Bula do Docetaxel

Este medicamento é destinado aos tratamentos de:

Câncer de mama

Câncer de mama adjuvante

Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo.

Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável, linfonodo-negativo, com um ou mais fatores de alto risco: tamanho do tumor > 2 cm, idade < 35 anos, status de receptor hormonal negativo, tumor grau 2 ou 3.

A doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de Docetaxel em associação com trastuzumabe (AC-TH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.

Docetaxel em associação com trastuzumabe e carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2.

Câncer de mama metastático

Docetaxel em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático que não receberam terapia citotóxica prévia para esta condição.

Docetaxel em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de terapia citotóxica. Quimioterapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina ou agente alquilante.

Docetaxel em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica. Terapia prévia deve ter incluído a administração de antraciclina.

Docetaxel em associação com trastuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática.

Câncer de pulmão de não-pequenas células

Docetaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático, mesmo após falha de quimioterapia prévia.

Docetaxel em associação com cisplatina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células irressecável, localmente avançado ou metastático que não tenham recebido previamente quimioterapia para esta condição.

Câncer de ovário

Docetaxel é indicado para o tratamento de carcinoma metastático de ovário após falha de quimioterapia de primeira linha ou subsequente.

Câncer de próstata

Docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.

Docetaxel em combinação com terapia de privação androgênica (ADT), com ou sem prednisona ou prednisolona, é indicado para o tratamento em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível.

Adenocarcinoma gástrico

Docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada. 

Câncer de cabeça e pescoço

Docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de indução de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe.

Docetaxel é contraindicado:

• Em pacientes com história de reações de hipersensibilidade severas ao docetaxel ou ao polissorbato 80;
• Em pacientes com contagem neutrofílica basal < 1.500 células/mm³;
• Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também são aplicáveis quando associados com Docetaxel.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Este medicamento é contraindicado para uso em mulheres grávidas.

Este medicamento é contraindicado para uso em pacientes com insuficiência hepática severa.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Instruções de preparo

Recomendações para o manuseio seguro

Docetaxel é um agente antineoplásico, e assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de Docetaxel. É recomendado o uso de luvas.

Caso a solução de Docetaxel concentrado ou solução para infusão entre em contato com a pele, lave a região imediata e completamente com água e sabão. Caso a solução de Docetaxel concentrado ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.

Preparo da solução para administração intravenosa

Preparo da Solução para Infusão

Pode ser necessário mais do que um frasco de Docetaxel concentrado para infusão para se obter a dose necessária ao paciente. Retire assepticamente a quantidade necessária de solução concentrada (20 mg/mL) utilizando uma seringa calibrada com agulha de 21G.

Transfira este volume, através de uma injeção única, para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução glicosada a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%.

Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de Docetaxel, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74 mg/mL de Docetaxel.

Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.

A solução para infusão de Docetaxel deve ser administrada assepticamente por via intravenosa dentro de um período de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão), em condições de temperatura ambiente abaixo de 25°C e luminosidade normal. Docetaxel deve ser administrado separadamente de outros medicamentos.

A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

Todos os materiais utilizados na diluição e administração devem ser descartados, seguindo procedimentos padrões.

Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.

Instruções de preparo para utilizar Docetaxel 20 mg/1,0 ml ou 80 mg/4,0 ml - concentrado para infusão

Não utilize a formulação contendo dois frascos-ampola (concentrado para infusão e diluente) com a formulação contendo apenas um frasco-ampola (concentrado para infusão).

É importante que se leia atentamente esta instrução na sua totalidade antes do preparo da solução para infusão de Docetaxel.

Fórmula

Docetaxel concentrado para infusão é uma solução amarela clara a amarela-acastanhada, contendo 20 mg/mL de docetaxel em polissorbato 80 e álcool etílico (anidro) e ácido cítrico.

Apresentações

Docetaxel é apresentado em frascos-ampola.

Cada embalagem contém um frasco-ampola de Docetaxel 20 mg/1,0 mL ou Docetaxel 80 mg/4,0 mL solução concentrada para infusão.

Docetaxel deve ser conservado em temperatura ambiente inferior a 25°C, protegido da luz. Nestas condições, o prazo de validade é de 24 meses para Docetaxel 20 mg/1,0 mL e de 36 meses para Docetaxel 80 mg/4,0 mL.

Frasco-ampola de 20 mg/1,0 mL

• O frasco-ampola de Docetaxel 20 mg/1,0 mL é de vidro incolor de 7 mL, fechado com lacre de alumínio e tampa verde;
• O frasco-ampola de Docetaxel contém 20 mg de docetaxel (anidro) em 1,0 mL de solução 50/50 (v/v) de polissorbato 80/álcool etílico (anidro).

Frasco-ampola de 80 mg/4,0 mL

• O frasco-ampola de Docetaxel 80 mg/4,0 mL é de vidro incolor de 7 mL, fechado com lacre de alumínio e tampa magenta;
• O frasco-ampola de Docetaxel contém 80 mg de docetaxel (anidro) em 4,0 mL de solução 50/50 (v/v) de polissorbato 80/álcool etílico (anidro).

Recomendações para o manuseio seguro

Docetaxel é um agente antineoplásico e, assim como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cautela na manipulação e no preparo das soluções de Docetaxel. É recomendado o uso de luvas.

Caso a solução de Docetaxel concentrado ou solução para infusão entre em contato com a pele, lave a região imediata e completamente com água e sabão. Caso a solução de Docetaxel concentrado ou solução para infusão entre em contato com membranas mucosas, lave-as imediata e completamente com água.

Preparo da solução para administração intravenosa

Preparo da solução para infusão

1. Pode ser necessário mais do que um frasco de Docetaxel concentrado para infusão para se obter a dose necessária ao paciente. Retire assepticamente a quantidade necessária de solução concentrada (20 mg/mL) utilizando uma seringa calibrada com agulha de 21G.
   
2. Transfira este volume, através de uma injeção única, para uma bolsa ou frasco de infusão com 250 mL de solução glicosilada a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9%. Caso seja necessária uma dose maior que 200 mg de Docetaxel, utilize um volume superior de veículo de infusão, visando não exceder a concentração de 0,74 mg/mL de Docetaxel.
   
3. Misture o conteúdo da bolsa ou frasco de infusão manualmente, utilizando movimento oscilante.
   
4. Uma vez adicionada, conforme recomendações, à bolsa de infusão, a solução para infusão de Docetaxel, se armazenada abaixo de 25°C, é estável por 6 horas. A solução deve ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão intravenosa). A estabilidade física e química da solução para infusão em uso, preparada conforme recomendado, foi demonstrada em bolsas que não contêm PVC por até 48 horas quando armazenada entre 2° e 8°C.
5. A solução para infusão de docetaxel é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

Inutilização de materiais

Todos os materiais utilizados na diluição e administração de Docetaxel devem ser descartados seguindo procedimento padrão.

