Bula do Dicloridrato de Sapropterina

Dicloridrato de Sapropterina é indicado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) em pacientes adultos e pediátricos a partir de um mês de idade com fenilcetonúria (PKU), que se mostraram responsivos a este tratamento.

Dicloridrato de Sapropterina também é indicado para o tratamento da hiperfenilalaninemia (HFA) em pacientes adultos e pediátricos a partir de 4 anos de idade com deficiência de tetrahidrobiopterina (BH4), que se mostraram responsivos a este tratamento.

Hipersensibilidade grave ao Dicloridrato de Sapropterina ou a qualquer dos excipientes.

O tratamento com Dicloridrato de Sapropterina deve ser indicado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento de fenilcetonúria e deficiência de BH4.

Durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina, é necessária monitorização ativa da fenilalanina ingerida na dieta e da ingestão total de proteínas, para garantir o controle adequado dos níveis de fenilalanina no sangue e o equilíbrio nutricional.

Como a hiperfenilalaninemia (HPA) decorrente de PKU ou deficiência de BH4 é uma condição crônica, caso seja demonstrada resposta ao tratamento, o Dicloridrato de Sapropterina destina-se à utilização de longo prazo. No entanto, existe informação limitada no que se refere ao uso crônico de Dicloridrato de Sapropterina.

O Dicloridrato de Sapropterina deve ser administrado juntamente com uma refeição para aumentar a absorção.

Para pacientes com PKU, o Dicloridrato de Sapropterina deve ser administrado como dose única diária no mesmo horário, de preferência pela manhã.

Para pacientes com deficiência de BH4, divida a dose diária total em 2 ou 3 administrações, distribuídas ao longo do dia.

Os pacientes devem ser orientados a não ingerir o dessecante que se encontra no interior do frasco.

O número prescrito de comprimidos deve ser colocado num copo de água e agitado até a dissolução. A dissolução pode demorar alguns minutos. Os comprimidos podem ser triturados para dissolução mais rápida. A solução poderá conter pequenas partículas, as quais não afetam a eficácia do medicamento. A solução deve ser ingerida em até 15 a 20 minutos.

Adultos e crianças acima de 20 kg de peso corporal

O número prescrito de comprimidos deve ser colocado num copo com 120 a 240 mL de água e agitado até dissolução.

Crianças até 20 kg de peso corporal

O número adequado de comprimidos de 100 mg deve ser dissolvido num volume de água representado nas Tabelas 1-2 com base na dose diária total prescrita. Um dispositivo de medição preciso (por exemplo, copo-medida ou seringa de dosagem oral) com graduações adequadas deve ser usado para medir a quantidade correta de água para a dissolução do Dicloridrato de Sapropterina.

Os dispositivos de medição necessários para a administração em crianças com peso corporal de até 20 kg (ou seja, copo-medida com graduações de 20, 40, 60, 80 mL; seringas para uso oral de 10 mL e 20 mL com graduação em divisões de 1 mL) não estão incluídos na embalagem de Dicloridrato de Sapropterina. Esses dispositivos são fornecidos aos centros de referência em tratamento de fenilcetonúria para serem fornecidos aos cuidadores dos pacientes.

Se apenas uma porção dessa solução precisar ser administrada, uma seringa de dosagem oral deve ser usada para retirar o volume de solução a ser administrada. A solução pode ser transferida para outro copo para a administração do medicamento. Para bebês pequenos que não conseguem beber de um copo, a solução correspondente à dose diária prescrita pode ser administrada diretamente na boca através da seringa de dosagem oral. Uma seringa de dosagem oral de 10 mL deve ser utilizada para administração de volumes ≤ 10 mL e uma seringa de dosagem oral de 20 mL deve ser usada para administração de volumes > 10 mL.

