Bula do Droalfa

Droalfa (isolado ou em combinação com outro medicamento, chamado tansulosina) é destinado ao tratamento e à prevenção dos sintomas da hiperplasia prostática benigna (HPB) em homens que apresentam aumento da próstata.

Droalfa se mostrou eficaz para:

• Aliviar os sintomas;
• Reduzir o volume da próstata;
• Melhorar o fluxo urinário e diminuir o risco de retenção urinária (bloqueio completo do fluxo de urina);
• Reduzir o risco de cirurgia relacionada à HPB.

Droalfa pertence a um grupo de medicamentos chamados de inibidores da enzima 5-alfa-redutase que são utilizados em homens que apresentam uma condição conhecida como queda de cabelo de padrão masculino (também conhecida como calvície ou alopecia androgenética).

O aumento da próstata é causado por um hormônio chamado di-hidrotestosterona (DHT). Droalfa diminui a produção de DHT, reduzindo ou eliminando o aumento da próstata na maioria dos casos. Da mesma forma que o aumento da próstata é um processo que ocorre durante um longo período de tempo, a redução de seu volume e a melhora dos sintomas também requerem algum tempo.

Embora alguns homens apresentem redução dos sintomas e dos problemas 3 meses após o início do uso de Droalfa, é necessário um período de tratamento de pelo menos 6 meses para verificar a ação do medicamento no organismo.

Estudos mostram que o tratamento com Droalfa durante 2 anos reduz os riscos de retenção urinária aguda e/ou a necessidade de cirurgia relacionada à HPB.

A queda de cabelo de padrão masculino é uma condição comum em homens, causando um afinamento do cabelo no couro cabeludo. Acredita-se que seja causado pela combinação de fatores hereditários e efeitos de um hormônio chamado DHT (di-hidrotestosterona). Droalfa age reduzindo a quantidade de DHT no couro cabeludo.

Droalfa é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida à dutasterida, a outros inibidores da 5-alfa-redutase ou a qualquer componente da fórmula.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Você deve ingerir as cápsulas de Droalfa inteiras, com ou sem alimentos, mas não pode mastigá-las nem as engolir abertas, pois o contato com o conteúdo vai irritar sua boca ou sua garganta.

Para o tratamento de HPB em homens adultos, inclusive os idosos, a dose recomendada é de uma cápsula (0,5 mg) administrada por via oral uma vez ao dia.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Embora seja possível observar melhora no estágio inicial, pode ser necessário prolongar o uso de Droalfa durante pelo menos 6 meses para avaliar a existência ou não de uma resposta satisfatória ao tratamento. Para tratamento de queda de cabelo em homens adultos, a dose recomendada é de uma cápsula (0,5 mg) administrada por via oral uma vez ao dia.

Uma melhora pode ser observada com 12 semanas de tratamento, mas os pacientes podem precisar de tratamento por pelo menos seis meses para avaliar objetivamente se uma resposta satisfatória ao tratamento pode ser alcançada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esquecer uma dose de Droalfa, não tome cápsulas extras para compensar o esquecimento. Tome apenas a dose seguinte, no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Mulheres, crianças e adolescentes não devem manusear Droalfa, pois o ingrediente ativo contido nas cápsulas pode ser absorvido pela pele. Lave imediatamente a área com água e sabão caso haja qualquer contato com a pele.

Os homens tratados com Droalfa não devem doar sangue durante pelo menos 6 meses após a administração da última dose. Essa é uma forma de evitar que mulheres grávidas recebam a dutasterida através de transfusão de sangue.

Informe ao seu médico se tiver problemas hepáticos. Nesse caso, Droalfa talvez não faça bem a você.

Em um estudo clínico com mais de 8000 homens com risco aumentado de câncer de próstata, 0,9% dos homens que receberam dutasterida apresentaram mais frequentemente uma forma de câncer de próstata mais grave do que homens que não receberam dutasterida (0,6%). Não se estabeleceu relação causal entre dutasterida e câncer de próstata de grau elevado.

Um exame de sangue que mede a quantidade de uma substância chamada de PSA (antígeno específico da próstata) no seu sangue pode ajudar seu médico a avaliar se você tem doença na próstata, incluindo câncer de próstata.

Homens recebendo Droalfa devem realizar o exame de PSA 6 meses após o início do tratamento e periodicamente depois disso. Droalfa reduzirá a quantidade de PSA no seu sangue. Embora seu PSA esteja baixo, você pode estar com risco de apresentar câncer de próstata. Seu médico ainda poderá utilizar o teste de PSA para ajudar a detectar o câncer de próstata, através da comparação entre os resultados de cada teste de PSA que você fizer.