Posologia do Docetaxel

---

Informações Gerais

Uma pré-medicação com corticosteroide (veja a seguir para câncer de próstata) como 16 mg/dia (por exemplo 8 mg duas vezes ao dia) de dexametasona oral durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de docetaxel, a menos que contraindicada, pode ser utilizada.

Para câncer de próstata metastático resistente à castração, determinado o uso associado de prednisona ou prednisolona, o regime de pré-medicação recomendado é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de Docetaxel.

Para câncer de próstata metastático hormônio-sensível, independentemente do uso concomitante de prednisona ou prednisolona, a conduta pré-medicação recomendada é adminstração de dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de Docetaxel.

Pode ser utilizado o tratamento profilático com G-CSF para abrandar o risco de toxicidades hematológicas.

O docetaxel é administrado por infusão de 1 hora a cada 3 semanas.

Câncer de mama

Câncer de mama adjuvante

No tratamento adjuvante do câncer de mama operável de linfonodo positivo e de linfonodo negativo, a posologia recomendada de Docetaxel é de 75 mg/m², administrada 1 hora após a administração de doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m², a cada 3 semanas durante 6 ciclos (regime TAC).

No tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2, a dose recomendada de Docetaxel é a seguinte:

AC-TH

• AC (ciclos 1 – 4): doxorrubicina (A) 60 mg/m² seguida por ciclofosfamida (C) 600 mg/m² administrada a cada três semanas por 4 ciclos.;
• TH (ciclos 5 – 8): docetaxel (T) 100 mg/m2 administrada a cada três semanas por 4 ciclos e trastuzumabe (H) administrada semanalmente conforme descrito abaixo:
  • Ciclo 5 (iniciando três semanas após o último ciclo de AC):
    • Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque);
    • Dia 2: docetaxel 100 mg/m²;
    • Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg.
  • Ciclos 6 – 8:
    • Dia 1: docetaxel 100 mg/m² e trastuzumabe 2 mg/kg;
    • Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg;
    • Três semanas após dia 1 do ciclo 8: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas.

Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.

TCH

• TCH (ciclos 1 – 6): docetaxel (T) 75 mg/m² e carboplatina (C) com AUC de 6 mg/mL/min administrado a cada três semanas e trastuzumabe (H) administrado semanalmente conforme descrito abaixo:
  • Ciclo 1:
    • Dia 1: trastuzumabe 4 mg/kg (dose de ataque);
    • Dia 2: docetaxel 75 mg/m² e carboplatina com AUC de 6 mg/mL/min;
    • Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg.
  • Ciclos 2 – 6:
    • Dia 1: docetaxel 75 mg/m² seguido de carboplatina com AUC de 6 mg/mL/min e trastuzumabe 2 mg/kg;
    • Dias 8 e 15: trastuzumabe 2 mg/kg;
    • Três semanas após dia 1 do ciclo 6: trastuzumabe 6 mg/kg é administrado a cada três semanas.

Trastuzumabe é administrado por um total de duração de 1 ano.

Câncer de mama metastático

Em tratamento de primeira linha do câncer de mama, a posologia recomendada de docetaxel é de 75 mg/m² na terapia associada com doxorrubicina 50 mg/m².

Para a associação de Docetaxel e trastuzumabe, a posologia recomendada de Docetaxel é de 100 mg/m² a cada três semanas, com trastuzumabe administrado semanalmente. Para a dosagem e administração de trastuzumabe, veja a bula do fabricante do produto à base de trastuzumabe.

Em tratamento de segunda linha do câncer de mama, a posologia recomendada de Docetaxel é de 100 mg/m² em monoterapia.

Para pacientes em tratamento de câncer de mama, a posologia recomendada de Docetaxel em monoterapia é de 100 mg/m², administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

A dose recomendada de Docetaxel é de 75 mg/m² a cada três semanas, quando associada com capecitabina administrada por via oral a 1250 mg/m² 2 vezes ao dia (dentro de 30 minutos após a refeição) durante 2 semanas seguida por um período de 1 semana de descanso. Para a dose de capecitabina calculada de acordo com a área da superfície corpórea, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Em caso de terapia combinada, a posologia recomendada de Docetaxel é de 75 mg/m² em associação com doxorrubicina (50 mg/m²).

Câncer de pulmão de não-pequenas células

Para os pacientes em tratamento de câncer de pulmão de não-pequenas células, a posologia recomendada de Docetaxel é de 75 a 100 mg/m² em monoterapia, e de no máximo 75 mg/m² em caso de associação com derivados de platina, administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas.

Câncer de ovário

Para pacientes em tratamento de câncer de ovário, a posologia recomendada de Docetaxel é de 100 mg/m², administrada em infusão de 1 hora, a cada 3 semanas (vide Ajustes Posológicos e Modo de usar – Instruções de preparo). Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados principalmente durante a primeira e a segunda infusões de Docetaxel, devido ao risco de reações de hipersensibilidade.

Câncer de próstata

Câncer de próstata metastático resistente à castração

A dose recomendada de Docetaxel é 75 mg/m² a cada 3 semanas. Administrar continuamente prednisona ou prednisolona 5 mg, via oral, duas vezes ao dia.

Câncer de próstata metastático hormônio-sensível

A dose recomendada de Docetaxel é de 75 mg/m² a cada 3 semanas durante 6 ciclos. Pode ser administrada continuamente prednisona ou prednisolona 10 mg por via oral diariamente.

Adenocarcinoma gástrico

Para adenocarcinoma gástrico, a dose recomendada de Docetaxel é 75 mg/m² com 1 hora de infusão, seguida por cisplatina 75 mg/m², com 1 a 3 horas de infusão (ambos somente no dia 1), seguida por fluoruracila 750 mg/m² por dia administrado com infusão contínua de 24 horas por 5 dias, iniciando no final da infusão da cisplatina. O tratamento é repetido a cada três semanas. Os pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada para a administração de cisplatina. O G-CSF profilático deve ser utilizado para aliviar o risco de toxicidades hematológicas.

Câncer de cabeça e pescoço

Pacientes devem receber pré-medicação com antieméticos e hidratação apropriada (antes e após a administração de cisplatina). A profilaxia para as infecções neutropênicas deve ser administrada. Todos os pacientes no braço contendo Docetaxel dos estudos TAX 323 e TAX 324 receberam antibióticos profiláticos.