Tabela 1: Tabela de dosagem de 10 mg/kg por dia para crianças com peso até 20 kg:

Peso (kg)	Dose total (mg/dia)	Número de comprimidos a serem dissolvidos	Volume de dissolução (mL)	Volume de solução a ser administrado (mL)*
2	20	1	20	4
3	30	1	20	6
4	40	1	20	8
5	50	1	20	10
6	60	1	20	12
7	70	1	20	14
8	80	1	20	16
9	90	1	20	18
10	100	1	20	20
11	110	2	40	22
12	120	2	40	24
13	130	2	40	26
14	140	2	40	28
15	150	2	40	30
16	160	2	40	32
17	170	2	40	34
18	180	2	40	36
19	190	2	40	38
20	200	2	40	40

*Reflete o volume para a dose diária total.

Descarte a solução de comprimidos não utilizada dentro de 20 minutos.

Tabela 2: Tabela de dosagem de 20 mg/kg por dia para crianças com peso até 20 kg:

Peso (kg)	Dose total (mg/dia)	Número de comprimidos a serem dissolvidos	Volume de dissolução (mL)	Volume de solução a ser administrado (mL)*
2	40	1	20	8
3	60	1	20	12
4	80	1	20	16
5	100	1	20	20
6	120	2	40	24
7	140	2	40	28
8	160	2	40	32
9	180	2	40	36
10	200	2	40	40
11	220	3	60	44
12	240	3	60	48
13	260	3	60	52
14	280	3	60	56
15	300	3	60	60
16	320	4	80	64
17	340	4	80	68
18	360	4	80	72
19	380	4	80	76
20	400	4	80	80

*Reflete o volume para a dose diária total.

Descarte a solução de comprimidos não utilizada dentro de 20 minutos.

Posologia do Dicloridrato de Sapropterina

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Dicloridrato de Sapropterina está disponível em comprimidos de 100 mg. A dose diária, calculada com base no peso corporal, deve ser arredondada para o valor mais próximo de 100. Por exemplo, uma dose calculada de 401 a 450 mg deve ser arredondada para 400 mg, correspondendo 4 comprimidos em cada dose. Uma dose calculada de 451 mg a 499 mg deve ser arredondada para 500 mg, correspondendo a 5 comprimidos.

Fenilcetonúria

A dose inicial de Dicloridrato de Sapropterina em pacientes adultos e pediátricos a partir de um mês de idade com PKU é de 10 mg/kg de peso corporal, numa dose única diária. A dose deve ser ajustada, geralmente, entre 5 e 20 mg/kg/dia em pacientes a partir de 4 anos de idade ou entre 10 e 20 mg/kg/dia em pacientes com menos de 4 anos de idade, para atingir e manter os níveis adequados de fenilalanina no sangue, tal como definido pelo médico.

Deficiência de BH4

A dose inicial de Dicloridrato de Sapropterina em pacientes adultos e pediátricos a partir de 4 anos de idade com deficiência de BH4 é de 2 a 5 mg/kg de peso corporal, numa dose total diária. As doses podem ser ajustadas até um total de 20 mg/kg/dia.

Determinação da resposta

É de primordial importância que se inicie o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina o mais cedo possível, de forma a evitar o aparecimento de manifestações clínicas de distúrbios neurológicos não reversíveis, em pacientes pediátricos e deficiências cognitivas e distúrbios psiquiátricos em adultos, devido à elevação continuada de fenilalanina no sangue.

A resposta ao Dicloridrato de Sapropterina é determinada por uma diminuição da fenilalanina plasmática após o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina. Os níveis plasmáticos de fenilalanina devem ser avaliados antes de iniciar o Dicloridrato de Sapropterina e após uma semana de administração com Dicloridrato de Sapropterina, na dose inicial recomendada. Se for observada uma redução insatisfatória dos níveis de fenilalanina no sangue, a dose de Dicloridrato de Sapropterina pode ser aumentada, semanalmente, até um máximo de 20 mg/kg/dia, com uma monitorização semanal continuada dos níveis de fenilalanina no sangue ao longo do período de um mês. A fenilalanina na dieta alimentar deve ser mantida num nível constante durante este período.