Foram relatados casos de câncer de mama em homens que tomaram dutasterida em estudos clínicos e durante o período pós-comercialização. Informe imediatamente ao seu médico se você identificar alguma alteração na mama, como nódulos ou secreção no mamilo. Não está claro se há uma relação causal entre a ocorrência de câncer de mama masculino e o uso em longo prazo de dutasterida.

A eficácia de Droalfa no tratamento de queda de cabelo em homens acima de 50 anos não foi estudada. Informe ao seu médico se você estiver utilizando outros medicamentos, ou se tomou algum medicamento recentemente, mesmo os medicamentos que não precisam de prescrição médica.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Não é esperado que a dutasterida interfira na capacidade de dirigir veículos nem de operar máquinas.

Fertilidade

Droalfa demonstrou reduzir a contagem de esperma, o volume do sêmen e motilidade do espermatozoide. Entretanto, não está claro se a fertilidade masculina é afetada por este medicamento.

Gravidez

Mulheres grávidas não devem manusear as cápsulas de Droalfa, pois a dutasterida é absorvida pela pele e pode afetar o desenvolvimento normal de um feto do sexo masculino, principalmente nas primeiras 16 semanas de gestação.

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Não se sabe se a dutasterida é eliminada pelo leite materno.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.

Você poderá ter alguma dificuldade de ereção, diminuição da libido (pouco desejo sexual), alterações de ejaculação (como redução do volume do sêmen) e ginecomastia (aumento do volume das mamas), dor de cabeça, desconforto gastrintestinal e dor. Se tomar Droalfa com tansulosina, você poderá também ter vertigens (tontura). Esses foram os eventos relatados com mais frequência nos estudos clínicos.

Em um número pequeno de pessoas alguns desses eventos podem continuar após a interrupção do tratamento com Droalfa. O papel da dutasterida nesta persistência é desconhecido.

Dados pós-comercialização

A ocorrência de reações em pacientes que utilizaram este medicamento foram:

• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): Perda de pelos, principalmente corporais, hipertricose (excesso de pelos no corpo generalizado ou localizado).
• Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): Reações alérgicas, incluindo rash, prurido, urticária, edema localizado, angioedema, sintomas depressivos, dor e inchaço nos testículos.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Cápsulas moles 0,5 mg

Embalagens com 10 ou 30 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula de Droalfa contém:

0,5 mg de dutasterida.

Excipientes: butil-hidroxitolueno, mono e diglicerídeos do ácido cáprico/caprílico e triglicerídeos de cadeia média, gelatina, glicerol, dióxido de titânio, corante óxido de ferro amarelo, água purificada e lecitina de soja.

A ingestão de doses elevadas causa os mesmos eventos adversos observados com as doses terapêuticas. Não há antídoto específico contra a dutasterida, portanto, caso você use uma grande quantidade de Droalfa de uma só vez, procure socorro médico para receber tratamento apropriado, sintomático e de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou a bula do medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Em estudos clínicos com dutasterida, alguns pacientes receberam dutasterida e um tipo de medicamento chamado de alfa-bloqueador (por exemplo, tansulosina). Os pacientes que receberam dutasterida e um alfa-bloqueador apresentaram mais frequentemente insuficiência cardíaca do que os pacientes recebendo apenas dutasterida ou apenas um alfa-bloqueador. Converse com seu médico se você está tomando Droalfa e um alfa-bloqueador e sobre outros possíveis eventos adversos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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A Dutasterida como monoterapia para hiperplasia prostática benigna (HPB)

Avaliou-se a administração de Dutasterida 0,5 mg/dia ou de placebo em 4.325 indivíduos do sexo masculino que apresentavam aumento de próstata (mais de 30 cm³ ) em três estudos de eficácia primária, duplo-cegos, multicêntricos, controlados com placebo, com duração de 2 anos.

Nos homens com HPB, Dutasterida trata e previne a progressão da doença, reduz o risco de RUA e a necessidade de intervenção cirúrgica, além de proporcionar melhora estatisticamente significativa dos sintomas do trato urinário inferior (STUI), da taxa de fluxo urinário máximo (Q_máx) e do volume da próstata, em comparação a placebo. Essa melhora de STUI, Q_máx e volume da próstata ocorreu ao longo de 24 meses. Nos estudos de extensão abertos, os STUI e a Qmáx continuaram a melhorar por mais 2 anos e se manteve a redução do volume da próstata durante esse mesmo período.

