Bula do Duavive

Duavive é um medicamento que contém duas substâncias ativas denominadas estrogénios conjugados e bazedoxifeno. Os estrogénios conjugados são um medicamento que pertence a uma classe de medicamentos conhecida como terapêutica hormonal de substituição (THS). O bazedoxifeno pertence a uma classe de medicamentos não hormonais conhecida como moduladores seletivos dos recetores de estrogénio (SERMs). Duavive é utilizado em mulheres pós-menopáusicas que ainda tenham útero e que tenham tido a última menstruação natural há mais de 12 meses.

Duavive é utilizado para:

Alívio dos sintomas que ocorrem após a menopausa

Durante a menopausa, a quantidade de estrogénio produzido pelo corpo da mulher diminui. Isso pode causar sintomas como ardor na face, no pescoço e no peito (“afrontamentos”). Duavive alivia estes sintomas após a menopausa.

Este medicamento apenas lhe será prescrito caso apresente sintomas que afetem gravemente a sua vida quotidiana e o seu médico determine que outros tipos de THS não são adequados para si.

Não tome Duavive:

• Se tem alergia aos estrogénios conjugados, ao bazedoxifeno ou a qualquer outro componente deste medicamento.
• Se tem ou já teve, ou se suspeita que tem, cancro da mama.
• Se tem ou já teve, ou se suspeita que tem, um cancro dependente de estrogénio, como cancro da mucosa uterina (endométrio).
• Se teve recentemente uma hemorragia vaginal inexplicada.
• Se tem crescimento excessivo da mucosa do útero (hiperplasia do endométrio) e não está a ser tratada.
• Se tem ou já teve um coágulo sanguíneo numa veia (trombose), por exemplo nas pernas (trombose venosa profunda), nos pulmões (embolia pulmonar) ou nos olhos.
• Se tem um distúrbio da coagulação sanguínea (como deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina).
• Se tem ou teve recentemente uma doença causada por coágulos sanguíneos nas artérias, como ataque cardíaco, AVC ou angina.
• Se tem ou já teve uma doença do fígado em que os seus testes de função hepática não voltaram ao normal.
• Se está grávida ou se ainda houver possibilidade de engravidar, ou se está a amamentar.
• Se tem um problema raro do sangue chamado porfíria, a qual é transmitida na família (hereditário).

Caso não tenha a certeza acerca de algum dos pontos acima, fale com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Se alguma das condições acima surgir pela primeira vez enquanto estiver a tomar este medicamento, pare de o tomar e consulte imediatamente o seu médico.

O seu médico irá prescrever-lhe a dose mais baixa para tratar o seu sintoma durante o menor período de tempo possível.

Fale com o seu médico caso considere que esta dose é demasiado forte ou demasiado fraca.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Deverá continuar a tomar este medicamento durante o período de tempo indicado pelo seu médico.

Para que o medicamento faça efeito, deve ser tomado diariamente conforme prescrito.

A dose recomendada é um comprimido uma vez por dia. Engula o comprimido inteiro com um copo de água.

Pode tomar o comprimido a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Contudo, é aconselhável tomar o comprimido à mesma hora todos os dias, uma vez que isso irá ajudá-la a lembrar-se de o tomar.

Caso vá ser submetida a uma cirurgia

Caso vá ser submetida a uma cirurgia, informe o cirurgião de que está a tomar Duavive. Pode ter de parar de tomar Duavive durante 4 a 6 semanas antes da cirurgia para reduzir o risco de um coágulo sanguíneo (ver secção 2, Coágulos sanguíneos numa veia). Pergunte ao seu médico quando pode voltar a tomar este medicamento.

Se tomar mais Duavive do que deveria

Contacte o seu médico ou farmacêutico. Se tomar demasiados comprimidos, pode sentir náuseas (enjoos) ou vómitos. Pode ainda sentir sensibilidade mamária, tonturas, dor abdominal, sonolência/fadiga ou hemorragia vaginal por um curto período.

Caso se tenha esquecido de tomar Duavive

Se se esqueceu de tomar um comprimido, tome-o logo que se lembrar. Contudo, se for próximo da altura de tomar o comprimido seguinte, não tome o comprimido de que se esqueceu e tome apenas o comprimido seguinte à hora habitual. Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Duavive

Se decidir parar de tomar este medicamento antes de terminar o tratamento prescrito, deve falar primeiro com seu médico. Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

História médica e consultas médicas de rotina

A utilização de Duavive acarreta riscos, que têm de ser tidos em conta ao decidir começar ou continuar a tomá-lo.