Uma resposta satisfatória é definida como uma redução ≥ 30% nos níveis de fenilalanina no sangue ou como a obtenção dos objetivos terapêuticos de fenilalanina no sangue, definidos pelo médico para cada paciente, individualmente. Os pacientes que não consigam atingir este nível de resposta durante o período descrito de um mês de testes, devem ser considerados como sem resposta e não devem receber tratamento com Dicloridrato de Sapropterina. Assim que tenha sido estabelecida uma resposta ao Dicloridrato de Sapropterina, a dose pode ser ajustada dentro do intervalo de 5 a 20 mg/kg/dia em pacientes a partir de 4 anos de idade ou entre 10 e 20 mg/kg/dia em pacientes com menos de 4 anos de idade, de acordo com a resposta à terapêutica.

Recomenda-se que os níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue sejam determinados uma ou duas semanas após cada ajuste posológico e monitorizados com frequência posteriormente. Os pacientes em tratamento com Dicloridrato de Sapropterina devem manter uma dieta restrita em fenilalanina e serem regularmente submetidos a uma avaliação clínica (níveis de fenilalanina e de tirosina no sangue, aporte nutricional e desenvolvimento psicomotor).

Ajuste de dose

O tratamento com Dicloridrato de Sapropterina pode reduzir os níveis plasmáticos de fenilalanina para um valor terapêutico inferior ao desejado. Pode ser necessário o ajuste da dose de sapropterina ou a modificação da ingestão de fenilalanina na dieta alimentar, para atingir e manter os níveis de fenilalanina no sangue dentro do intervalo terapêutico desejado.

Os níveis plasmáticos de fenilalanina e de tirosina devem ser analisados, particularmente em crianças, uma a duas semanas após cada ajuste de dose e devem ser monitorados com frequência a partir daí, sob acompanhamento do médico prescritor.

Caso seja observado um controle inadequado dos níveis de fenilalanina no sangue durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina, deve ser revista a adesão do paciente ao tratamento prescrito e a sua dieta alimentar, antes de ser considerado um ajuste da dose de Dicloridrato de Sapropterina.

A descontinuação do tratamento com Dicloridrato de Sapropterina só deve ser realizada sob a supervisão de um médico. Pode ser necessário monitoramento mais frequente, uma vez que os níveis de fenilalanina no sangue podem aumentar. Para manter os níveis plasmáticos de fenilalanina dentro do intervalo terapêutico desejado pode ser necessária uma modificação da dieta alimentar.

Foram relatadas cefaleia e tontura após a administração de Dicloridrato de Sapropterina acima da dose máxima recomendada de 20 mg/kg/dia. Foi observada uma redução do intervalo QT (-8,32 ms) em um estudo com dose única supraterapêutica de 100 mg/kg (5 vezes a dose máxima recomendada). O tratamento da superdosagem deverá ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Combinações a serem utilizadas com cautela

Apesar de a administração concomitante de inibidores da diidrofolato redutase (ex.: metotrexato, trimetoprim) não ter sido estudada, tais medicamentos podem interferir no metabolismo de BH4. Recomenda-se precaução ao utilizar estes agentes durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina.

BH4 é um co-fator da óxido nítrico sintetase. Recomenda-se precaução durante a utilização concomitante de Dicloridrato de Sapropterina com todos os agentes que provocam vasodilatação, incluindo os administrados topicamente, que afetam o metabolismo ou a ação do óxido nítrico (NO), incluindo doadores clássicos de NO (ex.: trinitrato de glicerila (GTN), dinitrato de isossorbida (ISDN), nitroprussida de sódio (SNP) e molsidomina), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.

É necessário cautela quando da prescrição de Dicloridrato de Sapropterina a pacientes em tratamento com levodopa. Eventos de convulsão, exacerbação de convulsão e aumento da excitabilidade e irritabilidade têm sido observados durante a coadministração de levodopa e Dicloridrato de Sapropterina em pacientes com deficiência de BH4.