Tratamento do HPB com Dutasterida e tansulosina em combinação

O uso de Dutasterida 0,5 mg/dia, tansulosina 0,4 mg/dia ou a combinação de Dutasterida 0,5 mg com tansulosina 0,4 mg foi avaliados em 4.844 indivíduos do sexo masculino que apresentavam aumento de próstata (≥30 cc) em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, durante 2 anos. O desfecho primário de eficácia após 2 anos de tratamento foi o nível de melhora em relação à avaliação basal segundo a Pontuação Internacional de Sintomas da Próstata (IPSS).

Após 2 anos de tratamento, a combinação mostrou melhora média ajustada estatisticamente significativa da pontuação dos sintomas, de -6,2 unidades, em relação à avaliação basal. As melhoras médias ajustadas da pontuação dos sintomas com os tratamentos individuais foram de - 4,9 unidades com Dutasterida e de -4,3 unidades com tansulosina. A melhora média ajustada da taxa de fluxo em relação à avaliação basal foi de 2,4 mL/seg com a combinação, de 1,9 mL/seg com Dutasterida e de 0,9 mL/seg com tansulosina. A melhora média ajustada do índice de impacto da HPB (BII) em relação à avaliação basal foi de -2,1 unidades com a combinação, de -1,7 unidade com Dutasterida e de -1,5 unidade com tansulosina.

A redução do volume total da próstata e do volume da zona de transição após 2 anos de tratamento foi estatisticamente significativa com a combinação em comparação à monoterapia com tansulosina.

O desfecho de eficácia primária aos 4 anos de tratamento foi o tempo até o primeiro evento relacionado com RUA ou a cirurgia associada à HPB. Depois de 4 anos de tratamento, a terapia combinada reduziu de maneira estatisticamente significativa o risco de RUA ou de cirurgia relacionada à HPB (redução de risco: 65,8%; p<0,001; IC de 95%: 54,7%-74,1%) em comparação à monoterapia com tansulosina. A incidência de RUA ou de cirurgia relacionada à HPB no ano 4 foi de 4,2% com a terapia combinada e de 11,9% com tansulosina (p<0,001). Em comparação à monoterapia com Dutasterida , o tratamento combinado reduziu o risco de RUA ou de cirurgia relacionada à HPB em 19,6%. A diferença entre os grupos de tratamento não foi significativa (p=0,18; IC de 95%: -10,9% a 41,7%). A incidência de RUA ou de cirurgia relacionada à HPB no ano 4 foi de 4,2% com a terapia combinada e de 5,2% com Dutasterida .

Definiu-se a progressão clínica como um composto de agravamento dos sintomas (IPSS) e de eventos de RUA relacionados com HPB, incontinência, infecção do trato urinário (ITU) e insuficiência renal. A terapia combinada foi associada à significância estatística da redução da taxa de progressão clínica em comparação com a tansulosina (redução de risco: 44,1%; p<0,001; IC de 95%: 33,6%-53,0%) após 4 anos. As taxas de progressão clínica com a terapia combinada, a tansulosina e Dutasterida foram, respectivamente, de 12,6%, 21,5% e de 17,8%.

A melhora média ajustada estatisticamente significativa na pontuação dos sintomas, da IPSS com relação ao início do estudo se manteve do ano 2 ao ano 4. Aos 4 anos, as melhoras médias corrigidas das pontuações de sintomas observados foram de -6,3 unidades com a terapia combinada, de -5,3 unidades com Dutasterida e de -3,8 unidades com tansulosina.

Depois de 4 anos de tratamento, a melhora média corrigida da taxa de fluxo urinário máximo (Qmáx) em relação ao início do estudo foi de 2,4 mL/seg com a terapia combinada, de 2,0 mL/seg com Dutasterida e de 0,7 mL/seg com tansulosina. Em comparação com a tansulosina, a melhora média corrigida da Q_máx em relação ao início do estudo foi maior, de modo estatisticamente significativo, com a terapia combinada, em cada avaliação semestral, do mês 6 ao 48 (p<0,001). Em comparação ao observado com Dutasterida , a melhora média corrigida da Q_máx obtida com a terapia combinada, em relação ao início do estudo, não foi diferente em termos de significância estatística (p=0,050 no mês 48).

