Bula do Dienogeste

Tratamento da endometriose.

Dienogeste não deve ser utilizado na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo, as quais são parcialmente provenientes de informação sobre outros medicamentos contendo somente progestógeno.

Caso a paciente apresente qualquer uma dessas condições durante o uso de Dienogeste, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente:

• Distúrbio tromboembólico venoso em atividade;
• Presença ou histórico de doença cardiovascular e arterial (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença cardíaca isquêmica);
• Diabetes mellitus com envolvimento vascular;
• Presença ou histórico de hepatopatia grave enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;
• Presença ou histórico de tumor hepático (benigno ou maligno);
• Suspeita ou diagnóstico de neoplasias dependentes de hormônios sexuais;
• Sangramento vaginal não diagnosticado;
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos componentes da formulação.

Uso oral.

A ingestão dos comprimidos de Dienogeste pode ser iniciada em qualquer dia do ciclo menstrual.

A dose de Dienogeste é de um comprimido por dia sem intervalo de pausa, tomado, preferencialmente, no mesmo horário todos os dias, com um pouco de líquido, se necessário. Os comprimidos devem ser tomados continuamente, independentemente de sangramento vaginal.

Ao término de uma cartela, a próxima deve ser iniciada, sem interrupção.

A eficácia de Dienogeste pode estar reduzida em caso de esquecimento da tomada de comprimidos, vômito e/ou diarreia (se ocorrer dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido). Em caso de comprimido(s) esquecido(s), a mulher deve tomar apenas um comprimido assim que se lembrar e continuar no dia seguinte a tomar os comprimidos no horário habitual. Um comprimido não absorvido devido a vômito ou diarreia deve ser igualmente substituído por outro comprimido.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes pediátricas

Dienogeste não é indicado para crianças e jovens antes da menarca.

A eficácia de Dienogeste foi demonstrada no tratamento de dor pélvica associada a endometriose em pacientes adolescentes (12 a 18 anos), com perfil geral de segurança e tolerabilidade favorável.

O uso de Dienogeste em adolescentes, durante um período de tratamento de 12 meses foi associado com uma redução média da Densidade Mineral Óssea (DMO) da coluna lombar de 1,2%. Após a interrupção do tratamento, a DMO voltou a aumentar nestas pacientes.

A perda da DMO é particularmente preocupante durante a adolescência e início da fase adulta, período crítico de formação óssea. Não se sabe se a diminuição da DMO nesta população irá diminuir o pico de massa óssea e aumentar o risco de fraturas futuras na vida adulta.

Portanto, o médico deve avaliar os benefícios de Dienogeste contra os possíveis riscos para cada paciente adolescente individualmente.

População geriátrica

Não há indicação relevante para o uso de Dienogeste na população geriátrica.

Pacientes com alteração hepática

Dienogeste é contraindicado em pacientes com presença ou histórico de doença hepática grave.

Pacientes com alteração renal

Não há dados que sugiram a necessidade de ajuste de dose em pacientes com alteração renal.

Estudos de toxicidade aguda realizados com Dienogeste não indicaram risco de efeitos adversos agudos em caso de ingestão inadvertida de múltiplas doses terapêuticas diárias. Não há antídoto específico. 20 a 30 mg de Dienogeste por dia (dose 10 a 15 vezes mais elevada do que Dienogeste) por mais de 24 semanas de uso foram muito bem toleradas.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Deve-se consultar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente para verificar possíveis interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre Dienogeste

As progestinas, incluindo o Dienogeste, são metabolizadas principalmente pela enzima 3A4 do sistema do citocromo P450 (CYP3A4) localizado na mucosa intestinal e no fígado.

Portanto, indutores ou inibidores do CYP3A4 podem afetar o metabolismo de um progestógeno.

A depuração aumentada de hormônios sexuais devido à indução enzimática pode diminuir o efeito terapêutico de Dienogeste e resultar em reações adversas, tais como, alterações no perfil de sangramento uterino.

A depuração reduzida de hormônios sexuais devido à inibição enzimática pode aumentar a exposição ao Dienogeste e resultar em reações adversas.

Substâncias que aumentam a depuração de hormônios sexuais (redução da eficácia pela indução enzimática), por exemplo:

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo erva-de-São João.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. De modo geral, observa-se indução enzimática máxima dentro de algumas semanas. Após a interrupção do tratamento a indução enzimática pode ser mantida durante aproximadamente 4 semanas.

