberam:

• Uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguidos de 300 mg a cada 2 semanas;
• Uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe no dia 1, seguido de 300 mg a cada semana);
• Placebo correspondente.

Dupilumabe foi administrado por injeção subcutânea (SC) em todos os estudos. Quando necessário controle de sintomas intoleráveis permitiu-se aos pacientes receberem tratamento de resgate a critério do investigador. Os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados como não respondedores.

• SOLO 1 incluiu 671 pacientes (224 em placebo, 224 com Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 223 com Dupilumabe em 300 mg a cada semana e um período de tratamento de 16 semanas;
• SOLO 2 incluiu 708 pacientes (236 em placebo, 233 com Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 239 com Dupilumabe 300 mg a cada semana) e um período de tratamento de 16 semanas;
• CHRONOS incluiu 740 pacientes (315 em placebo + CST, 106 com Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST, e 319 com Dupilumabe 300 mg a cada semana+ CST e um período de tratamento de 52 semanas. Os pacientes receberam Dupilumabe ou placebo com o uso concomitante de CST iniciando no começo do estudo utilizando um regime posológico padrão. Os pacientes também foram permitidos a usar inibidores de calcineurina tópicos (TCI).

Objetivos

Em todos os 3 estudos pivotais, os objetivos foram a proporção de pacientes com IGA 0 ou 1 (‘claro’ ou quase ‘claro’) com uma redução de ≥ 2 pontos em uma escala IGA de 0 – 4, e a proporção de pacientes com melhora de pelo menos 75% no EASI (EASI-75) do início do estudo até a semana 16. Outros desfechos avaliados incluíram a proporção de pacientes com melhora de pelo menos 50% ou 90% no EASI (EASI-50 ou EASI-90, respectivamente), redução na coceira conforme medição pelo pico de prurido na Escala de Classificação Numérica (NRS), e porcentagem de mudança no escore de gravidade da dermatite Atópica (SCORAD) do início do estudo até a semana 16.

Objetivos secundários adicionais incluíram alteração média do início do estudo até a semana 16 das pontuações Medida de Eczema Orientada pelo Paciente (POEM), Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI), e Escala de Depressão e Ansiedade Hospitalar (HADS). No CHRONOS, a eficácia foi também avaliada na semana 52.

IGA reflete a avaliação geral do médico (média total do corpo) de lesões de pele de dermatite atópica (DA). EASI é uma pontuação composta (variando de 0-72) baseada na extensão e gravidade das lesões avaliadas sistematicamente para eritema, edema/produção de pápulas/endurecimento, escoriação, e liquenificação para cada região anatômica. A Escala de Classificação Numérica (NRS) de prurido é uma medida reportada pelo paciente que avalia a intensidade máxima da coceira nas 24 horas anteriores usando uma escala de pontuação 0-10 pontos (0 = sem coceira; 10 = pior coceira imaginável). O SCORAD é utilizado para avaliar a extensão e gravidade dos sinais de DA e inclui duas escalas visuais análogas para os sintomas (coceira e sono). O POEM avalia a frequência de sintomas de DA (incluindo coceira) e o impacto da DA no sono (escala variando de 0-28). A DLQI avalia a qualidade vida de relacionada à saúde em pacientes dermatológicos (escala variando de 0-30). A HADS mede sintomas de ansiedade e depressão (pontuação total variando de 0-42).

Características iniciais

Nos estudos de monoterapias (SOLO 1 e SOLO 2), em todos os grupos de tratamento, 51,6% dos pacientes apresentavam pontuação 3 de IGA inicial (DA moderada), 48,3% dos pacientes tinham um IGA inicial de 4 (DA grave) e 32,4% dos pacientes haviam recebido imunossupressores sistêmicos anteriormente. A pontuação média inicial EASI foi 33,0, a média semanal inicial do prurido na NRS foi 7,4, a média inicial da pontuação SCORAD foi 67,8, a pontuação POEM média inicial foi 20,5, a média inicial DLQI foi 15,0, e a pontuação média inicial HADS total era 13,3.

