Dienogeste + Valerato de Estradiol (2)

Contraceptivo oral.

Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença de qualquer uma das condições listadas abaixo. Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez durante o uso do COC, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

• Presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos (por exemplo: trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio) ou de acidente vascular cerebral;
• Presença ou história de prodrômicos de trombose (por exemplo: ataque isquêmico transitório, angina pectoris);
• Alto risco de trombose arterial ou venosa;
• História de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;
• Diabetes mellitus com comprometimentos vasculares;
• Doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;
• Presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);
• Diagnóstico ou suspeita de neoplasias influenciadas por esteroides sexuais (por exemplo: dos órgãos genitais ou das mamas);
• Sangramento vaginal não-diagnosticado;
• Diagnóstico ou suspeita de gravidez; hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes do produto.

Uso oral.

Regime de dose

Os comprimidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, todos os dias, aproximadamente no mesmo horário, com um pouco de líquido conforme necessário. A ingestão dos comprimidos é contínua. Deve-se ingerir um comprimido por dia durante 28 dias consecutivos. Cada cartela subsequente é iniciada no dia seguinte à ingestão do último comprimido da cartela anterior, sem pausa entre elas. Em geral, o sangramento por privação inicia-se durante a ingestão dos últimos comprimidos da cartela e pode não ter cessado antes do início da próxima cartela. Em algumas mulheres, o sangramento se inicia após a ingestão dos primeiros comprimidos da nova cartela.

Início do uso de Dienogeste + Valerato de Estradiol

Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior

No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico para Dienogeste + Valerato de Estradiol

A usuária deve começar o uso de Dienogeste + Valerato de Estradiol no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo (contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente. Se a paciente estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve iniciar o uso de Dienogeste + Valerato de Estradiol no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo.

Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante) ou Sistema Intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno para Dienogeste + Valerato de Estradiol

A usuária poderá iniciar o uso de Dienogeste + Valerato de Estradiol em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção, mas em todos estes casos, recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 9 primeiros dias de ingestão dos comprimidos.

Após abortamento de primeiro trimestre

Pode-se iniciar o uso de Dienogeste + Valerato de Estradiol imediatamente, e neste caso, sem necessidade de utilizar métodos contraceptivos adicionais.

Após parto ou abortamento no segundo trimestre

Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o uso de Dienogeste + Valerato de Estradiol no período entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, recomenda-se utilizar adicionalmente um método de barreira nos 9 dias iniciais de ingestão dos comprimidos. Entretanto, se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira menstruação.

Comprimidos esquecidos

Comprimidos brancos inativos (sem hormônio) esquecidos podem ser desconsiderados e devem ser descartados a fim de evitar que o período de ingestão desses comprimidos seja prolongado equivocadamente.

As recomendações a seguir referem-se somente a comprimidos ativos (contendo hormônio) esquecidos

Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão de qualquer comprimido, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária deve tomar o comprimido esquecido assim que se lembrar e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas do horário habitual de ingestão de qualquer comprimido, a proteção contraceptiva pode estar reduzida. Neste caso, a usuária deve tomar o último comprimido esquecido assim que se lembrar, mesmo que isso signifique a ingestão de dois comprimidos ao mesmo tempo, e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Dependendo do dia do ciclo em que ocorreu o esquecimento (vide esquema abaixo para maiores detalhes), devem ser utilizados métodos contraceptivos adicionais (como por exemplo, método de barreira, tal como preservativo) de acordo com os seguintes procedimentos

Tabela 1. Procedimentos dos comprimidos esquecidos

Não se deve tomar mais do que 2 comprimidos em um mesmo dia.

Se a usuária esquecer de iniciar uma nova cartela ou se esquecer de tomar 1 ou mais comprimidos durante o período entre 3° e o 9° dia da cartela e tiver ocorrido relação sexual durante os 7 dias anteriores ao esquecimento, ela pode estar grávida. Quanto mais comprimidos são esquecidos (principalmente os comprimidos com 2 hormônios combinados entre os dias 3 e 24) e mais próximo estiver da fase de ingestão dos comprimidos inativos (sem hormônio), maior será o risco de ocorrência de gravidez.