Não há experiência de tratamento de mulheres com menopausa prematura (devido a insuficiência ovárica ou cirurgia do ovário) com Duavive. Antes de começar a tomar este medicamento, o seu médico irá perguntar-lhe sobre a sua história médica e a da sua família. O seu médico pode decidir realizar um exame físico. Este exame pode incluir um exame da mama e/ou um exame interno, se for necessário, ou caso tenha preocupações específicas. Informe o seu médico caso tenha problemas de saúde ou doenças.

Assim que começar a tomar este medicamento, deve ir a consultas periódicas com o seu médico (pelo menos uma vez por ano).

Durante estas consultas de rotina, discuta com o seu médico os benefícios e os riscos de continuar a tomar Duavive. Assegure-se que:

• Efetua regularmente mamografias e citologia do colo do útero, conforme as recomendações do seu médico.
• Examina regularmente as suas mamas verificando a existência de quaisquer alterações, tais como covas na pele, alterações no mamilo, ou quaisquer nódulos que possa ver ou sentir.

Diga ao seu médico se tem ou já teve alguma das seguintes doenças, pois podem reaparecer ou agravar-se durante o tratamento com Duavive.

Caso tenha tido alguma destas doenças, deve realizar consultas de rotina mais frequentes com o seu médico:

• Fibromiomas uterinos.
• Crescimento de mucosa uterina fora do útero (endometriose) ou história de crescimento excessivo da mucosa uterina (hiperplasia do endométrio).
• Um risco acrescido de desenvolver coágulos sanguíneos.
• Um risco acrescido de ter um cancro sensível ao estrogénio (como ter uma mãe, irmã ou avó que já teve cancro da mama).
• Pressão arterial elevada.
• Uma doença do fígado, tal como um tumor benigno no fígado.
• Diabetes.
• Pedras na vesícula biliar.
• Enxaquecas ou cefaleias fortes.
• Uma doença rara do sistema imunitário que afeta muitos sistemas de órgãos (lúpus eritematoso sistémico, LES).
• Convulsões (epilepsia).
• Asma.
• Uma doença que afeta o tímpano e a audição (otosclerose).
• Um nível elevado de gordura no sangue (triglicéridos).
• Retenção de líquidos devido a problemas cardíacos ou renais.

Pare de tomar Duavive e consulte imediatamente o seu médico.

Se sentir alguma das seguintes situações:

• Se desenvolver uma coloração amarela da pele e da parte branca dos olhos (icterícia). Estes podem ser sinais de doença do fígado.
• Se verificar um grande aumento da pressão arterial (os sintomas podem incluir dor de cabeça, cansaço, tonturas).
• Dor de cabeça do tipo enxaqueca que ocorrem pela primeira vez.
• Se ficar grávida.
• Se observar sinais de um coágulo do sangue, tais como inchaço doloroso e vermelhidão nas pernas, dor no peito repentina ou dificuldade em respirar. 

Duavive e cancro

O crescimento excessivo da mucosa do útero (hiperplasia do endométrio) e cancro da mucosa do útero (cancro do endométrio)

Este produto contém dois medicamentos, os estrogénios conjugados e o bazedoxifeno, e é utilizado para tratar mulheres que ainda tenham útero. Quando tomar Duavive, não tome estrogénios adicionais, uma vez que tal poderá aumentar o risco de hiperplasia do endométrio. Caso tenha hemorragia vaginal inesperada, deve contactar o seu médico o mais rapidamente possível.

Cancro da mama

As evidências sugerem que a THS apenas com estrogénio pode aumentar o risco de cancro da mama. O risco acrescido depende da duração da THS. O risco adicional torna-se mais evidente após alguns anos. Contudo, volta ao normal após alguns anos (no máximo 5 anos) após a interrupção do tratamento. Nas mulheres que utilizam THS apenas com estrogénio, durante 5 anos, observou-se que o aumento do risco de cancro da mama é pouco ou nenhum. O efeito de Duavive no risco de desenvolver cancro da mama é desconhecido.