Nos estudos com CST concomitante (CHRONOS), em todos os grupos de tratamento, 53,1% dos pacientes apresentavam pontuação 3 de IGA inicial, 46,9% dos pacientes tinham um IGA inicial de 4 e 33,6% dos pacientes haviam recebido imunossupressores sistêmicos anteriormente. A pontuação média inicial EASI foi 32,5, a média semanal inicial na NRS de prurido foi 7,3, a média inicial da pontuação SCORAD era 66,4, a pontuação POEM média inicial era 20,1, a média inicial DLQI era 14,5, e a pontuação média inicial HADS total era 12,7.

Resposta clínica

Estudos monoterápicos de 16-semanas (SOLO 1 e SOLO 2).

No SOLO 1 e SOLO 2, do início até a semana 16, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber Dupilumabe atingiu uma resposta IGA 0 ou 1, EASI-75, e/ou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido comparado ao placebo (ver Tabela 1).

Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber Dupilumabe atingiu uma rápida melhora do prurido na NRS comparada com o placebo (definido como melhora de ≥ 4 pontos na semana 2; p<0.01) e a proporção de pacientes respondendo na NRS de prurido continuou a aumentar durante o período de tratamento (ver Figura 2). A melhora na NRS de prurido ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.

As Figura 1 e 3 demonstram a proporção de pacientes que atingiram uma resposta IGA 0 ou 1 e EASI-75, respectivamente, até a semana 16.

A Figura 2 demonstra a proporção de pacientes que atingiu uma melhora > 4 pontos na NRS de prurido até a Semana 16.

A Resposta EASI-90 na semana 16 foi atingida em 7,6% dos pacientes no grupo placebo, 35,7% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas e 33,2% no grupo recebendo 300 mg Dupilumabe a cada semana respectivamente no estudo SOLO 1 e 7,2%, 30%, e 30,5% dos pacientes, respectivamente, no estudo SOLO 2.

A Resposta EASI-50 na semana 16 foi atingida por 24,6% dos pacientes no grupo placebo, 68,8% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas e 61,0% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada semana respectivamente, no estudo SOLO 1 e 22%, 65,2%, e 61,1% dos pacientes, respectivamente, no estudo SOLO 2.

Tabela 1. Resultados de Eficácia da Monoterapia de Dupilumabe na Semana 16 (FAS)

LS = quadrado mínimo; SE= erro padrão.
^aConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.
^bRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução > 2 pontos sobre a escala 0-4 IGA.
^cPacientes que receberam tratamento de resgate ou com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^dUma proporção significativamente maior de pacientes cm Dupilumabe teve melhora no NRS de prurido de ≥4 pontos em comparação com placebo na semana 2 (p <0,01).
^ep-valor <0,0001

Figura 1: Proporção de Pacientes com IGA 0 ou 1^a in SOLO 1^b e SOLO 2^b (FAS)^c

^aRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução > 2 pontos sobre a escala 0-4 IGA.
^bNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^cConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.

Figura 2: Proporção de pacientes com melhora ≥ 4-pontos na NRS de Prurido no SOLO 1^a e SOLO 2^a (FAS)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.

Figura 3: Proporção de Pacientes com EASI-75 nos Estudos SOLO 1^a e SOLO 2^a (FAS)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bConjunto completo de análise (FAS) incluiu todos os pacientes randomizados.

O efeito do tratamento nos subgrupos (peso, idade, gênero, raça, e tratamento anterior, incluindo imunossupressores) nos estudos SOLO 1 e SOLO 2 foi em geral consistente com os resultados na população geral do estudo.

Estudo com CST concomitante de 52 semanas (CHRONOS)

No CHRONOS, uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para Dupilumabe 300 mg cada 2 semanas + CST atingiu uma resposta IGA 0 ou 1, EASI-75, e/ou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido do início até a semana 16 e semana 52 comparada ao placebo + CST (ver tabela 2).

Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para receber Dupilumabe + CST atingiu uma rápida melhora na NRS de prurido comparado ao placebo + CST (definido com uma melhora de ≥ 4 pontos antes da semana 2; p<0.05) e a proporção de pacientes respondendo a NRS de prurido continuou a aumentar durante o período de tratamento (ver Figura 5). A melhora na NRS de prurido ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.

As Figura 4 e 6 demonstram a proporção de pacientes que atingiu uma resposta IGA 0 ou 1 e EASI-75, respectivamente, até a semana 52 no estudo CHRONOS.