Se ocorrer esquecimento e a usuária não tiver sangramento por privação subsequentemente ao final da cartela atual/início da nova cartela, deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, após a ingestão de um comprimido ativo (contendo hormônio), a absorção pode não ser completa e métodos contraceptivos adicionais devem ser empregados.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ativo (contendo hormônio), deve-se seguir o mesmo procedimento usado no item “Comprimidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s) adicional(is) de outra cartela.

Informações adicionais para populações especiais

Crianças e adolescentes

Dienogeste + Valerato de Estradiol é indicado apenas para uso após a menarca.

Pacientes idosas

Dienogeste + Valerato de Estradiol não é indicado para uso após a menopausa.

Pacientes com insuficiência hepática

Dienogeste + Valerato de Estradiol é contraindicado em mulheres com doença hepática grave.

Pacientes com insuficiência renal

Dienogeste + Valerato de Estradiol não foi estudado especificamente em pacientes com disfunção renal. Dados disponíveis não sugerem alteração no tratamento desta população.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas microssomais, o que pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e pode produzir sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado durante todo o período de tratamento com esses medicamentos, assim como nos 28 dias posteriores à descontinuação do tratamento.

Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (diminuição da eficácia dos COCs por indução enzimática)

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também possivelmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

O efeito da rifampicina, indutor do citocromo CYP 3A4, foi estudado em mulheres saudáveis pós-menopáusicas. A coadministração de rifampicina com comprimidos contendo valerato de Dienogeste + Valerato de Estradiol levaram a diminuições significativas das concentrações no estado de equilíbrio e exposições sistêmicas ao dienogeste e ao estradiol. A exposição sistêmica ao dienogeste e ao estradiol no estado de equilíbrio, medida pela ASC (Área sob a Curva 0 - 24h) foram reduzidas em 83% e 44%, respectivamente.

Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs

Quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios e progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

Substâncias que reduzem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos)

O dienogeste é um subtrato do citocromo P450 (CYP) 3A4.

Inibidores potentes e moderados do CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (p. ex. itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolídeos (p. ex. claritromicina, eritromicina), diltiazem.

Em um estudo investigativo sobre o efeito de inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina), os níveis plasmáticos de dienogeste e estradiol no estado de equilíbrio estavam aumentados. A coadministração com o potente inibidor cetoconazol resultou em um aumento de 2,86 vezes da ASC (0 – 24h) no estado de equilíbrio para o dienogeste e de 1,57 vezes para o estradiol.

Quando coadministrado com o inibidor moderado eritromicina, a ASC (0 - 24h) do dienogeste e estradiol no estado de equilíbrio foram aumentados em 1,62 vezes e 1,33 vezes, respectivamente.

Efeitos de Dienogeste + Valerato de Estradiol sobre outras substâncias medicinais

Contraceptivos orais podem interferir no metabolismo de outros fármacos. Desta forma, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar ou diminuir (p.ex., lamotrigina). Entretanto, baseados nos dados in vitro, é pouco provável que ocorra inibição das enzimas CYP por Dienogeste + Valerato de Estradiol em doses terapêuticas.

Outras formas de interação

Exames laboratoriais

O uso de esteroides presentes nos contraceptivos hormonais pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.

Baseado em estudos epidemiológicos não há indicação de qualquer interação clinicamente relevante entre álcool e contraceptivo.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar interações em potencial.

Resultados de Eficácia

Em três estudos clínicos, 2.266 mulheres receberam valerato de Dienogeste + Valerato de Estradiol. Em mulheres com idade entre 18 – 50 anos ocorreram 19 gestações (Índice de Pearl [IP]=0,79 [limite superior de 95% IC (UCL)=1,23]), sendo que 10 gestações foram atribuídas à falha do método (Índice de Pearl ajustado = 0,42 [0,77]). Em mulheres com idade entre 18 – 35 anos ocorreram 18 gestações (Índice de Pearl = 1,01 [1,59]), sendo que 9 gestações foram atribuídas à falha do método (Índice de Pearl ajustado = 0,51 [0,97]). Esta análise dos dados coletados indica que o valerato de estradiol / dienogeste é um contraceptivo oral com estradiol, efetivo e bem-tolerado.