A terapia combinada foi significativamente superior (p<0,001) à monoterapia com tansulosina ou com Dutasterida no tocante à melhora dos parâmetros BII de desfechos de saúde e estado de saúde relacionado com a HPB (BHS) aos 4 anos. A melhora média corrigida de BII em relação ao início do estudo foi de -2,2 unidades com a combinação, -1,8 unidade com Dutasterida e de -1,2 unidade com tansulosina. A melhora média corrigida de BHS em relação ao início do estudo foi de -1,5 unidade com a combinação, de -1,3 unidade com Dutasterida e de - 1,1 unidade com tansulosina.

A redução do volume total da próstata e do volume da zona de transição depois de 4 anos de tratamento foi estatisticamente significativa com a terapia combinada em comparação à monoterapia com tansulosina.

Dutasterida como monoterapia para Alopecia

O estudo ALO106377 recrutou indivíduos do sexo masculino, com idade entre 22-49 anos, com perda de cabelo de padrão masculino; 76 indivíduos foram randomizados para receber Dutasterida 0,5 mg e 77 indivíduos foram randomizados para receber placebo. Todos os indivíduos deste estudo eram coreanos, demonstrando eficácia em uma população de pacientes asiáticos. Os resultados de eficácia revelaram que as contagens de cabelos (dentro de uma área alvo de 1,0 cm²) aumentaram a partir da linha de base no grupo Dutasterida em comparação ao grupo placebo após 24 semanas, mas não após 12 semanas (ver Tabela 1). Além disso, tanto a avaliação do indivíduo quanto a avaliação do painel de especialistas observaram menor perda de cabelo no grupo Dutasterida em comparação ao grupo placebo tanto em 12 semanas quanto em 24 semanas.

O estudo ARIA2004 (conduzido em uma grande população de pacientes caucasianos nos EUA) comparou placebo, finasterida 5 mg e quatro doses de Dutasterida (0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg) no tratamento da perda de cabelo de padrão masculino. 416 indivíduos do sexo masculino, com idade entre 21-45 anos com calvície masculina foram randomizados. A Dutasterida 0,1 mg, 0,5 mg e a finasterida 5 mg foram significativamente diferentes do placebo para a alteração média na contagem capilar (dentro de uma área alvo de 5,1 cm²) desde a linha de base até 12 semanas e até 24 semanas (ver Tabela 2). A revisão fotográfica do painel de especialistas e a avaliação do investigador sobre o crescimento do cabelo confirmaram estes resultados.

O ARI114263 foi um estudo randomizado, duplo-cego, duplo simulado, de grupo paralelo, com duração de 29 semanas, conduzido em 39 centros em nove países, incluindo populações asiáticas, caucasianas e hispânicas. O estudo randomizou 917 indivíduos do sexo masculino, com idade entre 20-50 anos, e comparou placebo, finasterida 1 mg e três doses de Dutasterida (0,02 mg, 0,1 mg e 0,5 mg) no tratamento da alopecia androgenética.

O desfecho primário de eficácia em ARI114263 foi o crescimento do cabelo definido como a mudança desde o início na contagem de cabelos no vértex em 24 semanas. Os grupos de tratamento Dutasterida 0,1 mg, 0,5 mg e finasterida 1 mg reportaram melhora significativa, em comparação com o placebo, na variação média na contagem capilar (dentro de uma área alvo de 5,1 cm²) desde a linha de base até 12 semanas e até 24 semanas (ver Tabela 3). Apenas a Dutasterida 0,5 mg foi superior à finasterida em 12 e 24 semanas (ver Tabela 3).

Os desfechos secundários incluíram crescimento e restauração de cabelos (contagem terminal de cabelos e largura alvo da área de cabelo avaliada em 12 e 24 semanas), avaliação fotográfica global do painel e pontuação do Questionário de Avaliação Fotográfica do Investigador (IPAQ). Todos estes resultados confirmaram os principais achados de superioridade da Dutasterida em comparação com o placebo.