A Figura 5 demonstra a proporção de pacientes que alcançou uma melhora de ≥ 4 pontos na NRS de prurido até a semana 52.

A Resposta EASI-90 foi atingida em 15,5% dos pacientes no grupo placebo, 50,6% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas, e 50,7% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada semana, respectivamente no estudo CHRONOS na semana 52.

A Resposta EASI-50 foi atingida em 29,9% dos pacientes no grupo placebo, 78,7% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas, e 70,0% no grupo recebendo 300 mg de Dupilumabe a cada semana, respectivamente, no estudo CHRONOS na semana 52.

Tabela 2: Resultados de Eficácia de Dupilumabe com CST concomitantea na Semana 16 e Semana 52 no Estudo CHRONOS

LS = quadrado mínimo; SE = erro padrão. 
^aTodos os pacientes recebendo terapia de base com CST e pacientes que tiveram permissão de usar inibidores de calcineurina tópico.
^bO conjunto completo de análise (FAS) incluiu os pacientes randomizados. O FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.
^cRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução de ≥2 pontos na escala 0-4 IGA.
^dOs pacientes que receberam tratamento de resgate com que tiveram dados ausentes foram considerado não respondedores.
e Uma proporção significativamente maior de pacientes com Dupilumabe teve melhora no NRS de prurido de ≥4 pontos em comparação com placebo na semana 2 (p <0,05).
^fp-valor <0,0001.
^gp- valor = 0,0015.
^hp- valor = 0,0003.
ⁱp- valor = 0,0005.

Figura 4: Proporção de Pacientes com IGA 0 ou 1^a do Estudo CHRONOS^b (FAS Semana 52)^c

^aRespondedor foi definido como o paciente com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase claro”) com uma redução de ≥2 pontos na escala 0-4 IGA.
^bNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística . A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^cO FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.

Figura 5: Proporção de Pacientes com melhora ≥ 4-na NRS de Prurido no Estudo CHRONOS^a (FAS Semana 52)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bO FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.

Figura 6: Proporção de pacientes com EASI-75 no Estudo CHRONOS^a (FAS Semana 52)^b

^aNa análise primária de desfecho de eficácia (linha sólida acima), os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores para o propósito desta análise estatística. A análise como-observada (linha pontilhada acima) incluiu todos os dados independente do tratamento de resgate. Em ambos os casos, os pacientes com dados ausentes foram considerados não respondedores.
^bO FAS Semana 52 inclui todos os pacientes randomizados pelo menos um ano antes da data de corte para análise primária.

Os efeitos do tratamento nos subgrupos avaliados (peso, idade, gênero, raça e tratamento anterior, incluindo imunossupressores) no estudo CHRONOS foram, em geral, consistentes com os resultados na população geral do estudo.

Resposta clínica em pacientes não controlados adequadamente ou intolerantes à ciclosporina ou para quem o tratamento com ciclosporina foi não aconselhado (estudo CAFE)

O estudo CAFE avaliou a eficácia de Dupilumabe em comparação com o placebo durante um período de tratamento de 16 semanas, administrado com CST concomitante, em pacientes adultos com DA que não eram adequadamente controlados ou eram intolerantes à ciclosporina oral ou quando este tratamento era contraindicado ou não medicamente aconselhável.

Um total de 325 pacientes participou do estudo, com 210 pacientes expostos previamente à ciclosporina e 115 pacientes nunca foram expostos à ciclosporina porque o tratamento com ciclosporina foi clinicamente desaconselhável. A média de idade foi de 38,4 anos, 38,8% eram do sexo feminino, o índice EASI médio basal era de 33,1, o BSA médio era de 55,7, o NRS médio de prurido semanal basal foi de 6,4, o escore SCORAD médio basal foi de 67,2 e o DLQI médio basal foi de 13,8.

O desfecho primário foi a proporção de pacientes com EASI-75 na semana 16.

Os desfechos primários e secundários para o estudo CAFE de 16 semanas estão resumidos na tabela 3.