Os contraceptivos orais combinados, quando usados corretamente, apresentam um índice de falha de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode aumentar quando há esquecimento dos comprimidos ou estes são tomados incorretamente, ou ainda em casos de vômitos dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

Não há dados disponíveis sobre o uso em adolescentes menores de 18 anos.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

Estudos de Segurança Pós-Comercialização demonstraram que a frequência de diagnóstico de TEV (tromboembolismo venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres-ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres-ano em não usuárias de COCs e não grávidas. Essa faixa está entre 20 e 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

Além da ação contraceptiva, os COCs apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) demonstraram diminuir a incidência de cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama e gravidez ectópica. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais combinados que contêm valerato de estradiol.

O estrogênio contido em Dienogeste + Valerato de Estradiol é o valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17β-estradiol humano natural. O componente estrogênico utilizado neste COC é, portanto, diferente dos estrogênios comumente utilizados em contraceptivos orais combinados que são estrogênios sintéticos, o etinilestradiol ou seu pró-fármaco mestranol, ambos contendo um grupo etinil na posição 17α. Este grupo é responsável não só pela alta estabilidade metabólica, mas também pelos efeitos hepáticos mais potentes.

Dienogeste + Valerato de Estradiol induz a menos efeitos hepáticos quando comparado a um contraceptivo oral combinado trifásico contendo etinilestradiol e levonorgestrel. Demonstrou-se que o impacto sobre os níveis de SHBG e parâmetros da homeostase é menor. Em associação com dienogeste, o valerato de estradiol provoca aumento no HDL-colesterol, ao passo que os níveis de LDL-colesterol são discretamente reduzidos.

O dienogeste é um potente progestógeno por via oral e parenteral, que possui efeitos parciais antiandrogênicos adicionais. Suas propriedades estrogênicas, antiestrogênicas e androgênicas são praticamente nulas. Sua estrutura química especial proporciona espectro de ação farmacológica que combina os benefícios mais importantes dos 19-nor progestagênios e dos derivados da progesterona. Foi investigada a histologia endometrial em um pequeno subgrupo de mulheres em um estudo clínico após 20 ciclos de tratamento.

Não houve resultados histológicos anormais. Os achados estavam de acordo com as transformações endometriais típicas descritas para COCs contendo etinilestradiol.

Farmacocinética

Dienogeste

Absorção

O dienogeste é rápida e quase que totalmente absorvido quando administrado por via oral. Os níveis séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 90,5 ng/mL, são alcançados cerca de 1 hora após a ingestão de um comprimido de Dienogeste + Valerato de Estradiol contendo 2 mg de valerato de estradiol + 3 mg de dienogeste. Sua biodisponibilidade é cerca de 91%. A farmacocinética do dienogeste é dose-dependente no intervalo de dose de 1 a 8 mg.

A ingestão concomitante de Dienogeste + Valerato de Estradiol com alimentos não tem efeito clinicamente relevante na taxa e extensão da absorção do dienogeste.

Distribuição

Uma fração relativamente elevada de 10% de dienogeste está presente na circulação na forma livre, sendo aproximadamente 90% ligada de forma não específica à albumina. O dienogeste não se liga às proteínas transportadoras específicas SHBG e CBG. Portanto, não há possibilidade de que a testosterona seja destituída de seu sítio de ligação à SHBG ou que o cortisol seja destituído de seu sítio de ligação à CBG. Qualquer influência sobre os processos de transporte fisiológicos endógenos para esteroides é, consequentemente, improvável. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (V_d,ee) do dienogeste é de 46 L após administração intravenosa de 85 μg de 3H-dienogeste.

Metabolismo

O dienogeste é praticamente metabolizado completamente por vias conhecidas do metabolismo dos esteroides (hidroxilação, conjugação) com a formação de metabólitos, em sua maioria, endocrinologicamente inativos. Os metabólitos são excretados rapidamente de modo que a fração predominante de dienogeste no plasma é a forma inalterada.

A depuração total após administração intravenosa de 3H-dienogeste foi calculada como 5,1 L/h.