Tabela 1. Estudo ALO106377; Contagem capilar (área alvo de 1 cm²) (População IT):

Parâmetro	Placebo Média (SD) N=73	Dutasterida 0,5 mg Média (SD) N=68
Linha de base	144,3 (32,3)	148,1 (36,3)
Semana 12 (UOR)
Contagem capilar na Semana 12	154,5 (36,9)	160,2 (36,7)
Mudança a partir da linha de base na Semana 12	10,2 (19,0)	7.58 (22,7)
Diferença média a partir do placebo na Semana 12	---	-2,7
[ CI 95%]	---	[-9,8 , 4,5]
Valor de p	---	0,46 1
Semana 24 (UOR)
Contagem capilar na Semana 24	149,6 (34,4)	162,3 (38,5)
Diferença a partir da linha de base na Semana 24	4,7 (16,8)	12,2 (23,6)
Diferença média a partir do placebo na Semana 24	---	7,5
[ CI 95%]	---	[0,8 , 14,3]
Valor de p	---	0,0321

CI = Intervalo de confiança;
IT = intenção de tratar;
UOR= última observação realizada;
SD = Desvio Padrão.
Teste t não pareado.

Tabela 2. Estudo ARIA2004; Contagem capilar (Área Alvo 5,1 cm²) (População IT):

Parâmetro	Placebo N = 64	Dutasterida	Finasterida 5,0 mg N = 70
		Dutasterida 0,5 mg N = 68
Média da linha de base (SD)	920.3 (236,4)	927,5 (219,8)	902,1 (262,9)
Semana 12 (UOR)
Diferença média ajustada a partir da linha de base (SD)	-22,9 (73,8)	71,9 (69,1)	52,1 (95,7)
Diferença média ajustada a partir do placebo	---	94,8	75,0
(CI 95%)	---	(65,0 , 124,7)	(46,1 , 103,8)
Valor de p	---	<0,001	<0,001
Semana 24 (UOR)
Diferença média ajustada a partir da linha de base (SD)	-29,6 (63,6)	95,5 (73,3)	73,2 (82,6)
Diferença média ajustada a partir do placebo	---	125,1	102,8
(95% CI )	---	(97,1 , 153,2)	(75,3 , 130,3)
Valor de p	---	<0,001	<0,001

CI = Intervalo de confiança;
FIN = finasterida;
IT = intenção de tratar ;
UOR = última observação realizada;
SD = desvio padrão.

Tabela 3. Estudo ARI114263; Contagem capilar (Área alvo 5,1 cm²) (População IT):

Parâmetro	Placebo N = 181	Dutasterida	Finasterida 1,0 mg N = 179
		Dutasterida 0,5 mg N = 184
Média da linha de base (SD)	760,9 (226,9)	767,5 (219,0)	763,8 (180,6)
Semana 12 (UOR)
Diferença média ajustada a partir da linha de base (SD)	-4,0 (86,6)	82,3 (98,2)	50,9 (78,7)
Diferença média ajustada a partir do placebo	---	94,8	75,0
(CI 95%)	---	(65,0 , 124,7)	(46,1 , 103,8)
Valor de p	---	<0.001	<0,001
Diferença média ajustada a partir da FIN	---	31,4	---
(CI 98,33%)	---	(6,2 , 56,6)	---
Valor de p	---	0,003	---
Semana 24 (UOR)
Diferença média ajustada a partir da linha de base (SD)	-4,9 (104,3)	89,6 (103,0)	56,5 (99,9)
Diferença média ajustada a partir do placebo	---	94,4	61,4
(CI 95%)	---	(67,8,121,0)	(34,4 , 88,4)
Valor de p	---	<0,001	<0,001
Diferença média ajustada a partir da FIN	---	33.0	---
(CI 98,33%)	---	(6.1, 60.0)	---
Valor de p	---	0.003	---

CI = Intervalo de confiança;
FIN = finasterida; IT = intenção de tratar ;
UOR = última observação realizada;
SD = desvio padrão.

Dutasterida como monoterapia para HPB e Alopecia

Falência cardíaca

Em comparação de quatro anos (estudo CombAT) entre Dutasterida em coadministração com tansulosina e Dutasterida e monoterapia com tansulosina em homens com HPB (hiperplasia prostática benigna), a incidência do termo composto falência cardíaca no grupo que recebeu a combinação (14/1.610 [0,9%]) foi mais alta do que nos dois grupos de monoterapia: Dutasterida (4/1.623 [0,2%]) e tansulosina (10/1.611 [0,6%]). O risco relativo estimado do tempo até o primeiro evento de falência cardíaca foi de 3,57 (IC de 95%: 1,17-10,8) com o tratamento combinado em comparação com Dutasterida em monoterapia e de 1,36 [IC de 95%: 0,61-3,07] em comparação com tansulosina em monoterapia.