Tabela 3: Resultados dos desfechos primários e secundários do estudo CAFE

No subgrupo de pacientes que se assemelham à população de estudo CAFE participantes do estudo CHRONOS de 52 semanas, 69,6% dos pacientes tratados com Dupilumabe 300mg a cada duas semanas atingiram EASI-75 versus 18,0% de pacientes tratados com placebo na semana 16 e 52,4% de Dupilumabe 300 mg cada duas semanas contra 18,6% tratada com placebo na semana 52. Neste subconjunto, a alteração percentual do NRS de prurido no basal foi de -51,4% vs - 30,2% na semana 16 e -54,8% vs -30,9% na semana 52, para o Dupilumabe 300 mg cada duas semanas e grupos placebo, respectivamente.

Objetivos secundários adicionais

Em ambos os estudos monoterápicos (SOLO 1 e SOLO 2), ambos os grupos recebendo Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas e 300 mg a cada semana melhoraram significativamente os sintomas reportados pelos pacientes e o impacto da DA no sono e qualidade de vida relacionada a saúde conforme mensurado pelas escalas totais POEM e DLQI, respectivamente, na semana 16 comparada ao placebo. Uma proporção significativamente maior de pacientes dos grupos recebendo Dupilumabe obteve reduções clinicamente significativas na pontuação total POEM e DLQI (cada uma definida como melhora ≥ 4 pontos) do início do estudo até semana 16 comparada ao grupo placebo.

Além disso, sintomas de ansiedade e depressão conforme medidos pela pontuação total HADS foram significativamente reduzidos nos grupos recebendo Dupilumabe comparados ao placebo na semana 16. Em um subgrupo de pacientes com sub-escala de pontuação ansiedade-HADS ou depressão-HADS ≥ 8 pontos no início (valor de corte para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de pacientes nos grupos recebendo Dupilumabe atingiu pontuações ansiedade-HADS e depressãoHADS < 8 na semana 16 comparada ao placebo (Ver Tabela 4).

Tabela 4: Resultados de Desfechos secundários Adicionais da Monoterapia com Dupilumabe na Semana 16

LS = quadrado mínimo; SE = erro padrão.
^ap-valor <0,0001.
^bp-valor <0,001.

No estudo com o uso concomitante de CST (CHRONOS), 300 mg de Dupilumabe a cada 2 semanas + CST e 300 mg de Dupilumabe a cada semana +CST melhoraram os sintomas relatados por pacientes e o impacto da DA no sono e qualidade de vida relacionada a saúde conforme mensurado pelas pontuações totais POEM e DLQI, respectivamente, na semana 52 comparada ao placebo + CST Uma proporção maior de pacientes recebendo Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST obtive reduções clinicamente significativas nas pontuações totais POEM e DLQI (cada uma definida como melhora ≥ 4 pontos) do início do estudo até a semana 52 comparada ao placebo + CST.

Além disso, Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST reduziram a ansiedade e depressão conforme medido pela pontuação total HADS na semana 52 comparada ao placebo + CST. Em uma análise posterior em um subgrupo de pacientes com sub-escalas de pontuações ansiedade-HADS ou depressãoHADS ≥ 8 pontos no início (valor de corte para ansiedade ou depressão), uma proporção maior de pacientes nos grupos recebendo Dupilumabe 300 mg a cada 2 semanas + CST e 300 mg a cada semana + CST alcançou pontuações de ansiedade-HADS e depressão-HADS < 8 na semana 52 comparada ao placebo + CST (Ver Tabela 5).

Tabela 5. Outros Resultados de Objetivos Secundários de Dupilumabe com CST Concomitante na Semana 16 e na Semana 52 no Estudo CHRONOS

LS = quadrado mínimo; SE = erro padrão.
^ap-valor <0,0001.
^bp-valor <0,001.
^cp-valor <0,05.

Adolescentes

A eficácia e segurança da monoterapia Dupilumabe em pacientes adolescentes foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (AD-1526) em 251 adolescentes 12 a 17 anos de idade com dermatite atópica (DA) moderada a grave definida pelo Escore Global de Avaliação (IGA) do Investigador ≥3 na avaliação geral das lesões de DA em uma escala de gravidade de 0 a 4, um Índice de Área e Gravidade de Eczema (EASI) pontuação ≥16 em uma escala de 0 a 72 e envolvimento mínimo da área de superfície corporal (BSA) de ≥10%. Os pacientes elegíveis inscritos neste estudo tiveram resposta inadequada anterior à medicação tópica.