Indução por quimioterápicos seguida por radioterapia (TAX 323)

Para o tratamento de indução de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço inoperável localmente avançado (SCCHN), a dose recomendada de Docetaxel é 75 mg/m² por 1 hora de infusão seguida por cisplatina 75 mg/m² superior a 1 hora no dia 1, seguida por fluoruracila em infusão contínua a 750 mg/m² por dia, por 5 dias. Este regime é administrado a cada 3 semanas por 4 ciclos. Após a quimioterapia, os pacientes devem receber radioterapia.

Indução por quimioterápicos seguida por quimiorradioterapia (TAX 324)

Para o tratamento de indução em pacientes com SSCHN localmente avançado (não ressecável, cura cirúrgica baixa ou preservação do órgão), a dose recomendada de Docetaxel é 75 mg/m² por 1 hora de infusão intravenosa no dia 1, seguida de cisplatina 100 mg/m² administrada por 30 minutos a 3 horas de infusão, seguida por fluoruracila 1000 mg/m² /dia em infusão contínua do dia 1 ao dia 4. Este regime é administrado a cada 3 semanas por 3 ciclos. Após a quimioterapia, os pacientes devem receber quimiorradioterapia.

Para modificações nas doses de cisplatina e fluoruracila, seguir as instruções da bula recomendadas pelo fabricante do produto.

Não há estudos dos efeitos de Docetaxel administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa.

Ajuste posológico durante o tratamento

Informações Gerais

Docetaxel não deve ser administrado até que a contagem neutrofílica seja > 1.500 células/mm³.

Os pacientes que apresentaram neutropenia febril, contagem de neutrófilos < 500 células/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas severas ou cumulativas, ou sinais e/ou sintomas neurossensoriais severos durante a terapia com Docetaxel, deverão ter a dose reduzida de 100 mg/m² para 75 mg/m² e/ou de 75 mg/m² para 60 mg/m². Caso o paciente continue a apresentar as mesmas reações com a dose de 60 mg/m², o tratamento deve ser descontinuado.

Alternativamente, pode-se utilizar tratamento profilático com G-CSF em pacientes com neutropenia febril ou infecção severa anteriores, com o intuito de manter a intensidade da dose.

Terapia associada com Docetaxel para câncer de mama

Profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes que recebem terapia adjuvante com Docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) para câncer de mama. As pacientes que apresentam neutropenia febril e/ou infecção neutropênica devem ter suas doses de Docetaxel reduzidas a 60 mg/m² em todos os ciclos subsequentes. As pacientes que apresentam estomatite de Grau 3 ou 4 devem ter suas doses diminuídas para 60 mg/m².

As pacientes que receberam terapia adjuvante com AC-TH ou TCH para câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 e que apresentam um episódio de infecção ou neutropenia febril, devem receber G-CSF profilático em todos os ciclos subsequentes. Para um segundo episódio de infecção ou neutropenia febril, as pacientes devem continuar com G-CSF profilático e Docetaxel será reduzido de 100 mg/m² a 75 mg/m² (no regime AC-TH); Docetaxel será reduzido de 75 mg/m² a 60 mg/m² (no regime TCH).

Entretanto, na prática clínica, a neutropenia poderia ocorrer no ciclo 1. Deste modo, G-CSF deve ser utilizado em consideração ao risco neutropênico da paciente nas recomendações atuais. Dependendo do regime de tratamento, as pacientes que apresentam estomatite de Grau 3 ou 4, devem ter sua dose diminuída de 100 mg/m² para 75 mg/m² (no regime AC-TH) ou de 75 mg/m² para 60 mg/m² (no regime TCH).

Para as alterações na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, veja as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina. Para pacientes que estão desenvolvendo a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 2 a qual persista até o próximo tratamento com Docetaxel/capecitabina, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0-1 e retomar 100% da dose original. Para pacientes que estão desenvolvendo a segunda ocorrência de toxicidade de Grau 2 ou a primeira ocorrência de toxicidade de Grau 3, em qualquer período durante o ciclo de tratamento, postergar o tratamento até apresentar toxicidade de Grau 0-1, depois retomar o tratamento com Docetaxel na dose de 55 mg/m².

Para qualquer ocorrência subsequente de toxicidade ou qualquer toxicidade de Grau 4, descontinuar a dose de Docetaxel.

Para as alterações na dose de Docetaxel devido à insuficiência hepática, vide "Quais cuidados devo ter ao usar o Docetaxel?".

Associação com Docetaxel para câncer de pulmão de não-pequenas células

Para pacientes que receberam inicialmente Docetaxel 75 mg/m² em combinação com cisplatina e cujo nadir da contagem plaquetária durante o período anterior ao tratamento foi < 25.000 células/mm3 ou em pacientes que apresentaram neutropenia febril, ou em pacientes com toxicidades não-hematológicas sérias, a dose de Docetaxel em ciclos subsequentes deve ser reduzida para 65 mg/m². Para os ajustes de dose da cisplatina, seguir as instruções da bula recomendadas pelo fabricante do produto.

Terapia associada de Docetaxel com cisplatina e fluoruracila para câncer gástrico ou câncer de cabeça e pescoço

Os pacientes tratados com Docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila devem receber antieméticos e hidratação apropriada de acordo com as normas institucionais atuais. O G-CSF deve ser administrado para aliviar o risco de complicações relacionadas à neutropenia.

Apesar da utilização do G-CSF, se ocorrer um episódio de neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica, a dose de Docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Caso ocorram episódios subsequentes de neutropenia complicada, a dose de Docetaxel deve ser reduzida de 60 para 45 mg/m². No caso de trombocitopenia grau 4, a dose de Docetaxel deve ser reduzida de 75 para 60 mg/m². Os pacientes não devem ser tratados novamente com ciclos subsequentes de Docetaxel até que os neutrófilos se restabeleçam para um nível > 1.500 células/mm³ e as plaquetas se restabeleçam para um nível > 100.000 células/mm³. Interromper o tratamento se estas toxicidades persistirem.

Modificações na dose recomendada para as toxicidades em pacientes tratados com Docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila (5-FU):

Toxicidade	Ajuste na dose
Diarreia grau 3	Episódio 1: reduzir a dose 5-FU em até 20%
	Episódio 2: depois reduzir a dose de Docetaxel em até 20%
Diarreia grau 4	Episódio 1: reduzir as doses de Docetaxel e 5-FU em até 20%
	Episódio 2: interromper o tratamento
Estomatite/ mucosite grau 3	Episódio 1: reduzir a dose de 5-FU em até 20%
	Episódio 2: interromper apenas a dose de 5-FU em todos os ciclos subsequentes
	Episódio 3: reduzir a dose de Docetaxel em até 20%
Estomatite/ mucosite grau 4	Episódio 1: interromper apenas a dose de 5-FU em todos os ciclos subsequentes
	Episódio 2: reduzir a dose de Docetaxel em até 20%

Para ajustes na dose de cisplatina e fluoruracila, verificar na bula dos respectivos produtos.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência hepática

Com base nos dados farmacocinéticos obtidos com a administração de 100 mg/m² de Docetaxel em monoterapia, a dose recomendada para pacientes que apresentam simultaneamente aumento de transaminases (TGP e/ou TGO) > 1,5 vezes o limite superior da normalidade e de fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade é de 75 mg/m². Em pacientes com nível plasmático de bilirrubina maior do que o limite superior da normalidade e/ou níveis de TGP e TGO > 3,5 vezes o limite superior da normalidade associado a níveis de fosfatase alcalina > 6 vezes o limite superior da normalidade, não se deve realizar ajuste posológico e Docetaxel não deve ser utilizado, a menos que estritamente indicado. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática tratados com Docetaxel em terapia combinada.