Examine regularmente as suas mamas.

Consulte o seu médico assim que for possível, caso observe as seguintes alterações:

• Covas na pele.
• Alterações no mamilo.
• Nódulos que possa ver ou sentir.

Cancro do ovário

O cancro do ovário é raro – muito mais raro do que o cancro da mama. A utilização de THS apenas com estrogénios foi associada a um ligeiro aumento do risco de cancro do ovário. O risco de cancro do ovário varia com a idade. Por exemplo, em mulheres com idade entre 50 e 54 anos que não tomam THS, cerca de 2 em cada 2000 mulheres serão diagnosticadas com cancro do ovário ao longo de um período de 5 anos.

Em mulheres que tomam THS durante 5 anos, haverá cerca de 3 casos por cada 2000 utilizadoras (ou seja, cerca de 1caso adicional). Fale com o seu médico caso tenha alguma preocupação. O efeito de Duavive no risco de cancro do ovário é desconhecido.

Duavive e o seu coração ou circulação

Coágulos sanguíneos numa veia (trombose)

Duavive pode aumentar o risco de coágulos sanguíneos. A monoterapia apenas com estrogénio e com bazedoxifeno aumenta o risco de coágulos sanguíneos nas veias (também chamado trombose venosa profunda, ou TVP), principalmente durante o primeiro ano a tomar estes medicamentos. Os coágulos sanguíneos podem ser graves e, se um se deslocar até aos pulmões, pode causar dor no peito, falta de ar, colapso ou até morte.

É mais provável que tenha um coágulo sanguíneo nas veias à medida que envelhece e se alguma das seguintes situações se aplicar a si. Informe o seu médico se alguma das seguintes situações se aplicar a si:

• Se não conseguir andar durante muito tempo devido a uma grande cirurgia, lesão ou doença prolongada (ver também secção 3, se tiver de ser submetida a cirurgia).
• Se tem excesso de peso grave (IMC >30 kg/m2 ) • se teve um problema de coagulação que necessita de tratamento prolongado com um medicamento utilizado para prevenir coágulos sanguíneos.
• Se algum dos seus familiares mais próximos já teve um coágulo sanguíneo na perna, pulmão ou outro órgão.
• Se tem lúpus eritematoso sistémico (LES).
• Se tem cancro.

Caso alguma destas situações se aplique a si, fale com o seu médico para verificar se deve tomar este medicamento.

Doença cardíaca (ataque cardíaco)

Não há evidências de que a THS vá prevenir um ataque cardíaco. Os dados de estudos controlados aleatorizados não demonstraram risco acrescido de doença coronária arterial em mulheres histerectomizadas sob terapêutica apenas com estrogénio.

AVC

O risco de ter um AVC é cerca de 1,5 vezes superior nas utilizadoras de THS do que nas não utilizadoras. O número de casos adicionais de AVC devido à utilização de THS aumenta com a idade. Entre as mulheres na faixa dos 50 anos que não tomam THS, em média, seria de esperar que, 8 em cada 1000 teria um AVC num período de 5 anos. Para as mulheres na faixa dos 50 anos que tomam THS, haverá 11 casos em 1000 utilizadoras, num período de 5 anos (ou seja, 3 casos adicionais). O efeito de Duavive no risco de AVC é desconhecido.

Outros fatores que podem aumentar o risco de AVC incluem:

• Envelhecimento.
• Pressão arterial elevada.
• Fumar.
• Excesso de álcool.
• Ritmo cardíaco irregular.

Caso tenha preocupações relativas a alguma destas situações, fale com o seu médico para verificar se deve tomar este medicamento.

Outras condições

Caso tenha uma das seguintes condições, o seu médico poderá querer monitorizá-la:

• Problemas nos rins.
• Um nível elevado de gordura no sangue preexistente (triglicéridos).
• Problemas no fígado.
• Asma.
• Convulsões (epilepsia).
• Enxaqueca.
• Lúpus eritematoso sistémico (LES – uma doença rara do sistema imunitário que afeta muitos sistemas de órgãos) - retenção de líquidos.