Os pacientes receberam:

• Uma dose inicial de 400 mg de Dupilumabe (2 injeções de 200 mg) no 1 dia, seguida de 200 mg uma vez a cada 2 semanas, para pacientes com peso < 60 Kg ou uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguidos de 300 mg uma vez a cada duas semanas para pacientes com peso basal >60 kg;
• Uma dose inicial de 600 mg de Dupilumabe (duas injeções de 300 mg) no dia 1, seguida de 300 mg a cada 4 semanas, independentemente do peso corporal inicial;
• Placebo correspondente de Dupilumabe foi administrada por injeção subcutânea (SC).

Se necessário para controlar os sintomas intoleráveis, os pacientes foram autorizados a receber tratamento de resgate a critério do investigador. Os pacientes que receberam tratamento de resgate foram considerados não respondedores.

Neste estudo, a média de idade foi de 14,5 anos, a mediana de peso foi de 59,4 kg, 41,0% dos pacientes eram do sexo feminino, 62,5% eram brancos, 15,1% eram asiáticos e 12,0% eram negros. No geral, 92,0% dos pacientes tinham pelo menos uma condição alérgica co-mórbida; 65,6% tinham rinite alérgica, 53,6% tinham asma e 60,8% tinham alergias alimentares. No início do estudo, 46,2% dos pacientes tinham um escore IGA basal de 3 (DA moderada), 53,8% dos pacientes tinham IGA basal de 4 (DA grave), o envolvimento médio de BSA foi de 56,5% e 42,4% receberam imunossupressores sistêmicos prévios.

Também no início o escore médio do Índice de Área e Gravidade de Eczema (EASI) foi de 35,5, a Escala Numérica de Prurido (NBS) de média semanal foi 7,6, o valor médio inicial do escore de SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) foi de 70,3, o valor médio inicial do escore de Eczema Orientado para o Paciente (POEM) foi de 21,0 e o Índice de Qualidade de Vida Dermatológica das Crianças (CDLQI) foi de 13,6.

O desfecho co-primário foi a proporção de pacientes com IGA 0 ou 1 (“clara” ou “quase clara”) pelo menos uma melhoria de 2 pontos e a proporção de indivíduos com EASI-75 (melhora de pelo menos 75% no EASI), do período basal até a Semana 16. Outros desfechos avaliados incluíram a proporção de pacientes com EASI-50 ou EASI-90 (melhora de pelo menos 50% ou 90% no EASI do início, respectivamente), redução da comichão medida pelo pico NRS de prurido, e variação percentual na escala SCORAD, desde o início até a 16ª semana. Os desfechos secundários adicionais incluíram alteração média do início até a 16ª semana nos escores do POEM e do CDLQI.

Resposta Clínica

Os resultados de estudo de eficácia na semana 16 para adolescentes com dermatite atópica estão presentes na tabela a seguir:

Tabela 6: Resultados de eficácia da Dupilumabe no Estudo de Dermatite Atópica em pacientes adolescentes (12 a 17anos) 16ª Semana (FAS)

^aFull Analysis Set (FAS) inclui todos os pacientes randomizados.
^bO respondente foi definido como um sujeito com IGA 0 ou 1 (“claro” ou “quase limpo”) com uma redução de ≥2 pontos em uma escala IGA de 0-4.
^cOs pacientes que receberam tratamento de resgate ou com dados ausentes foram considerados como não respondedores (58,8% e 20,7% nos braços placebo e Dupilumabe, respectivamente.

Todos os valores de p <0,0001.

Uma maior porcentagem de pacientes randomizados para receber placebo precisou de tratamento de resgate (corticosteroides tópicos, corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores sistêmicos não-esteroidais) em comparação com o grupo Dupilumabe (58,8% e 20,7%, respectivamente).

Uma proporção significativamente maior de pacientes randomizados para Dupilumabe alcançou uma rápida melhora no prurido NRS comparado ao placebo (definido como> 4 pontos de melhora tão cedo quanto a semana 4; nominal p <0,001) e a proporção de pacientes respondendo no o prurido NRS continuou a aumentar durante o período de tratamento (figura a seguir). A melhora do prurido NRS ocorreu em conjunto com a melhora dos sinais objetivos da dermatite atópica.