Crianças

A eficácia e segurança da administração de Docetaxel em crianças ainda não foram estabelecidas.

Idosos

Com base na análise farmacocinética desta população, não há necessidade de instruções especiais na administração de Docetaxel em idosos. Para a redução na dose de capecitabina quando associada com docetaxel, ver as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina.

Poucos casos de superdose com Docetaxel foram relatados. Em caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada com monitorização cuidadosa das funções vitais. Não existe antídoto que possa ser utilizado em caso de superdose com Docetaxel. As complicações primárias antecipadas da superdose consistem de supressão da medula óssea, neurotoxicidade periférica e mucosite. Os pacientes devem receber tratamento com G-CSF o mais precocemente possível após o diagnóstico de superdose. Se necessário, devem ser empregadas outras medidas sintomáticas apropriadas.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Medicamento-medicamento

Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de fármacos que induzem, inibem ou são metabolizados pelo citocromo P450-3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Como consequência, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe potencial para uma interação significativa.

O uso concomitante de Docetaxel com potentes inibidores da CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado. No caso de coadministração com inibidores da CYP3A4, a ocorrência de reações adversas de Docetaxel pode aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo. Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão médica rigorosa e ajuste de dose de Docetaxel durante o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4 (vide Advertências e Precauções). Em um estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração de docetaxel com o cetoconazol, potente inibidor da CYP3A4, levou a uma redução significativa do clearance de docetaxel em 49%.

O docetaxel liga-se altamente às proteínas plasmáticas (> 95%). Embora a possibilidade de interação in vivo de docetaxel com medicamentos administrados concomitantemente não tenha sido investigada formalmente, fármacos com alta ligação às proteínas in vitro, tais como eritromicina, difenidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol e valproato de sódio, não afetaram a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. Além disto, a dexametasona não afetou a ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas. O docetaxel não influenciou a ligação da digitoxina às proteínas plasmáticas.

Outros medicamentos, incluindo aqueles obtidos sem prescrição médica, podem interferir no efeito do docetaxel. Docetaxel ou a outra medicação podem ter sua eficácia reduzida e o paciente pode estar mais susceptível a eventos adversos.

Resultados da Eficácia

---

Câncer de mama

(Martin M, et al. N Engl J Med. 2005 Jun;352(22):2302-13)

Estudo randomizado, aberto, multicêntrico suporta o uso de Docetaxel para o tratamento adjuvante nas pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo. 1491 pacientes foram randomizadas para receber tanto Docetaxel 75 mg/m², administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço TAC) ou doxorrubicina 50 mg/m² seguida de fluoruracila 500 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (braço FAC). Foi demonstrada uma sobrevida livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC comparado com o braço FAC. A sobrevida global também foi significativamente maior no braço TAC com as pacientes tratadas com TAC que apresentaram uma redução de 30% no risco de morte comparado ao FAC (hazard ratio=0,70; 95% CI (0,53-0,91), p=0,008).

(GEICAM 9805) (N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2200-10)

Estudo randomizado, aberto, multicêntrico (GEICAM 9805) suportam o uso de Docetaxel para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável linfonodo-negativo com um ou mais fatores de alto risco. (tamanho do tumor > 2 cm, idade < 35 anos, status negativo do receptor de hormônio, tumor grau 2 ou 3). 1060 pacientes foram randomizadas para receber ou Docetaxel 75 mg/m² administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (539 pacientes no braço TAC), ou doxorrubicina 50 mg/m² seguida de fluoruracila 500 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² (521 pacientes no braço FAC). Foi demonstrada sobrevida livre de doença significativamente mais longa para o braço TAC comparado ao braço FAC. Sobrevida global mediana também foi mais longa no braço TAC com pacientes tratadas com TAC apresentando uma redução de 24% no risco de morte em comparação ao FAC, porém sem significância estatística, até o momento do acompanhamento de follow-up do estudo (hazard ratio=0,76, 95% IC (0,46-1,26), p=0,29).

(Estudo BCIRG 006 – SABCS 2006, Abstract: 52 e Slamon D, et al. SABCS 2009. Abstract 62)

A eficácia e segurança de Docetaxel em associação com trastuzumabe foram avaliadas no tratamento adjuvante para pacientes com câncer de mama operável cujos tumores superexpressam HER2 (com linfonodo positivo e linfonodo negativo de alto risco). Um total de 3.222 mulheres foram randomizadas no estudo e 3.174 foram tratadas com AC-T, ACTH ou TCH. Sobrevida Livre de Doença (DFS) foi o endpoint primário e a Sobrevida Global (OS) foi o endpoint secundário. Docetaxel e trastuzumabe administrados simultaneamente como parte dos regimes de tratamento adjuvante baseado em antraciclina (AC-TH) ou sem antraciclina (TCH) prolongou significativamente e estatisticamente ambos DFS e OS comparado com o braço controle (AC-T). A redução relativa no risco de morte foi 42% (p=0,0024) e 34% (p=0,0182) para os braços AC-TH e TCH, respectivamente, comparados com o braço AC-T.

(Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol. 2003 May;21(6):968-75)

Estudo fase III randomizado, envolvendo 429 pacientes com câncer de mama metastático não tratados previamente foi realizado com doxorrubicina (50 mg/m²) em associação com docetaxel (75 mg/m²) (grupo AT) versus doxorrubicina (60 mg/m² ) em associação com ciclofosfamida (600 mg/m²) (grupo AC). O tempo para progressão foi significativamente mais prolongado no grupo do docetaxel comparado ao grupo controle, p = 0,0138. A taxa de resposta global foi significativamente maior no grupo do docetaxel (59,3%) comparado ao grupo controle (46,5%), p=0,009.