Eliminação

A meia-vida plasmática de dienogeste é de aproximadamente 11 horas. O dienogeste é excretado na forma de metabólitos eliminados na urina e nas fezes na proporção de cerca de 3:1, após administração oral de 0,1 mg/kg. Após administração oral, 42% da dose é eliminada dentro das primeiras 24 horas e 63% dentro de 6 dias por excreção renal; o total de 86% da dose é excretado pela urina e fezes após 6 dias.

Condições no estado de equilíbrio

A farmacocinética do dienogeste não é influenciada pelos níveis de SHBG. O estado de equilíbrio é alcançado após 3 dias da mesma dose de 3 mg de dienogeste em associação com 2 mg de valerato de estradiol. Desta forma, as concentrações séricas máxima e média do dienogeste no estado de equilíbrio são 11,8 ng/mL, 82,9 ng/mL e 33,7 ng/mL, respectivamente. A taxa de acúmulo médio para ASC (0-24 h) foi determinada como 1,24.

Valerato de estradiol

Absorção

O valerato de estradiol é completamente absorvido após administração oral. Durante sua absorção pela mucosa intestinal ou durante o metabolismo hepático de primeira passagem, ocorre a clivagem da substância em estradiol e ácido valérico, que leva ao aumento dos níveis de estradiol e seus metabólitos estrona e estriol. As concentrações séricas máximas de estradiol de 70,6 pg/mL são atingidas entre 1,5 e 12 horas após ingestão de dose única de comprimido contendo 3 mg de valerato de estradiol no primeiro dia.

A ingestão concomitante de Dienogeste + Valerato de Estradiol com alimentos não tem efeito clinicamente relevante na taxa e extensão da absorção do valerato de estradiol.

Metabolismo

O ácido valérico é rapidamente metabolizado. Após administração oral, aproximadamente 3% da dose é diretamente biodisponível como estradiol, o qual sofre um extenso efeito de primeira passagem e uma parte considerável da dose administrada é prontamente metabolizada na mucosa gastrintestinal. Concomitantemente ao metabolismo pré-sistêmico no fígado, cerca de 95% da dose administrada oralmente é metabolizada antes de atingir a circulação sistêmica. Os principais metabólitos são estrona, sulfato de estrona e glicuronídeo de estrona.

Distribuição

No plasma, 38% do estradiol está ligado à SHBG, 60% à albumina e 2 a 3% circulam na forma livre. O estradiol pode induzir levemente as concentrações séricas de SHBG de forma dose-dependente. No 21° dia do ciclo de tratamento, a SHBG estava aproximadamente 148% da linha basal e diminuiu para cerca de 141% da linha basal aproximadamente no dia 28° dia (final da fase placebo). Foi determinado um volume aparente de distribuição de aproximadamente 1,2 L/kg após administração intravenosa.

Eliminação

A meia-vida plasmática do estradiol circulante é de aproximadamente 90 minutos; entretanto, após administração oral, esta situação é diferente. Devido à elevada quantidade de sulfatos de estradiol e glicuronídeos, assim como à recirculação êntero-hepática, a meia-vida terminal do estradiol após administração oral representa um parâmetro composto que é dependente de todos estes processos e está na faixa de 13 a 20 horas.

O estradiol e seus metabólitos são excretados principalmente na urina, sendo cerca de 10% excretados nas fezes.

Condições no estado de equilíbrio

A farmacocinética do estradiol é influenciada pelos níveis de SHBG. Em mulheres jovens, os níveis plasmáticos de estradiol medidos são compostos por estradiol endógeno e estradiol proveniente de Dienogeste + Valerato de Estradiol. Durante a fase do tratamento com 2 mg de valerato de estradiol e 3 mg de dienogeste, as concentrações séricas máxima e média de estradiol no estado de equilíbrio são 66,0 pg/mL e 51,6 pg/mL, respectivamente. Durante todo o ciclo de 28 dias, as concentrações de estradiol mínimas estáveis foram mantidas e variaram de 28,7 pg/mL a 64,7 pg/mL.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução, não revelam riscos especiais para humanos. Todavia, deve-se ressaltar que esteroides sexuais podem promover o crescimento de determinados tecidos hormônio-dependentes e tumores.

Substâncias que reduzem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos)

Suco de toronja (“grapefruit”) pode aumentar a concentração plasmática do estrógeno, do progestógeno ou de ambos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Qlaira^®.