Resultados de Eficácia

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O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para Dicloridrato de Sapropterina incluiu 2 estudos, controlados com placebo em pacientes com PKU. Os resultados destes estudos demonstraram a eficácia de Dicloridrato de Sapropterina na diminuição dos níveis de fenilalanina no sangue e no aumento da tolerância à fenilalanina na dieta alimentar. Em 88 indivíduos com PKU fracamente controlada, que apresentavam níveis plasmáticos elevados de fenilalanina na triagem, a administração de 10 mg/kg/dia de Dicloridrato de Sapropterina reduziu significativamente os níveis plasmáticos de fenilalanina em comparação com o placebo.

Os níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina e para o grupo placebo foram semelhantes, com uma média ± DP dos níveis plasmáticos iniciais de fenilalanina de 843 ± 300 μmol/L e 888 ± 323 μmol/L, respectivamente. A média ± DP da diminuição a partir da linha de base nos níveis plasmáticos de fenilalanina no final do período de estudo de 6 semanas foi de 236 ± 257 μmol/L para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina (n = 47) comparativamente com um aumento de 2,9 ± 240 μmol/L para o grupo placebo (n = 41) (p < 0,001). Para os pacientes com valores plasmáticos iniciais de fenilalanina ≥ 600 μmol/L, 41,9% (13/31) dos pacientes tratados com Dicloridrato de Sapropterina e 13,2% (5/38) dos pacientes tratados com placebo apresentavam valores plasmáticos de fenilalanina < 600 μmol/L no final do período de estudo de 6 semanas (p = 0,012).

Em outro estudo de 10 semanas, controlado por placebo, 45 pacientes com PKU com os níveis sanguíneos de fenilalanina controlados por uma dieta estável restritiva em fenilalanina (fenilalanina no sangue ≤ 480 μmol/L aquando do recrutamento) foram aleatorizados na proporção de 3:1 para o grupo em tratamento com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia (n = 33) ou para o grupo placebo (n = 12). Após 3 semanas de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia, os níveis plasmáticos de fenilalanina foram significativamente reduzidos; a média ± DP da diminuição no nível sanguíneo de fenilalanina, a partir da linha de base, neste grupo foi de 149 ± 134 μmol/L (p < 0,001).

Após 3 semanas, os indivíduos de ambos os grupos de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina e com placebo continuaram com as suas dietas restritivas em fenilalanina e a ingestão de fenilalanina na dieta alimentar foi aumentada ou diminuída utilizando suplementos padrão de fenilalanina com o objetivo de manter os níveis plasmáticos de fenilalanina < 360 μmol/L. Foi observada uma diferença significativa na tolerância à fenilalanina ingerida na dieta no grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina comparativamente com o grupo placebo. A média ± DP do aumento da tolerância à fenilalanina ingerida na dieta foi de 17,5 ± 13,3 mg/kg/dia para o grupo tratado com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia, comparativamente com 3,3 ± 5,3 mg/kg/dia para o grupo placebo (p = 0,006). Para o grupo de tratamento com Dicloridrato de Sapropterina, a média ± DP da tolerância total à fenilalanina ingerida na dieta foi de 38,4 ± 21,6 mg/kg/dia durante o tratamento com Dicloridrato de Sapropterina a 20 mg/kg/dia em comparação com 15,7 ± 7,2 mg/kg/dia antes do tratamento.

População Pediátrica

A segurança, a eficácia e a farmacocinética populacional de Dicloridrato de Sapropterina foram estudadas em dois estudos em crianças menores de 4 anos com diagnóstico confirmado de fenilcetonúria (PKU).

O estudo SPARK foi um estudo multicêntrico, aberto, randomizado e controlado. Cinquenta e seis pacientes pediátricos com PKU com idade entre 2 e 47 meses foram randomizados 1:1 para receber 10 mg kg/dia de Dicloridrato de Sapropterina, além de uma dieta restrita em fenilalanina (n = 27) ou apenas uma dieta restrita em fenilalanina (n = 29) durante um período de estudo de 26 semanas.