A terapêutica com estrogénio não previne a perda de memória. Existem algumas evidências de que o risco de perda de memória é maior em mulheres que começam a fazer terapêutica com estrogénio após os 65 anos. Peça aconselhamento ao seu médico.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Duavive não tem efeito conhecido na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Se sentir sonolência depois de tomar este medicamento, deve evitar conduzir veículos ou utilizar máquinas. Têm sido notificados problemas de visão, como visão turva, associados à componente de bazedoxifeno deste medicamento. Se isso acontecer, deve evitar conduzir ou utilizar máquinas até que o seu médico lhe diga que é seguro fazê-lo.

Duavive contém lactose, sacarose, polidextrose e maltitol líquido

Este medicamento contém lactose (como mono-hidrato), sacarose, glucose (em polidextrose e maltitol líquido) e sorbitol (em polidextrose) (tipos de açúcares). Se o seu médico lhe tiver dito que tem intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de utilizar este medicamento.

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Pare de tomar Duavive e consulte um médico imediatamente se tiver um dos seguintes efeitos secundários graves:

Pouco frequentes (podem afetar 1 pessoa em cada 100)

Se começar a ter dores de cabeça do tipo enxaqueca ou dores de cabeça fortes.

Raros (podem afetar até 1 pessoa em cada 1000)

• Se tiver sinais de um coágulo sanguíneo, tais como inchaço doloroso e vermelhidão nas pernas, dor súbita no peito ou dificuldade em respirar.
• Se tiver sinais de um coágulo sanguíneo no olho (veia da retina), tais como perturbação visual unilateral, incluindo perda de visão, dor e inchaço do olho, principalmente se ocorrer subitamente.
• Uma reação alérgica grave – os sintomas podem incluir pieira súbita e dor ou aperto no peito, inchaço das pálpebras, da face, dos lábios, da boca, da língua ou da garganta, dificuldade em respirar, colapso.
• Se tiver inchaço dos olhos, do nariz, dos lábios, da boca, da língua ou da garganta, dificuldade em respirar, tonturas fortes ou desmaios, erupção cutânea (sintomas de angioedema).
• Se tiver sintomas de pancreatite, que podem incluir dor abdominal superior grave que se pode espalhar para as costas, acompanhada por inchaço abdominal, febre, náuseas e vómitos.
• Início abrupto de dor abdominal e passagem de sangue vermelho vivo nas fezes, com ou sem diarreia, devido ao bloqueio súbito de uma artéria que irriga os intestinos (colite isquémica).
• Um ataque cardíaco – os sintomas incluem, normalmente, dor, incluindo dor no peito que se espalha para o maxilar, o pescoço e a parte superior do braço. Pode sentir suores, falta de ar, fadiga, náuseas e desmaios, para além da dor.

Muito raros (podem afetar até 1 pessoa em cada 10000)

• Se verificar um grande aumento da pressão arterial (os sintomas podem incluir dores de cabeça, cansaço, tonturas).
• Eritema multiforme - os sintomas podem incluir erupção cutânea com manchas rosaavermelhadas nas palmas das mãos ou na planta dos pés, que podem formar bolhas. Pode ter úlceras na boca, nos olhos ou nos genitais, assim como febre.

Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

Se tiver outros acontecimentos oculares (ver faíscas ou flashes de luz, campo visual mais estreito e inchaço do olho ou pálpebra).

Outros efeitos secundários

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 pessoa em cada 10)

Dor abdominal (dor de estômago).

Frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada 10)

• Espasmos musculares (incluindo cãibras nas pernas).
• Obstipação.
• Diarreia.
• Náuseas.
• Candidíase (infeção vaginal provocada por um fungo).
• Aumento dos níveis de triglicéridos (substâncias gordas no sangue).

Pouco frequentes (podem afetar 1 pessoa em cada 100): • Doença da vesícula biliar [por exemplo, pedras na vesícula biliar, inflamação da vesícula biliar (colecistite)]

Os efeitos secundários que se seguem foram observados com utilização isolada de estrogénios conjugados e/ou bazedoxifeno (as substâncias ativas deste medicamento) e também podem ocorrer com este medicamento:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 pessoa em cada 10)

• Afrontamentos.
• Cãibras musculares.
• Inchaço visível da face, mãos, pernas, pés ou tornozelos (edema periférico).

Frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada 10)

• Dor no peito, sensibilidade mamária, mamas inchadas.
• Corrimento mamilar.
• Dor nas articulações.
• Alopecia (perda de cabelo).
• Alterações do peso (aumento ou diminuição).
• Aumento das enzimas do fígado (identificado em testes de função hepática de rotina).
• Boca seca.
• Sonolência.
• Urticária.
• Eupção cutânea.
• Comichão.

Pouco frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada 100)

• Inflamação vaginal.
• Corrimento vaginal.
• Erosão do colo do útero detetada por exame médico.
• Coágulo sanguíneo nas veias da perna.
• Coágulo sanguíneo nos pulmões.
• Coágulo sanguíneo numa veia na parte de trás do olho (veia da retina), que pode causar perda de visão.
• Náuseas (enjoos).
• Dor de cabeça.
• Enxaqueca.
• Tonturas.
• Alterações do humor.
• Nervosismo.
• Depressão.
• Perda de memória (demência).
• Alterações no interesse em sexo (aumento ou diminuição da libido).
• Descoloração da pele da face ou de outras partes do corpo.
• Aumento do crescimento dos pelos.
• Dificuldade em utilizar lentes de contacto.

Raros (podem afetar até 1 pessoa em cada 1000)

• Dor pélvica.
• Alterações do tecido mamário.
• Vómitos.
• Irritabilidade.
• Efeito na forma como os níveis de açúcar no sangue (glicemia) são controlados, incluindo um aumento dos níveis de açúcar no sangue.
• gravamento de asma.
• Agravamento de epilepsia (convulsões).
• Crescimento de meningioma benigno, um tumor não cancerígeno das membranas que envolvem o cérebro ou a espinal medula.

Muito raros (podem afetar até 1 pessoa em cada 10000)

• Papos vermelhos dolorosos na pele.
• Agravamento de coreia (uma doença neurológica existente caracterizada por movimentos espasmódicos involuntários do corpo).
• Aumento de hemangiomas hepáticos, um tumor benigno (não cancerígeno) do fígado.
• Níveis de cálcio no sangue Baixos (hipocalcemia); frequentemente, não há sintomas que sugiram que o nível de cálcio no sangue está baixo, contudo quando a hipocalcemia é grave pode sentir-se cansada, com mal-estar geral, deprimida e desidratada. Estes sintomas podem ser acompanhados por dor nos ossos e dor abdominal. Podem desenvolver-se pedras nos rins, que podem causar dor forte na região do meio das costas (cólica renal).
• Agravamento de porfíria, uma doença do sangue rara e que é transmitida na família (doença hereditária).

Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

• Palpitações (sentir os batimentos do seu coração).
• Acontecimentos oculares: olho seco, dor no olho, acuidade visual diminuída, insuficiência visual, blefarospasmo (pestanejar involuntário e anormal ou espasmos nas pálpebras).

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do INFARMED, I.P.; Direção de Gestão do Risco de Medicamentos; Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53, 1749-004 Lisboa; Tel: +351 21 798 73 73; Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita); Fax: + 351 21 798 73 97; Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage; E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt.

Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Crianças e adolescentes

Este medicamento não deve ser utilizado em crianças e adolescentes de idade inferior a 18 anos.

Gravidez e amamentação

Este medicamento é para ser utilizado apenas por mulheres pós-menopáusicas.

Não tome este medicamento se estiver grávida ou se pensar que pode estar grávida.

Não tome este medicamento se estiver a amamentar.

As substâncias ativas são os estrogénios conjugados e o bazedoxifeno.

Cada comprimido contém:

0,45 mg de estrogénios conjugados e acetato de bazedoxifeno equivalente a 20 mg de bazedoxifeno.

Os outros componentes são: lactose mono-hidratada, sacarose, monopalmitato de sacarose, polidextrose (E1200) e maltitol líquido (ver secção 2), celulose monocristalina, celulose em pó, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, estearato de magnésio, ácido ascórbico, hipromelose (E464), povidona (E1201), poloxamer 188, fosfato de cálcio, dióxido de titânio (E171), macrogol 400, óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro negro (E172), álcool isopropílico e propilenoglicol (E1520).

Outros medicamentos e Duavive

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica, medicamentos à base de plantas ou outros produtos naturais. Outros medicamentos podem influenciar os efeitos de Duavive e Duavive pode afetar outros medicamentos.