Figura 7: Proporção de doentes adolescentes com melhoria ≥4 pontos na Prurido NRS no estudo AD-1526 (FAS)^a

^aNas análises primárias dos parâmetros de eficácia, os indivíduos que receberam tratamento de resgate ou com dados perdidos foram considerados não respondedores.
^bConjunto de Análise Completa (FAS) inclui todos os assuntos randomizados.

A eficácia a longo prazo da Dupilumabe em pacientes adolescentes com DA moderada a grave que participaram em ensaios clínicos anteriores de Dupilumabe foi avaliada no estudo de extensão aberto (AD-1434). Dados de eficácia deste estudo sugere que o benefício clínico fornecido na semana 16 foi sustentado até a semana 52.

Características Farmacológicas 

Mecanismo de ação

Dupilumabe é um anticorpo monoclonal IgG4 recombinante humano que inibe a sinalização da interleucina-4 e interleucina-13 ligando-se especificamente à subunidade IL-4Rα compartilhada pelos complexos de receptores IL-4 e IL-13. Dupilumabe inibe a sinalização da IL-4 através do receptor Tipo I (IL-4Rα/γc), e ambas sinalizações IL-4 e IL13 através do receptor Tipo II (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 e IL-13 são citocinas Tipo 2 (incluindo Th2) envolvidas na doença atópica.

Propriedades Farmacodinâmicas

Em estudos clínicos, o tratamento com Dupilumabe foi associado com uma redução, com relação ao basal, das concentrações de biomarcadores associados ao tipo 2, tais como timo e quimiocina regulada por ativação (TARC/CCL17), IgE sérica total e IgE sérica alérgeno específica. Uma redução de lactato desidrogenase (LDH), um biomarcador associado com a atividade e gravidade da doença dermatite atópica, foi observada com o tratamento com Dupilumabe.

até supressão máxima e constante na Semana 12. A maioria dos pacientes tratados com Dupilumabe no Estudo CHRONOS (87,0% e 84,9% dos pacientes recebendo Dupilumabe 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente) atingiram níveis normalizados de TARC comparado com 20,0% no grupo recebendo placebo na semana 52.

A IgE total foi reduzida -74,8% e -73,9% na Semana 52 (alteração média a partir do basal) com Dupilumabe 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente, comparado com -0% no grupo recebendo placebo. Tendências similares foram observadas para IgEs alérgenos específicos. Após 52 de tratamento, IgE total foi normalizada em 11,7% e 15,9% dos pacientes recebendo Dupilumabe 300 mg uma vez a cada duas semanas e 300 mg uma vez por semana, respectivamente, comparado com 4,4% no grupo recebendo placebo. Tendências similares foram observadas com IgEs alérgenos específicas, incluindo enterotoxina A específica para S.aureus, grama,.pólen de árvore.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após dose subcutânea (SC) inicial de 600 mg ou 400 mg, o Dupilumabe atingiu um pico médio de ± SD (Cmax) de 70,1 ± 24,1 mcg/ml ou 41,8 ± 12,4 mcg/ml, respectivamente, por aproximadamente 1 semana após a dose.

As concentrações no estado de equilíbrio foram alcançadas na semana 16 após a administração de 600 mg da dose inicial e 300 mg da dose semanal (duas vezes a dosagem recomendada de frequência) ou a cada duas semans, ou 400 mg de dose inicial e 200 mg de dose a cada duas semanas. Entre os ensaios clínicos, a média ± DP no estado de equilíbrio variou de 60,3 ± 35,1 mcg / mL a 79,9 ± 41,4 mcg / mL para 300 mg administrados a cada duas semanas, de 173 ± 75,9 mcg / mL a 193 ± 77,0 mcg / mL para 300 mg administrado semanalmente e de 29,2 ± 18,7 a 36,5 ± 22,2 mg / l para 200 mg administrados a cada duas semanas.

A biodisponibilidade do Dupilumabe após a dose SC é semelhante entre pacientes com dermatite atópica e asma, variando entre 61% e 64%.

Distribuição

O volume total de distribuição estimado foi de aproximadamente 4.8±1.3 L.