O efeito indutor da rifampicina sobre o CYP3A4 foi estudado em mulheres sadias na pósmenopausa. A coadministração de rifampicina com comprimidos de valerato de estadiol/Dienogeste causou quedas significativas das concentrações no estado de equilíbrio e nas exposições sistêmicas do Dienogeste. A exposição sistêmica ao Dienogeste no estado de equilíbrio, medida pela área sob a curva (0 – 24h), foi diminuída em cerca de 83%.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de hormônios sexuais, por exemplo:

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores das proteases e inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa dos vírus da imunodeficiência humana (HIV) e da hepatite C (HCV), podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas da progestina. Em alguns casos, estas alterações podem ser clinicamente relevantes.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios sexuais (inibidores enzimáticos)

O Dienogeste é um substrato da enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP).

Inibidores potentes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolídeos (por exemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas desta progestina.

Em um estudo que investigou o efeito de inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina) na combinação valerato de estradiol/Dienogeste, os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio de Dienogeste aumentaram. A coadministração com o potente inibidor cetoconazol resultou em aumento de 2,86 vezes da AUC (0 – 24 h) de Dienogeste, no estado de equilíbrio para o Dienogeste. Quando coadministrado com o inibidor moderado eritromicina, a AUC (0 – 24 h) de Dienogeste no estado de equilíbrio aumentou em 1,62 vezes. A relevância clínica destas interações é desconhecida.

Efeitos do Dienogeste em outros medicamentos

Com base em estudos de inibição in vitro, é improvável que haja interação clinicamente relevante entre Dienogeste e o metabolismo de outros medicamentos mediado pelo citocromo P450.

Outras formas de interação

O uso de progestinas pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos do fígado, da tireoide, das funções renal e adrenal, níveis plasmáticos de proteínas (carreadoras), por exemplo, frações lipoproteicas/lipídicas, parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. De modo geral, as alterações laboratoriais permanecem dentro da faixa normal.

Resultados de Eficácia

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Foi demonstrada a superioridade de Dienogeste em relação ao placebo na redução da dor pélvica associada à endometriose (DPAE) e redução clinicamente significativa da dor comparada aos valores iniciais em um estudo de 3 meses incluindo 102 pacientes com Dienogeste.

A DPAE foi medida em uma escala visual analógica (EVA) (0 – 100 mm). Após 3 meses de tratamento com Dienogeste, foram demonstradas diferenças estatisticamente significativas em comparação ao placebo (∆ = 12,3 mm; IC de 95%: 6,4–18,1; p < 0,0001) e redução clinicamente significativa da dor em comparação com os valores iniciais (redução média = 27,4 mm ± 22,9).

Após 3 meses de tratamento, foi alcançada redução da DPAE de cerca de 50% ou mais sem aumento relevante da medicação concomitante para dor em 37,3% das pacientes tratadas com Dienogeste (versus placebo: 19,8%); uma redução de DPAE de cerca de 75% ou mais sem aumento relevante da medicação para dor foi alcançada em 18,6% das pacientes tratadas com Dienogeste (versus placebo: 7,3%).

Este estudo controlado com placebo foi estendido de forma aberta e seus resultados demonstraram melhora contínua da endometriose associada à dor pélvica com uma duração de tratamento de até 15 meses (redução média ao final do tratamento = 43,2 ± 21,7 mm) da EVA.

Adicionalmente, a eficácia na dor pélvica associada à endometriose foi demonstrada em um estudo comparativo de 6 meses com Dienogeste comparado ao análogo do GnRH acetato de leuprorrelina (AL) incluindo 120 pacientes em tratamento com Dienogeste. A DPAE também foi avaliada por meio de EVA (0 – 100 mm). Foi observada redução clinicamente significativa da dor em comparação aos valores iniciais em ambos os grupos de tratamento (Dienogeste: 47,5 ± 28,8 mm versus AL: 46,0 ± 24,8 mm). Foi demonstrada não-inferioridade de Dienogeste versus o AL com base em uma margem pré-definida de 15 mm (p < 0,0001).

Três estudos incluindo um total de 252 pacientes que receberam diariamente 2 mg de Dienogeste demonstraram redução substancial das lesões endometrióticas após 6 meses de tratamento.

Em um estudo pequeno (n = 8 por grupo de dose), uma dose diária de 1 mg de Dienogeste demonstrou induzir um estado anovulatório após 1 mês de tratamento. Dienogeste não foi testado para eficácia contraceptiva em estudos maiores.