Em um estudo de quimioprevenção comparativo de quatro anos (estudo REDUCE) entre placebo e Dutasterida em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos com biópsia prévia negativa de câncer de próstata e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL, houve maior incidência do termo composto falência cardíaca nos indivíduos que usavam Dutasterida (30/4.105, 0,7%) com relação a placebo (16/4.126, 0,4%) na estimativa de risco relativo de tempo de 1,91 [IC de 95%: 1,04-3,50] até a primeira falência cardíaca. Em uma análise post hoc de uso de alfa-bloqueador concomitante, houve maior incidência do termo composto falência cardíaca em indivíduos que usavam Dutasterida e um alfa-bloqueador concomitante (12/1.152, 1,0%) em comparação com os indivíduos que não usaram Dutasterida e alfa-bloqueador simultâneo: Dutasterida sem alfa-bloqueador (18/2.953, 0,6%), placebo e um alfa-bloqueador (1/1.399, <0,1%), placebo sem alfa-bloqueador (15/2.727, 0,6%). Não se estabeleceu relação causal entre o uso de Dutasterida (isolado ou em combinação com um alfa-bloqueador) e a incidência do termo composto falência cardíaca.

Câncer de próstata e tumores de alto grau

Em comparação de quatro anos entre placebo e Dutasterida em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos, com biópsia anterior negativa de câncer de próstata e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), 6.704 participantes tiveram dados de biópsia de próstata por agulha disponíveis para análise para determinação dos escores Gleason. Havia 1.517 indivíduos diagnosticados com câncer de próstata no estudo. A maioria dos cânceres de próstata detectáveis por biópsia em ambos os grupos de tratamento foi diagnosticada como de grau baixo (Gleason 5-6). Não houve diferença na incidência de cânceres com escore Gleason 7-10 (p=0,81).

Houve uma maior incidência de cânceres com escores Gleason 8-10 no grupo de Dutasterida (n=29; 0,9%), em comparação com o grupo de placebo (n=19; 0,6%) (p=0,15). No 1º e 2º anos, o número de pacientes com cânceres com escores Gleason 8-10 foi similar nos grupos de Dutasterida (n=17; 0,5%) e de placebo (n=18; 0,5%). No 3º e 4º anos, um número maior de casos de câncer com escores Gleason 8-10 foi diagnosticado no grupo de Dutasterida (n=12; 0,5%), em comparação com o grupo de placebo (n=1; < 0,1%) (p=0,0035). Não existem dados suficientes sobre o efeito de Dutasterida , além de quatro anos, em homens sob risco de câncer de próstata. A porcentagem de pacientes diagnosticados com câncer com escores Gleason 8-10 foi uniforme entre os períodos de tempo do estudo (1º-2º anos e 3º-4º anos) no grupo de Dutasterida (0,5% em cada período de tempo), enquanto que no grupo de placebo a porcentagem de pacientes diagnosticados com câncer com escores Gleason 8-10 foi mais baixa durante os anos 3-4 do que nos anos 1-2 (< 0,1% vs. 0,5%, respectivamente). Em um estudo com duração de 4 anos em HPB (CombAT), no qual não havia biópsias exigidas pelo protocolo e todos os diagnósticos de câncer de próstata basearam-se em biópsias solicitadas alguma causa, as taxas de câncer com escores de Gleason 8-10 foram (n = 8, 0,5%) para Dutasterida , (n = 11, 0,7%) e para a tansulosina (n = 5, 0,3%) para a terapia de combinação.

Os resultados de um estudo base populacional epidemiológico (n= 174.895) em cenário prático demonstraram que o uso de inibidores da 5 α-redutase para tratar HPB/RUA não está associado com um aumento no risco de mortalidade por câncer de próstata (taxa de risco [TR] ajustada para riscos concorrentes: 0,85, 95% IC 0,72, 1,01) quando comparado com o uso de alfa bloqueadores. Resultados similares foram reportados em um estudo epidemiológico (n=13,892) com homens com câncer de próstata no Reino Unido (taxa de risco ajustada para mortalidade por câncer de próstata em usuários de inibidores da 5 α-redutase (I5AR) versus não-usuários: 0,86; 95% IC 0,69, 1,06). Um estudo de coorte prospectivo, o “Health Care Professional’s Follow-up Study” (n=38,058), também concluiu que o uso de I5AR não está associado com câncer de próstata fatal (TR ajustada: 0,99; 95% IC 0,58, 1,69).