Eliminação

A via metabólica do Dupilumabe não foi caracterizada. Como um anticorpo monoclonal humano IgG4, espera-se que o Dupilumabe seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos através de vias catabólicas da mesma forma que o IgG endógeno.

Após a última dose em estado de equilíbrio de 300 mg uma vez a cada duas semanas, 300 mg por semana ou 200 mg a cada duas semanas de Dupilumabe, os tempos médios para a concentração de Dupilumabe reduzirem abaixo do limite inferior de detecção (<78 ng / mL) são 10-11, 13 e 9 semanas, respectivamente.

Linearidade da dose

Dupilumabe exibiu uma farmacocinética mediada pelo alvo não linear com exposições que aumentaram de uma maneira maior do que proporcional à dose. A exposição sistêmica aumentou 30 vezes quando a dose aumentou 8 vezes após uma dose única de Dupilumabe de 75 mg a 600 mg (ou seja, 0,25 vezes a 2 vezes a dose recomendada).

Peso

As concentrações mínimas de Dupilumabe foram menores em indivíduos com maior peso corporal.

Idade

Com base na análise farmacocinética populacional, a idade não afetou a depuração do Dupilumabe.

Imunogenicidade

O desenvolvimento de anticorpos ao Dupilumabe foi associado a baixas concentrações séricas de Dupilumabe. Alguns indivíduos que apresentavam títulos elevados de anticorpos também não apresentavam concentrações séricas detectáveis de Dupilumabe.

Populações especiais

Idosos

Em indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos, a média das concentrações mínimas de Dupilumabe no estado de equilíbrio foi de 69,4 ± 31,4 mcg / mL e 166 ± 62,3 mcg / mL, respectivamente, para o regime posológico de uma dose de 300 mg a cada duas semanas e para o regime posológico de uma dose de 300 mg uma vez por semana e 39,7 ± 21,7 mcg / mL para o regime posológico de uma dose de 200 mg administrados a cada duas semanas.

Pacientes pediátricos

Para adolescentes de 12 a 17 anos de idade, pacientes com dermatite atópica que receberam a cada duas semanas a dose com 200 mg (<60 kg) ou 300 mg (≥60 kg), a concentração mínima média ± DP no estado estacionário foi de 54,5 ± 27,0 mg /L.

Insuficiência renal ou hepática

Não foram conduzidos estudos clínicos para avaliar os efeitos da insuficiência hepática ou renal na farmacocinética do Dupilumabe.

Estudo de interação medicamentosa

Um efeito de Dupilumabe na farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente não é esperado. Com base na análise da população, os medicamentos comumente administrados concomitantemente não tiveram efeito sobre a farmacocinética de Dupilumabe em pacientes com asma moderada a grave.

Substratos do citocromo P450

Os efeitos do Dupilumabe na farmacocinética do midazolam (metabolizado pelo CYP3A4), varfarina (metabolizada pelo CYP2C9), omeprazol (metabolizado pelo CYP2C19), metoprolol (metabolizado pelo CYP2D6) e cafeína (metabolizada pelo CYP1A2) foram avaliados em um estudo com 12 -13 pacientes com dermatite atópica (uma dose de ataque SC de 600 mg, seguida de 300 mg SC semanalmente por seis semanas). Não foram observadas alterações clinicamente significativas na AUC. O maior efeito foi observado para o metoprolol (CYP2D6) com um aumento na AUC de 29%.

Dados de segurança não clínicos 

O Dupilumabe não interage adequadamente com a IL-4Rα não humana em animais normalmente utilizados em avaliações pré-clínicas de toxicologia, gravidez, lactação e fertilidade. Portanto, algumas destas avaliações foram conduzidas utilizando anticorpos substitutos contra a IL-4Rα de macacos e ratos.

Farmacologia animal

O Dupilumabe se liga com alta afinidade ao IL-4Rα humana e inibe a sinalização mediada da IL-4 e a IL-13 in vitro e in vivo. A administração do Dupilumabe leva a redução da inflamação Tipo 2 (incluindo Th2) em diferentes modelos de ratos utilizando camundongos que expressam IL-4Rα humana e IL-4 humana. No modelo de inflamação ao alérgeno ácaro doméstico (HDM), o Dupilumabe reduz os níveis de IgE circulante e do IgG1 alérgeno específico, reduzindo a infiltração pulmonar dos eosinófilos, e reduzindo a metaplasia das células calciformes neste modelo de inflamação Tipo 2 (incluindo Th-2).