(Jones SE, et al. J Clin Oncol. 2005 Aug;23(24):5542-51)

Dois estudos comparativos, fase III randomizados, envolvendo 326 pacientes com câncer de mama metastático que falharam aos agentes alquilantes ou 392 que falharam às antraciclinas. Em pacientes que falharam a agentes alquilantes, docetaxel foi comparado à doxorrubicina (75 mg/m² a cada 3 semanas). O tempo de sobrevida global foi: docetaxel 15 meses versus 14 meses, p=0,38 / A taxa de resposta foi: docetaxel 52% versus 37%, p=0,01 / O tempo de resposta foi: docetaxel 12 semanas versus 23 semanas, p=0,007.

Em pacientes que falharam à antraciclina, docetaxel foi comparado à associação de mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² a cada 6 semanas e 6 mg/ m² a cada 3 semanas): O tempo de sobrevida global foi: docetaxel 11 meses versus 9 meses, p =0,01 / A taxa de resposta foi: docetaxel 33%versus 12%, p=0,0001.

Um estudo de fase III aberto, multicêntrico, randomizado foi conduzido para comparar Docetaxel e paclitaxel no tratamento do câncer de mama avançado nas pacientes cuja terapia prévia deveria ter incluído uma antraciclina. Um total de 449 pacientes foram randomizadas para receberem ou Docetaxel 100 mg/m² ou paclitaxel 175 mg/m².

Endpoint	Docetaxel 100 mg/m2	Paclitaxel 175 mg/m2	Valor de p (não ajustado)
Mediana de sobrevida (meses) 95% IC	15,3 (13,3 – 18,5)	12,7 (10,5 – 14,8)	0,03
* Taxa de resposta global (ORR) (%) 95% IC	32,0 (25,9 – 38,1)	25,0 (19,3 – 30,7)	0,10

* Endpoint estudo primário.

(Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(12):2812-23)

Estudo clínico fase III controlado, randomizado, multicêntrico suportam o uso de Docetaxel em associação com capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento com Docetaxel e capecitabina). Foram randomizados 256 pacientes para o tratamento com Docetaxel em monoterapia. A sobrevida foi superior no grupo da associação Docetaxel + capecitabina (p=0,0126). Sobrevida mediana foi de 442 dias (Docetaxel + capecitabina) comparada à 352 dias (Docetaxel em monoterapia). A taxa de resposta objetiva global em toda população randomizada (avaliação do investigador) foi de 41,6% (Docetaxel + capecitabina) comparado à 29,7% (Docetaxel em monoterapia); p= 0,0058. Tempo para progressão da doença ou morte foi superior na associação Docetaxel + capecitabina (p<0,0001). O tempo mediano para progressão foi 186 dias (Docetaxel + capecitabina) comparado à 128 dias (Docetaxel em monoterapia).

(Marty M, et al. J Clin Oncol. 2005 Jul;23(19):4265-74)

Foi estudada a associação de Docetaxel com trastuzumabe para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam HER2 e que previamente não receberam quimioterapia para doença metastática. 186 pacientes receberam Docetaxel com ou sem trastuzumabe; 60% das pacientes receberam anteriormente quimioterapia adjuvante baseada em antraciclina.

Os resultados de eficácia estão resumidos na seguinte tabela:

Parâmetro	Docetaxel em associação com trastuzumabe1	Docetaxel n=941
Taxa de resposta (95% IC)	61% (50-71)	34% (25-45)
Sobrevida mediana (meses) (95% IC)	30,52(26,8-ne)	22,12(17,6-28,9)

¹ posição de análise completa (intenção de tratamento).
² sobrevida mediana estimada.

Câncer de pulmão de não-pequenas células

(Roszkowski K et al. Lung Cancer. 2000 Mar;27(3):145-57)

Estudo fase III comparando docetaxel adicionado a melhor tratamento de suporte (BSC) versus melhor tratamento de suporte, à pacientes com doença localmente avançada (estágio IIIb) e metastática (IV). A sobrevida global foi significativamente mais prolongada em pacientes no grupo do docetaxel (p=0,026) comparada aos pacientes do grupo que recebeu apenas BSC. A taxa de sobrevida de 1 ano foi de 25 % para docetaxel comparado a 16% para BSC. A taxa de resposta global nos pacientes avaliáveis foi de 19,6% com uma duração mediana de resposta de 37,1 semanas.

(Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003 Aug;21(16):3016-24)

Estudo fase III, 1218 pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células no estágio IIIB não ressecado ou IV e sem quimioterapia prévia foram randomizados para receber tanto Docetaxel 75 mg/m² por infusão de 1 hora seguido imediatamente por cisplatina (Cis) 75 mg/m² por 30-60 minutos a cada 3 semanas, quanto Docetaxel 75 mg/m² por infusão de 1 hora seguido imediatamente por carboplatina (Cb) (AUC 6 mg/mL.min) por 30-60 minutos a cada 3 semanas ou vinorelbina (V) 25 mg/m² administrado por 6-10 minutos nos dias 1, 8, 15, 22 seguido por Cis 100 mg/m² administrado no dia 1 dos ciclos repetidos a cada 4 semanas. A sobrevida mediana no grupo Docetaxel + Cis foi de 11,3 meses comparado com 10,1 meses no grupo V + Cis, a taxa de sobrevida em 2 anos foi 21% e 14% respectivamente. Hazard ratio foi 1,183 a favor de Docetaxel + Cis (95% IC = 1,008 – 1,388). A taxa de resposta global foi mais elevada no grupo Docetaxel + Cis comparada ao grupo vinorelbina + cisplatina (31,6% vs. 24,5%). A duração mediana de resposta foi comparável entre os 2 grupos (32 semanas vs. 34 semanas), assim como o tempo para progressão mediano (22,0 semanas vs. 23,0 semanas).

(Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(12):2354-62)

Em um estudo multicêntrico fase III, 373 pacientes foram randomizados em três grupos de tratamento:

A) docetaxel 100 mg/m² (D/100) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas ou, B) docetaxel 75 mg/m² (D/75) [n=125] por infusão IV de 1 hora a cada 3 semanas; de acordo com escolha do médico, tanto vinorelbina (30 mg/m² [n=89] por infusão IV nos dias 1, 8 e 15 repetidos a 3 semanas), quanto ifosfamida (2 g/m² [n=34] nos dias 1, 2 e 3 repetidos a cada 3 semanas). A taxa de sobrevida em 1 ano é maior em cada grupo do docetaxel (32%) comparado à 10% no grupo controle de vinorelbina (V) ou isofosfamida (I). Entre os pacientes que foram acompanhados por no mínimo 1 ano antes de quimioterapia subsequente, a sobrevida em 1 ano foi significativamente diferente a favor do grupo do docetaxel (16% com vida) comparado ao grupo V ou I (5% com vida) [p=0,023]. Taxa de resposta para o grupo D/100 foi significativa e estatisticamente maior que o grupo controle V/I na análise dos pacientes avaliáveis (11,9% versus 1,0%; p=0,001). No grupo D/75, a taxa de resposta foi também significativa e estatisticamente maior que o grupo controle V/I (7,5% versus 1,0%; p=0,036).