Informe o seu médico, em particular, se estiver a tomar:

• Um anticonvulsivante (utilizado no tratamento de epilepsia; por exemplo fenobarbital, fenitoína, carbamazepina).
• Um anti-infeccioso (por exemplo rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz, eritromicina, cetoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, itraconazol).
• Produtos à base de plantas que contenham erva de S. João (Hypericum perforatum).

Duavive com bebidas

Não tome este medicamento com toranja ou sumo de toranja, uma vez que tal pode aumentar a possibilidade de efeitos secundários.

Resultados de Eficácia

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de Alfassebelipase em 9 pacientes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os pacientes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária para admissão no estudo era de 1-6 meses. Os pacientes receberam Alfassebelipase a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana. A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevida de pacientes tratados com Alfassebelipase que sobreviveram por mais de 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes.

No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com Alfassebelipase sobreviveram mais de 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado por mais de 12 meses de idade, 1 paciente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 pacientes sobreviveu mais de 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%). Alfassebelipase em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l. Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, duplo cego e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os pacientes foram aleatorizados para receberem Alfassebelipase a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período duplo cego. A faixa etária no momento da randomização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a admissão no estudo, os pacientes tinham de apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos pacientes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl no momento da admissão no estudo e 24% dos pacientes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam tomando medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 pacientes que fizeram uma biópsia de fígado no momento da admissão no estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose. A faixa etária dos pacientes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final:

Formalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicérides, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria. Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com Alfassebelipase em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas de duplo cego do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de - 57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com Alfassebelipase e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LALCL02

^a Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.
^b Proporção de pacientes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em pacientes com valores anormais na linha basal (n=36 para o Alfassebelipase; n=29 para o placebo).
^c Avaliado em pacientes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o Alfassebelipase; n=25 para o placebo).
^d Os valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de pacientes (n=26). Dos pacientes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos pacientes tratados com Alfassebelipase melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos pacientes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. Período aberto Sessenta e cinco de 66 pacientes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de Alfassebelipase de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

Nos pacientes que tinham recebido Alfassebelipase durante o período de duplo cego, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 pacientes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica. Os pacientes que receberam placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período de duplo cego. Consistente com o que foi observado nos pacientes tratados com Alfassebelipase durante o período de duplo cego, o início do tratamento com Alfassebelipase durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em pacientes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 pacientes (67%) que receberam Alfassebelipase durante os estudos clínicos (LAL-CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: A16AB14.

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossômica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL). A atividade deficiente da enzima LAL resulta no acúmulo lisossomal de ésteres do colesterol e triglicérides.

No fígado, este acúmulo conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases indicativo de lesão crônica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. O acúmlo de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicérides elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura aumentado no fígado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os pacientes com deficiência de LAL têm um risco aumentado de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A Alfassebelipase é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL). A Alfassebelipase liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A Alfassebelipase catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicérides para colesterol livre, glicerol e ácidos graxos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicérides no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade, triglicérides e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da Alfassebelipase em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 pacientes com deficiência de LAL que receberam infusões intravenosas de Alfassebelipase a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro pacientes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acúmulo a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

* Semana 22 para os pacientes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.
AUC_ss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário.
C_max = Concentração máxima.
T_max = Tempo até à concentração máxima.
CL = Depuração. 
V_c = Volume central de distribuição.
T_½ = Semivida.

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a Alfassebelipase foi eliminada da circulação sistêmica com um T½ mediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à Alfassebelipase entre os grupos que receberam 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose, resultando num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a C_max.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da Alfassebelipase pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a Alfassebelipase, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da Alfassebelipase. A Alfassebelipase não foi investigada em pacientes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. As informações sobre a farmacocinética da Alfassebelipase em grupos étnicos não caucasianos são limitadas. A Alfassebelipase é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da Alfassebelipase.

Para os pacientes com comprometimento hepático grave existe falta de dados. A eliminação renal da Alfassebelipase é considerada uma via menor para a depuração. Para os pacientes com comprometimento renal existe falta de dados. As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da Alfassebelipase são limitadas.

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Aspeto do medicamento

O comprimido de libertação modificada de Duavive 0,45 mg/20 mg é um comprimido corde-rosa, oval, com “0.45/20” impresso numa face.

Os comprimidos são apresentados em blisters de UPVC/monoclorotrifluoretileno com 28 comprimidos.

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