Toxicidade aguda

Estudos de toxicologia de dose única não foram conduzidos.

Toxicidade crônica

Não foram observadas toxicidades dose-limitantes ou órgãos alvo em estudos de toxicologia de dose repetida com duração de até 5 semanas em ratos e 6 meses em macacos cinomolgus conduzidos com anticorpos substitutos. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) foi atingido com a maior dose administrada nestes estudos (200 mg/kg/semana em ratos e 100 mg/kg/semana em macacos). Os níveis séricos do fármaco, atingidos com estas doses, foram suficientes para saturar completamente a IL-4Rα em ambas as espécies.

Nenhum efeito adverso foi observado em macacos utilizando anticorpos substitutos contra IL-4Rα quando administrado por via subcutânea em doses de até 100 mg/kg/semana por 26 semanas. Nenhum estudo de toxicologia juvenil foi conduzido com Dupilumabe ou qualquer de seus substitutos.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com Dupilumabe. Uma avaliação das evidências disponíveis relacionadas à inibição da IL-4Rα e dados de toxicologia animal com anticorpos substituto não sugerem um aumento no risco de câncer para o Dupilumabe.

Mutagenicidade

O potencial mutagênico do Dupilumabe não foi avaliado; entretanto, não se espera que os anticorpos monoclonais alterem o DNA ou os cromossomos.

Genotoxicidade

Nenhum estudo de genotoxicidade foi conduzido.

Teratogenicidade

Durante o estudo de toxicologia reprodutiva conduzido em macaco, utilizando anticorpos substitutos específicos para a IL-4Rα do macaco, nenhuma anormalidade fetal foi observada com doses que saturam a IL-4Rα. A taxa geral de perda embrio-fetal durante a gestação foi de 5 de 20 (25%) em animais controle, 10 de 20 (50%) em animais tratados com 25 mg/kg/semana, e 3 de 18 (17%) em animais tratados com 100 mg/kg/semana. A exposição com doses de 25 mg/kg/semana ou mais foi no mínimo cinco vezes acima da concentração necessária para saturar os receptores de IL4Rα. A taxa de perda embrio-fetal observada em animais controle de outros estudos conduzidos em laboratório variou de 7 a 39%.

A concentração de anticorpos substitutos observados em macacos bebês no nascimento foi comparável àquela observada no soro materno, indicando que o anticorpo substituto, assim como outros anticorpos IgG, atravessa a barreira placentária. Não houve efeitos adversos dos anticorpos substitutos das mães macacas que receberam doses de até 100 mg/kg/semana (a maior dose administrada). Os níveis séricos do fármaco, atingidos durante este estudo, foram suficientes para saturar completamente a IL-4Rα em macacos em todas as doses.

Um estudo de desenvolvimento pré/pós-natal aprimorado, no qual as macacas cinomolgus grávidas foram tratadas com anticorpos substitutos contra IL-4Rα, foi realizado com doses de até 100 mg/kg/semana uma vez por semana por aproximadamente 21 semanas, do dia 20 da gestação até a data do parto natural.

Não houve efeitos adversos em animais maternos e suas crias por até 6 meses pós-parto/ pós nascimento. Os níveis séricos do fármaco atingidos durante este estudo foram suficientes para saturar completamente a IL-4Rα em macacos.

Concentrações mensuráveis de anticorpo substituto em soro de macaco foram observados em macacos bebês, indicando que este anticorpo, tal como outros anticorpos IgG, atravessa a barreira placentária. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) para toxicidade materna e em desenvolvimento foi considerado como sendo 100 mg/kg/semana, a maior dose administrada.

Diminuição da fertilidade

Estudos de fertilidade conduzidos em ratos machos e fêmeas usando anticorpos substitutos contra a IL-4Rα demonstrou nenhuma diminuição da fertilidade. O nível de efeitos adversos não observados (NOAEL) foi a dose máxima estudada, 200 mg/kg/semana administrada subcutânea.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Dupixent.