(Shepherd F, et al. J Clin Oncol. 2000 May;18(10):2095-103)

Em um segundo estudo multicêntrico fase III, 204 pacientes foram randomizados dentro de dois grupos de tratamento:

Docetaxel 100 [n=49] ou 75 [n=55] mg/m² de infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas comparado a melhor tratamento de suporte (BSC) [n=100]. A sobrevida mediana foi de 7,2 meses para os pacientes tratados nos grupos com docetaxel, comparado à 4,6 meses para os pacientes que receberam tratamento de suporte (p=0,14). No entanto, nos pacientes tratados com docetaxel a 75 mg/m² , a sobrevida global foi significativamente mais prolongada (p=0,016) em favor do grupo do docetaxel, comparado ao grupo BSC, com sobrevida mediana de 9 meses versus 4,6 meses, respectivamente. A sobrevida em 1 ano foi também significativamente mais prolongada (p=0,016) com docetaxel (40%) comparada ao grupo BSC (16%). A taxa de resposta global foi 7,6% nos pacientes avaliáveis, e a mediana da duração de resposta foi de 26,1 semanas.

Câncer de ovário

(Aapro MS, et al. Ann Oncol. 1994; 5(5):508 (abstract) / Francis P, et al. J Clin Oncol. 1994 Nov;12(11):2301-8 / ; Piccart MJ, et al. Clin Cancer Res. 1995 May; 87(9):676-81 / Kavanagh JJ, et al. Clin Cancer Res. 1996 May;2(5):837-42)

A segurança e eficácia de docetaxel foi avaliada em quatro estudos Fase II em mulheres com câncer de ovário avançado refratário à platina.

No total, 340 pacientes foram incluídas, todas tendo sido tratadas previamente com cisplatina ou carboplatina e portadoras de doença recorrente ou progressiva.

As taxas de resposta global entre os quatro estudos clínicos individuais variaram de 26 a 40%. Quando os dados de resposta dos quatro estudos foram compilados, houve 14 respostas completas e 79 respostas parciais entre os 315 pacientes avaliáveis, resultando em uma taxa de resposta global de 30% (IC 95%: 19–36%) A duração mediana da resposta e a sobrevida mediana nos quatro estudos individuais variou de 4,5 a 6,7 meses e de 8 a 10,4 meses, respectivamente.

Câncer de próstata

(Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004 Oct;351(15):1502-12)

Câncer de próstata metastático resistente à castração

Estudo fase III (TAX327) multicêntrico randomizado de Docetaxel em associação com prednisona ou prednisolona em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.

Um total de 1006 pacientes com KPS>60 foram randomizados nos seguintes grupos de tratamento:

A) Docetaxel 75 mg/m² a cada 3 semanas por 10 ciclos ou B) Docetaxel 30 mg/m² administrado semanalmente nas 5 primeiras semanas em um ciclo de 6 semanas por 5 ciclos ou C) Mitoxantrona 12 mg/m² a cada 3 semanas por 10 ciclos. Pacientes que receberam docetaxel a cada três semanas demonstraram significativo prolongamento da sobrevida global comparada àqueles tratados com mitoxantrona. O aumento na sobrevida observado no grupo semanal de docetaxel não foi estatisticamente significativo comparado ao grupo controle mitoxantrona.

Endpoints de eficácia para o grupo do Docetaxel comparados ao grupo controle estão resumidos na tabela a seguir:

Endpoint	Docetaxel a cada 3 semanas	Docetaxel a cada semana	Mitoxantrona a cada 3 semanas
Mediana de sobrevida (meses)	18,9	17,4	16,5
Taxa de resposta PSA (%)	45,4	47,9	31,7
Taxa de resposta para dor (%)	34,6	31,2	21,7
Índice de resposta tumoral (%)	12,1	8,2	6,6

Câncer de próstata localmente avançado e de alto risco ou câncer de próstata metastático hormônio-sensível

Estudo fase II-III (STAMPEDE – MRC PR08) multicêntrico randomizado de Docetaxel sob cuidados básicos em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível ou localmente avançado (alto risco). Um total de 2962 pacientes masculinos foram distribuídos em 4 grupos de tratamento, incluindo os seguintes grupos de tratamento de interesse: cuidados básicos + docetaxel 75 mg/m², administrado a cada 3 semanas por 6 ciclos, e cuidados básicos isolados.

O regime de docetaxel foi administrado em combinação com prednisona ou prednisolona 10 mg por dia continuamente.

No geral, 61% dos pacientes que receberam docetaxel em combinação com cuidados básicos ou cuidados básicos isolados, apresentavam câncer de próstata metastático.

A sobrevida global mediana foi clinicamente e significativamente mais longa no grupo de tratamento de docetaxel do que no grupo cuidados básicos isolados, com uma média de sobrevida global de 10 meses a mais com a adição de docetaxel aos cuidados básicos (HR 0,78, p=0,006). Em pacientes com câncer de próstata metastático, a média de sobrevida global foi significativamente maior no grupo de tratamento com docetaxel do que no grupo sob cuidados básicos, com uma média de sobrevida global 15 meses maior com a adição de docetaxel aos cuidados básicos (HR 0,76, p=0,005).

Endpoints de eficácia para o braço Docetaxel versus o braço controle estão resumidos a seguir:

Endpoint	Docetaxel + cuidados básicos	Cuidados básicos isolado
Número de pacientes	592	1184
Mediana de sobrevida global (meses)
Todos os pacientes	81	71
Taxa de risco (hazard ratio)	0,78	-
IC 95 %	(0,66 – 0,93)	-
p-valora	0,006	-
Pacientes com câncer de próstata metastático	60	45
Taxa de risco (hazard ratio)	0,76	-
IC 95 %	(0,62 – 0,92)	-
p-valora	0,005	-
Sobrevida livre de falhab
Média (meses)	37	20
Taxa de risco (hazard ratio)	0,61	-
IC 95 %	(0,53 – 0,70)	-
p-valora	< 0,001	-

^a Teste de classificação log-rank.
^b Sobrevida livre de falhas: tempo da randomização da primeira evidência até pelo menos uma das seguintes: falha bioquímica; progressão local, em gânglios linfáticos ou em metástases à distância; ou morte por câncer de próstata, onde a falha bioquímica foi definida como um aumento do PSA de 50 % acima do nadir dentro de 24 semanas e acima de 4 ng/mL e confirmado por reteste ou tratamento.