Pretendeu-se que todos os pacientes mantivessem níveis de fenilalanina dentro de uma faixa de 120-360 μmol/L (definido como ≥ 120 a < 360 μmol/L) através da ingestão dietética monitorada durante o período de estudo de 26 semanas. Se, após aproximadamente 4 semanas, a tolerância à fenilalanina do paciente não tivesse aumentado em > 20% em comparação com o início do estudo, a dose de Dicloridrato de Sapropterina era aumentada em uma única etapa para 20 mg/kg/dia.

Os resultados do estudo demonstraram que a dosagem diária com 10 ou 20 mg/kg/dia de Dicloridrato de Sapropterina e a dieta restrita em fenilalanina levou a melhoras estatisticamente significativas na tolerância dietética de fenilalanina em comparação com a restrição dietética de fenilalanina sozinha, mantendo os níveis sanguíneos de fenilalanina dentro da faixa alvo (≥ 120 a < 360 μmol/L). Apenas dois pacientes precisaram de uma dose de 20 mg/kg/dia. A tolerância média ajustada da fenilalanina na dieta do grupo que recebeu Dicloridrato de Sapropterina mais dieta restrita em fenilalanina foi de 80,6 mg/kg/dia, apresentando uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) em comparação com a tolerância média ajustada da fenilalanina na dieta no grupo que só recebeu terapia dietética de fenilalanina (50,1 mg/kg/dia).

O segundo estudo (PKU-015) foi um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, em 93 pacientes pediátricos com PKU, com idades entre 1 mês e 6 anos, que apresentavam níveis de fenilalanina maiores ou iguais a 360 μmol/L na triagem. Todos os pacientes foram tratados com 20 mg/kg de Dicloridrato de Sapropterina por dia e mantidos com uma dieta restrita em fenilalanina. Na Semana 4, 65 pacientes (70%) foram identificados como respondedores. A média (± DP) de redução de fenilalanina no sangue aos 6 meses foi de -93,9 (± 209,93) µmol/L.

Características Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Grupo farmacoterápico: Diversos produtos do trato alimentar e do metabolismo.
Código ATC: A16AX07.

Mecanismo de ação

A hiperfenilalaninemia (HPA) é diagnosticada como uma elevação anormal nos níveis séricos de fenilalanina, sendo geralmente causada por mutações recessivas autossômicas nos genes que codificam a enzima fenilalanina hidroxilase (no caso da fenilcetonúria, PKU) ou para as enzimas envolvidas na biossíntese ou regeneração da 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (no caso da deficiência de BH4). A deficiência de BH4 é um grupo de distúrbios causados por mutações ou deleções dos genes que codificam uma das cinco enzimas envolvidas na biossíntese ou reciclagem de BH4. Em ambos os casos, a fenilalanina não pode ser transformada de modo eficiente no aminoácido tirosina, causando aumento dos níveis de fenilalanina no sangue.

O Dicloridrato de Sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência natural, um cofator das hidroxilases para a fenilalanina, tirosina e triptofano.

A justificativa para administração de Dicloridrato de Sapropterina em pacientes que apresentam PKU responsiva a BH4 é potencializar a atividade da fenilalanina hidroxilase defeituosa e assim aumentar ou restaurar o metabolismo oxidante de fenilalanina suficiente para reduzir ou manter os níveis séricos de fenilalanina, prevenir ou reduzir o acúmulo adicional de fenilalanina e aumentar a tolerância ao consumo dietético de fenilalanina. A justificativa para a administração de Dicloridrato de Sapropterina em pacientes que apresentam deficiência de BH4 é repor os níveis deficientes de BH4, restaurando assim a atividade da fenilalanina hidroxilase.

Farmacocinética

Absorção

Dicloridrato de Sapropterina é absorvida após a administração oral do comprimido dissolvido, e a concentração sérica máxima (C_max) é atingida 3 a 4 horas após a administração em jejum. A taxa e a extensão de absorção do Dicloridrato de Sapropterina são influenciadas pelo alimento. A absorção de Dicloridrato de Sapropterina é maior após uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em concentrações séricas máximas em média 40-85% mais elevadas atingidas 4 a 5 horas após a administração.

A biodisponibilidade absoluta ou biodisponibilidade para humanos após a administração oral é desconhecida.