A eficácia de Dienogeste foi demonstrada no tratamento dos sintomas relacionados à endometriose (dor pélvica, dismenorreia e dispareunia) em um estudo de 12 meses, com 111 meninas adolescentes (após menarca, entre 12 a 18 anos de idade).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

O Dienogeste é um derivado da nortestosterona com atividade antiandrogênica de aproximadamente um terço da atividade do acetato de ciproterona. O Dienogeste liga-se ao receptor de progesterona no útero humano com apenas 10% da afinidade relativa da progesterona. Apesar de sua baixa afinidade pelo receptor de progesterona, o Dienogeste apresenta potente efeito progestogênico in vivo. O Dienogeste não apresenta atividade androgênica, mineralocorticoide ou glicocorticoide significativa in vivo.

Mecanismo de ação

O Dienogeste age na endometriose reduzindo a produção endógena de estradiol e desta forma, suprimindo os efeitos tróficos deste hormônio tanto sobre o endométrio eutópico quanto no ectópico. Quando administrado continuamente, o Dienogeste leva a um ambiente endócrino hipoestrogênico, hipergestagênico, causando inicialmente decidualização do tecido endometrial e, em seguida, atrofia das lesões endometrióticas. Propriedades adicionais, tais como efeitos imunológicos e antiangiogênicos, parecem contribuir para a ação inibitória do Dienogeste sobre a proliferação celular.

Dados de segurança

Os níveis de estrogênio endógeno são apenas moderadamente suprimidos durante o tratamento com Dienogeste.

A densidade mineral óssea (DMO) foi avaliada em 21 pacientes adultas antes e após 6 meses do tratamento e não houve redução na média da DMO. Em um estudo de 12 meses, envolvendo 103 adolescentes, a alteração relativa média na DMO da coluna lombar (L2-L4) a partir da linha de base foi de -1,2%. Em um subgrupo de pacientes DMO reduzida, foi realizada uma avaliação de acompanhamento seis meses após o fim do tratamento que mostrou aumento na DMO em direção aos valores basais.

Não foi observado impacto significativo nos parâmetros laboratoriais padrão, incluindo hematologia, bioquímica do sangue, enzimas hepáticas, lipídeos e hemoglobina glicosilada (HbA1C) durante o tratamento com Dienogeste até 15 meses (n = 168).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Dienogeste administrado por via oral é rapidamente e quase completamente absorvido.

Concentrações séricas máximas de 47 ng/mL são alcançadas em aproximadamente 1,5 horas após ingestão de dose única. A biodisponibilidade é cerca de 91%. A farmacocinética do Dienogeste é proporcional à dose no intervalo de 1 a 8 mg.

Distribuição

O Dienogeste liga-se à albumina sérica e não se liga à globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG) nem à globulina de ligação dos corticoides (CBG). Dez por cento do total das concentrações séricas do medicamento é representado pelo esteroide livre e 90% pelo esteroide ligado de forma não específica à albumina.

O volume aparente de distribuição (Vd/F) do Dienogeste é de 40 L.

Metabolismo / Biotransformação

O Dienogeste é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo dos esteroides, com a formação de metabólitos em sua maior parte endocrinologicamente inativos.

Com base em estudos in vitro e in vivo, a enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) é a principal enzima envolvida no metabolismo do Dienogeste. Os metabólitos são excretados muito rapidamente e a fração predominante no plasma é a forma inalterada do Dienogeste.

A taxa de depuração metabólica sérica Cl/F é de 64 mL/min.

Eliminação / Excreção

Os níveis séricos de Dienogeste diminuem em duas fases. A fase de disposição terminal é caracterizada por meia-vida de aproximadamente 9 a 10 horas. O Dienogeste é excretado na forma de metabólitos que são excretados em uma razão urina/fezes de cerca de 3:1, após administração oral de 0,1 mg/Kg. A meia-vida de excreção urinária dos metabólitos é de 14 horas. Após administração oral, aproximadamente 86% da dose administrada é eliminada dentro de 6 dias, a maior parte sendo excretada dentro das primeiras 24 horas, principalmente na urina.

Condições no estado de equilíbrio

A farmacocinética do Dienogeste não é influenciada pelos níveis de SHBG. Após ingestão diária, os níveis séricos do medicamento aumentam cerca de 1,24 vezes, alcançando as condições do estado de equilíbrio após 4 dias de tratamento. A farmacocinética do Dienogeste após administração repetida de Dienogeste pode ser prevista a partir da farmacocinética de dose única.

Dados pré-clínicos de segurança

Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução. No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes desses hormônios.

Uma refeição padronizada com alto teor de gordura não afetou a biodisponibilidade de Dienogeste.

• Bula do Profissional do Medicamento Allurene^®.