Câncer de próstata metastático hormônio-sensível

A segurança e eficácia de Docetaxel, administrada no início da terapia de privação andrógênica (ADT) em pacientes com câncer de próstata sensível a hormônios metastáticos foram avaliadas em um estudo multicêntrico, randomizado de Fase III (CHAARTED - E3805). Um total de 790 homens foram alocados para os 2 grupos de tratamento : ADT + docetaxel 75 mg/m² administrado no início da ADT, administrado a cada 3 semanas durante 6 ciclos; e ADT isolada.

A mediana da sobrevida global foi significativamente maior no grupo de tratamento com docetaxel do que no grupo de ADT isolada, com uma média de sobrevida global de 13,6 meses a mais com a adição do docetaxel à ADT (taxa de risco 0,61, p< 0,001).

Os endpoints de eficácia para o braço Docetaxel versus o braço controle, estão resumidos na tabela a seguir:

Endpoint	Docetaxel + ADT	ADT isolada
Número de pacientes	397	393
Mediana de sobrevida global (meses)
Todos os pacientes	57,6	44,0
Taxa de risco (hazard ratio)	0,61	-
IC 95 %	(0,47 – 0,80)	-
p-valora	< 0,001	-
Pacientes com doença de grande volumeb (meses)	49,2	32,2
Taxa de risco (hazard ratio)	0,60	-
IC 95 %	(0,45 – 0,81)	-
p-valora	< 0,001	-
Nível de PSA < 0,2 ng/mL, em 6 meses – N(%)	127(32,0)	77 (19,6)
p-valora	< 0,001	-
Nível de PSA < 0,2 ng/mL, em 12 meses – N(%)	110(27,7)	66(16,8)
p-valora	< 0,001	-
Tempo do câncer de próstata metastático resistente à castraçãoc
Média (meses)	20,2	11,7
IC 95 %	(17,2 – 23,6)	(10,8 – 14,7)
Taxa de risco (hazard ratio)	0,61	-
IC 95 %	(0,51 – 0,72)	-
p-valora	< 0,001	-
Tempo de progressão clínicad
Média (meses)	33,0	19,8
IC 95 %	(27,3 – 41,2)	(17,9 – 22,8)
Taxa de risco (hazard ratio)	0,61	-
IC 95 %	(0,50 – 0,75)	-
p-valora	< 0,001	-

^aTempo para as variáveis do evento: teste de log-rank estratificado. Variáveis da taxa de resposta: Teste exato de Fischer.
^b A doença de grande volume foi definida como a presença de metástases viscerais, ou ≥ a 4 lesões ósseas e no mínimo uma lesão, além dos corpos vertebrais ou pelve em oposição à doença de baixo volume.
^c O tempo para o câncer de próstata resistente à castração = tempo até a progressão clínica ou sorológica com um nível de testosterona inferior a 50 ng/dL (ou documentação de origem da castração médica ou castração cirúrgica). A progressão sorológica foi definida como um aumento no nível de PSA de mais de 50 % acima do nadir alcançado após o início da ADT, com dois aumentos com pelo menos 2 semanas de intervalo.
^d Progressão clínica = aumento dos sintomas das metástases ósseas; progressão de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.0; ou deterioração clínica devido ao câncer de acordo com a opinião do investigador.

Outros parâmetros de benefício clínico

Não foram observadas diferenças estatísticas entre os grupos de tratamento para Qualidade Global de Vida no estudo TAX 327 (câncer de próstata metastático resistente à castração).

Adenocarcinoma gástrico

(Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006 Nov;24(31):4991-7)

Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico foi conduzido para avaliação de segurança e de eficácia de Docetaxel para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica, que não receberam quimioterapia prévia para a doença avançada. Um total de 445 pacientes com KPS>70 foram tratados com Docetaxel (T) (75 mg/m² no dia 1) em combinação com cisplatina (C) (75 mg/m² no dia 1) e fluoruracila (F) (750 mg/m² por dia por 5 dias) ou cisplatina (100 mg/m² no dia 1) e fluoruracila (1000 mg/m² por dia por 5 dias). A sobrevida global foi significativamente mais longa (p=0,0201) a favor do braço TCF com um risco de redução de mortalidade de 22,7% (sobrevida global mediana de 9,2 meses no braço TCF versus 8,6 meses no braço CF). As taxas de resposta global (resposta completa + resposta parcial) foram 36,7% no braço tratado com TCF e 25,4% no braço tratado com CF, com uma diferença estatisticamente significante (p=0,0106).

Câncer de cabeça e pescoço

(Vermoken J, et al. N Engl J Med. 2007 Oct;357(17):1695-704)

A segurança e eficácia de Docetaxel no tratamento de indução de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN) foi avaliada no estudo de fase III, randomizado, aberto, multicêntrico (TAX 323). Neste estudo, 358 pacientes com SCCHN inoperável localmente avançado e com estado de desempenho WHO 0 ou 1, foram randomizados para um dos dois braços de tratamento. Os pacientes no braço Docetaxel receberam Docetaxel (T) 75 mg/m² seguido de cisplatina (P) 75 mg/m² no dia 1, seguido de fluoruracila (F) 750 mg/m² por dia em infusão contínua nos dias 1-5. Os pacientes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m² no dia 1, seguido por fluoruracila (F) 1000 mg/m² em infusão contínua nos dias 1-5. O endpoint primário neste estudo, a sobrevida livre de progressão (PFS) foi significativamente maior no braço TPF comparado com o braço PF, p=0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs. 8,3 meses, respectivamente) com um tempo de acompanhamento mediano global de 33,7 meses. A sobrevida mediana global foi também, significativamente maior a favor do braço TPF comparado ao braço PF (OS mediana: 18,6 vs. 14,5 meses, respectivamente) com uma redução no risco de mortalidade de 28%, p=0,0128.

(Posner M, et al. N Engl J Med. 2007 Oct;357(17):1695-704)

A segurança e eficácia de Docetaxel no tratamento de indução de pacientes com SCCHN localmente avançado (não ressecável, cura cirúrgica baixa ou preservação do órgão) foi avaliado num estudo de fase III, randomizado, multicêntrico, aberto (TAX 324). Neste estudo, 501 pacientes, com SCCHN localmente avançado e um estado de desempenho WHO de 0 ou 1, foi randomizado para 1 dos 2 braços. Os pacientes do braço Docetaxel receberam Docetaxel (T) 75 mg/m² por infusão IV no dia 1 seguido de cisplatina (P) 100 mg/m² administrada por infusão IV de 30 minutos a três horas, seguido por infusão contínua IV de fluoruracila (F) 1000 mg/m²/dia do dia 1 ao dia 4. Os pacientes no braço comparador receberam cisplatina (P) 100 mg/m² por infusão IV de 30 minutos a 3 horas no dia 1 seguido por infusão contínua IV de fluoruracila (F) 1000 mg/m²/dia do dia 1 ao dia 5. O endpoint de eficácia primário neste estudo, sobrevida global (OS) foi significativamente mais longo (teste long-rank, p=0,0058) com o regime contendo Docetaxel comparado ao PF (mediana OS: 70,6 versus 30,1 meses respectivamente), com uma redução do risco de 30% na mortalidade comparada ao PF (hazard ratio (HR) = 0,70, 95% intervalo de confiança (CI) = 0,54 – 0,90). O endpoint secundário, PFS, demonstrou uma redução do risco de 29% de progressão ou morte e uma melhora de 22 meses no PFS mediano (35,5 meses para TPF e 13,1 para PF). Isto também foi estatisticamente significante com um HR de 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90; teste de log-rank p=0,004.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