Efeitos sobre o antígeno prostático específico (PSA) e detecção do câncer de próstata

No estudo REDUCE, pacientes com biópsia anterior negativa de câncer de próstata e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL, o tratamento com Dutasterida ocasionou redução média do PSA sérico de aproximadamente 50%, depois de seis meses de tratamento, com grande variabilidade (desvio padrão de 30%) entre os pacientes, o tratamento com Dutasterida causou uma redução no nível sérico médio de PSA de aproximadamente 50% depois de 6 meses de tratamento, com uma grande variabilidade (desvio padrão de 30%) entre os pacientes. A supressão de PSA observada após seis meses foi similar em homens que desenvolveram ou não câncer de próstata detectável por biópsia durante o estudo.

Incidência de câncer de mama

Em um estudo clínico com 3.374 pacientes tratados com Dutasterida em monoterapia para HPB, houve 2 casos de câncer de mama em homens relatados, um depois de 10 semanas e um depois de 11 meses de tratamento, além de 1 caso em um paciente que recebeu placebo. Em um estudo clínico subsequente onde foi investigado a redução do risco de câncer de próstata em 8.231 homens com idades entre 50 a 75, com uma biópsia prévia negativa para câncer de próstata e PSA inicial entre 2,5 ng / mL e 10,0 ng / mL, com 17.489 pacientes-ano, tratados com Dutasterida e 5.027 pacientes-ano de tratados com a associação de Dutasterida e tansulosina, não houve casos de câncer de mama reportados em nenhum dos grupos de tratamento.

Em dois estudos epidemiológicos caso controlados, um conduzido nos EUA (n=339 casos de câncer de mama e n=6.780 controles) e outro no Reino Unido (n=338 casos de câncer de mama e n=3.930 controles) base de dados de hospitais, demonstraram nenhum aumento no risco de desenvolver câncer de mama em homens que usam I5AR. Os resultados do primeiro estudo não identificaram uma associação positiva para câncer de mama masculino (risco relativo para ≥1 ano de uso antes do diagnóstico de câncer de mama comparado com <1 ano de uso: 0,70: 0,95% IC 0,34, 1,45). No segundo estudo, a razão de chance estimada para câncer de mama associado ao uso de I5AR comparado com o não uso foi 1,08: 95% IC 0,62, 1,87).

A relação entre o uso prolongado de Dutasterida e câncer de mama masculino não foi bem estabelecida.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

A Dutasterida é um inibidor duplo da 5α-redutase. Inibe as duas isoenzimas da 5α-redutase, tipo 1 e tipo 2, responsáveis pela conversão de testosterona em 5α-di-hidrotestosterona (DHT), o principal androgênio responsável pela hiperplasia do tecido prostático glandular e responsável por alopecia androgenética masculina (AGA).

Efeitos sobre a DHT/testosterona

O efeito máximo de doses diárias de Dutasterida sobre a redução da DHT, dependente de dose, é observado em 1 ou 2 semanas. Após 1 semana de administração diária de Dutasterida 0,5 mg, as concentrações séricas medianas de DHT apresentaram redução de 85% e após 2 semanas, de 90%.

Nos pacientes com HPB tratados diariamente com 0,5 mg de Dutasterida, a redução mediana da DHT foi de 94% após 1 ano e de 93% após 2 anos. O aumento mediano dos níveis séricos de testosterona foi de 19% após 1 ou 2 anos. Essa é uma consequência esperada da inibição da 5α-redutase e não resultou em nenhum evento adverso conhecido.

Em pacientes com alopecia, os níveis de DHT no coro cabeludo e soro diminuíram e os níveis de testosterona aumentaram, de uma forma dose dependente com a Dutasterida.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Dutasterida é administrada por via oral, em solução, na forma de cápsulas gelatinosas moles. Após a administração de uma dose única de 0,5 mg, as concentrações séricas máximas da Dutasterida ocorrem entre 1 e 3 horas. A biodisponibilidade absoluta da Dutasterida no homem é de aproximadamente 60% para uma infusão intravenosa de 2 horas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade desse medicamento.

Distribuição

Dados farmacocinéticos relativos a doses orais únicas e repetidas mostram que a Dutasterida tem grande volume de distribuição (300 a 500 litros). A Dutasterida exibe alta ligação a proteínas plasmáticas (>99,5%).