Distribuição

Em estudos não clínicos, O Dicloridrato de Sapropterina foi distribuída principalmente aos rins, glândulas adrenais e fígado, conforme observado pelos níveis de concentrações totais e reduzidas de biopterina. Em ratos, após a administração intravenosa de Dicloridrato de Sapropterina radiomarcada, a radioatividade foi distribuída aos fetos.

Biotransformação

O Dicloridrato de Sapropterina é metabolizado principalmente no fígado em diidrobiopterina e biopterina. Uma vez que o Dicloridrato de Sapropterina é uma versão sintética da 6R-BH4 de ocorrência natural, pode-se esperar razoavelmente que sofra o mesmo metabolismo, incluindo regeneração de 6R-BH4.

Eliminação

Após a administração intravenosa a ratos, o Dicloridrato de Sapropterina é excretado principalmente na urina. Após a administração oral, é eliminado principalmente nas fezes, com uma pequena proporção excretada na urina.

Farmacocinética populacional

A análise da farmacocinética populacional do Dicloridrato de Sapropterina, que incluiu pacientes de um mês até aos 49 anos de idade, indicou que o peso corporal é a única covariável que afeta significativamente a depuração ou o volume de distribuição.

Interações medicamentosas

Com base num estudo in vitro, existe potencial de o Dicloridrato de Sapropterina inibir a glicoproteínap (P-gp) e a proteína de resistência ao câncer da mama (BCRP) no intestino, em doses terapêuticas. A inibição da BCRP requer uma maior concentração intestinal de Dicloridrato de Sapropterina, em comparação com a P-gp, uma vez que a potência inibitória no intestino para a BCRP (IC50 = 267μM) é inferior à potência inibitória para a P-gp (IC50 = 158 μM).

Um estudo in vivo de interação medicamentosa mostrou que em indivíduos saudáveis, a administração de uma dose única de Dicloridrato de Sapropterina (na dose terapêutica máxima de 20 mg/kg) não teve efeito na farmacocinética de uma dose única de digoxina (substrato da P-gp) administrada concomitantemente. Com base nos resultados in vitro e in vivo, não é provável que a coadministração de Dicloridrato de Sapropterina aumente a exposição sistêmica a fármacos que sejam substratos da BCRP.

Dados pré-clínicos de segurança

Dados não clínicos revelam que não há riscos especiais para humanos com base em estudos convencionais de segurança farmacológica (SNC, sistema respiratório, cardiovasculares, geniturinário) e toxicidade reprodutiva.

Não foram vistas alterações renais em saguis após o tratamento crônico com doses orais de até 320 mg/kg por dia, aproximadamente 2,6 vezes a dose mais alta prevista para humanos, com base na área da superfície corporal.

Não foi encontrada evidência clara de atividade teratogênica em ratos e em coelhos, a doses aproximadamente 3 a 10 vezes a dose máxima recomendada para o ser humano com base na área da superfície corporal.

A excreção da biopterina total no leite foi demonstrada em ratos por via intravenosa. Não foi observado aumento nas concentrações totais de biopterina nos fetos ou no leite de ratos após a administração oral de 10 mg/kg de Dicloridrato de Sapropterina.

Carcinogênese e mutagênese

Não foi observada qualquer atividade tumorigênica em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos com doses de até 250 mg/kg por dia (12,5 a 50 vezes a faixa de doses terapêuticas para humanos).

A sapropterina foi identificada como sendo fracamente mutagênica em células bacterianas e foi detectado um aumento de aberrações cromossômicas em células de pulmão e de ovário de hamster chinês. No entanto, a sapropterina não demonstrou ser genotóxica no teste in vitro com linfócitos humanos nem em testes in vivo do micronúcleo em camundongos.

A absorção de Dicloridrato de Sapropterina é mais elevada após uma refeição hiperlipídica e hipercalórica em comparação ao jejum, resultando em concentrações séricas máximas em média 40-85% mais elevadas atingidas 4 a 5 horas após a administração.

• Bula do Profissional do Medicamento Kuvan.