O princípio ativo de Docetaxel atua promovendo a agregação das tubulinas na formação de microtúbulos estáveis, inibindo a sua despolimerização, o que promove diminuição expressiva de tubulina livre. A ligação de docetaxel aos microtúbulos não altera o número de protofilamentos.

In vitro, docetaxel mostrou romper a rede de microtúbulos nas células, essencial para as funções celulares vitais durante a intérfase e mitose.

O docetaxel mostrou ser citotóxico contra várias linhagens de células tumorais humanas e murinas in vitro, e contra células tumorais humanas de remoção recente em ensaios clonogênicos. O docetaxel atinge altas concentrações intracelulares, com um longo período de permanência na célula. O docetaxel demonstrou ser ativo em algumas, mas não em todas, as linhagens celulares que superexpressam p-glicoproteína codificada pelo gene de resistência a múltiplos fármacos. In vivo, docetaxel é regime-independente e apresenta um amplo espectro de atividade antitumoral experimental contra tumores murinos e tumores humanos xenotransplantados.

Para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama operável com linfonodo positivo: o efeito benéfico de TAC (Docetaxel em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida) não foi provado em pacientes com 4 nódulos ou mais (37% da população), embora tenha sido observada uma redução de 18% do risco de recidiva neste grupo de pacientes. O benefício de TAC nessas pacientes não foi inteiramente definido após o acompanhamento de 55 meses do estudo TAX 316.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do docetaxel foi avaliada em pacientes com câncer após administração de 20 a 115 mg/m² em estudos de Fase I. O perfil farmacocinético do docetaxel é dose-independente e consistente com um modelo farmacocinético tricompartimental com meia-vida para as fases α, β e γ de 4 min, 36 min e 11,1 h, respectivamente. A fase tardia é devida, em parte, ao efluxo relativamente lento de docetaxel dos compartimentos periféricos.

Após administração de uma dose de 100 mg/m² em infusão de 1 hora, obteve-se concentração plasmática média de 3,7 µg/mL com AUC correspondente de 4,6 h.µg/mL. Os valores médios de clearance corpóreo total e volume de distribuição no estado de equilíbrio foram de 21 L/h/m² e 113 L, respectivamente. A variação interindividual do clearance corpóreo total foi de aproximadamente 50%. A ligação do docetaxel às proteínas plasmáticas é > 95%.

Foi conduzido um estudo realizado com C14-docetaxel em três pacientes com câncer. No período de 7 dias, o docetaxel foi eliminado na urina e nas fezes após sofrer metabolismo oxidativo do grupo éster terc-butila, mediado pelo citocromo P450. A excreção urinária e fecal foi de aproximadamente 6% e 75% da radioatividade administrada, respectivamente.

Aproximadamente 80% da radioatividade recuperada nas fezes é excretada durante as primeiras 48 horas na forma de um metabólito principal inativo, três metabólitos secundários inativos e uma quantidade muito pequena do fármaco inalterado.

Uma análise populacional farmacocinética foi realizada em 577 pacientes que receberam docetaxel. Os parâmetros farmacocinéticos estimados neste modelo foram muito próximos daqueles obtidos nos estudos de Fase I. Os parâmetros farmacocinéticos do docetaxel não sofreram alteração com a idade ou o sexo do paciente. Em um pequeno número de pacientes (n = 23) com dados bioquímicos e clínicos indicadores de alteração leve a moderada da função hepática (TGP, TGO > 1,5 vezes o limite superior da normalidade, associado com fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior da normalidade), o clearance total diminuiu em média 27%. O clearance do docetaxel não foi alterado em pacientes com retenção hídrica leve a moderada; não existem informações disponíveis em pacientes com retenção hídrica severa.

Quando utilizado em associação, docetaxel não influencia o clearance da doxorrubicina e os níveis plasmáticos do doxorrubicinol (um metabólito da doxorrubicina). Por outro lado, o clearance do docetaxel é aumentado enquanto sua eficácia é mantida.

As farmacocinéticas de docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida estudadas em 30 pacientes com câncer de mama não foram influenciadas por suas administrações concomitantes.

Avaliando o efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel e o efeito do docetaxel na farmacocinética da capecitabina nos estudos de fase I, não foi observado nenhum efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel (Cmax e AUC) e nenhum efeito do docetaxel na farmacocinética do 5’DFUR (o metabólito mais importante da capecitabina).

O clearance do docetaxel na terapia associada com cisplatina ou carboplatina foi semelhante àquele observado após a monoterapia com docetaxel. O perfil farmacocinético da cisplatina administrada logo após a infusão de docetaxel é semelhante àquele observado com a cisplatina isolada.

O efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel administrado com pré-medicação padrão de dexametasona foi estudado em 42 pacientes. Não foi observado nenhum efeito da prednisona na farmacocinética do docetaxel. A administração combinada de docetaxel, cisplatina e fluoruracila nos 12 pacientes com tumores sólidos não apresentaram influência na farmacocinética de cada droga individualmente.

Dados de segurança pré-clínica

Carcinogênese

O potencial carcinogênico do docetaxel ainda não foi estudado.

Mutagenicidade

O docetaxel mostrou ser mutagênico em testes in vitro de micronúcleo e de aberrações cromossômicas em células CHO-K1 e em testes in vivo de micronúcleo em camundongo. Contudo, docetaxel não induziu mutagenicidade no teste de Ames ou no ensaio de mutação gênica CHO/HGPRT. Estes dados são compatíveis com a atividade farmacológica do docetaxel.

Alteração de fertilidade

Estudos de toxicidade em roedores demonstraram efeitos adversos nos testículos, sugerindo que o docetaxel pode prejudicar a fertilidade masculina.

• Bula do Profissional do Medicamento Taxotere^®.

Adenocarcinoma Gástrico, Câncer, Câncer de Cabeça, Câncer de Mama, Câncer de Ovário, Câncer de Pescoço, Câncer de Próstata, Câncer de Pulmão