Após a administração diária, as concentrações séricas da Dutasterida atingem 65% da concentração do estado de equilíbrio em 1 mês e cerca de 90% em 3 meses. É possível atingir concentrações séricas no estado de equilíbrio (C_ss) de aproximadamente 40 ng/mL após 6 meses de administração diária de 0,5 mg. De maneira similar aos níveis séricos, as concentrações da Dutasterida no sêmen atingiram o estado de equilíbrio em 6 meses. Depois de 52 semanas de tratamento, as concentrações da Dutasterida no sêmen foram em média de 3,4 ng/mL (variação de 0,4 a 14 ng/mL). O particionamento da Dutasterida do soro para o sêmen foi em média de 11,5%.

Metabolismo

A Dutasterida é metabolizada, in vitro, pelo citocromo P450 em dois metabólitos secundários monoidroxilados, mas não é metabolizada pelas enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e CYP2D6 desse citocromo.

Detectaram-se no soro humano, após a administração e até o estado de equilíbrio, a Dutasterida inalterada, três metabólitos principais (4’- hidroxiDutasterida, 1,2-di-hidroDutasterida e 6-hidroxiDutasterida) e dois metabólitos secundários (6,4’-di-hidroxiDutasterida e 15- hidroxiDutasterida), conforme avaliação baseada na resposta espectrométrica de massa. Os cinco metabólitos séricos humanos da Dutasterida foram detectados no soro de ratos. No entanto, não se conhece a estereoquímica das adições de hidroxila nas posições 6 e 15 dos metabólitos de seres humanos e de ratos.

Eliminação

A Dutasterida é extensivamente metabolizada. Após administração oral (0,5 mg/dia) em seres humanos até o estado de equilíbrio, 1,0% a 15,4% (média de 5,4%) da dose ingerida. são eliminados como Dutasterida nas fezes. O restante é eliminado nas fezes como quatro metabólitos principais (cada um contém 39%, 21%, 7% e 7% do material relacionado à droga) e como seis metabólitos secundários (menos de 5% cada um).

Apenas quantidades residuais de Dutasterida inalterada (menos de 0,1% da dose) são detectadas na urina humana. Em concentrações terapêuticas, a meia-vida terminal da Dutasterida de 3 a 5 semanas.

As concentrações séricas permanecem detectáveis (mais de 0,1 ng/mL) pelo período de 4 a 6 meses após a descontinuação do tratamento.

Linearidade/não linearidade

Pode-se descrever a farmacocinética da Dutasterida como um processo de absorção de primeira ordem e duas vias de eliminação paralelas, uma saturável (dependente da concentração) e uma não saturável (independente da concentração).

Nas concentrações séricas baixas (menos de 3 ng/mL), a Dutasterida é eliminada rapidamente por ambas as vias, a dependente e a independente da concentração. Doses únicas de 5 mg (ou menos) mostraram evidências de rápido clearance e meia-vida curta, de 3 a 9 dias. Nas concentrações séricas superiores a 3 ng/mL, a eliminação da Dutasterida é lenta (0,35 a 0,58 L/h), ocorre principalmente de forma linear não saturável e tem meia-vida terminal de 3 a 5 semanas. Nas concentrações terapêuticas, após administração repetida de 0,5 mg/dia, o clearance mais lento predomina, e o clearance total é linear e independente da concentração.

Idosos

A farmacocinética e a farmacodinâmica da Dutasterida foram avaliadas em 36 indivíduos do sexo masculino, de 24 a 87 anos de idade, após a administração de uma dose única de 5 mg. A exposição à Dutasterida, representada pelos valores de ASC e de C_máx, não foi estatisticamente diferente na comparação entre os grupos etários. A meia-vida também não se mostrou estatisticamente diferente na comparação do grupo de 50 a 69 anos de idade com o grupo de mais de 70 anos de idade, faixa etária da maioria dos homens com HPB. Não se observou nenhuma diferença no efeito da droga, medido pela redução da DHT, entre os grupos etários. Os resultados indicaram não ser necessário nenhum ajuste de dose da Dutasterida devido à idade.

Insuficiência renal

O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética da Dutasterida não foi estudada. No entanto, menos de 0,1% de uma dose de 0,5 mg de Dutasterida em estado de equilíbrio é recuperável na urina humana; assim, nenhum ajuste de dose está previsto para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

O efeito sobre a farmacocinética de Dutasterida em insuficiência hepática não foi estudado.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Cápsula gelatinosa mole, oblonga, amarela-opaca, contendo solução límpida incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0573.0022

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

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Venda sob prescrição médica.